CC BY
69
КЛИНИЧЕСКИЕ НАБЛЮДЕНИЯ
УДК 615.06: 615.33: 616.24-002-005.98-008.4-039.42 M01
БЕТА-ЛАКТАМНЫЕ АНТИБИОТИКИ КАК ВЕРОЯТНАЯ ПРИЧИНА ОСТРОГО РЕСПИРАТОРНОГО ДИСТРЕСС-СИНДРОМА
Игорь Михайлович Скипский1*, Николай Владимирович Ефимов2
‘Северо-западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова, г. Санкт-Петербург, 2Дорожная клиническая больница, г. Санкт-Петербург
Реферат
Описан случай массивной (верхне- и среднедолевой справа и в базальных сегментах нижней доли слева), клинически атипичной внебольничной пневмонии, «стремительно» рассасывавшейся на фоне лечения бета-лак-тамными антибиотиками, но осложнившейся острым респираторным дистресс-синдромом, острой дыхательной недостаточностью, инфекционно-токсическим шоком, отёком головного мозга и лёгких, ставшими причиной летального исхода. Патологоанатомически макроскопических признаков пневмонии не обнаружено, гистологически в одном участке нижней доли правого лёгкого в отдельных альвеолах выявлен серозно-лейкоцитарный экссудат. Парадоксальность ситуации (пневмония почти разрешилась, но больной скончался) стала поводом к ретроспективному анализу, который показал, что за предшествовавшие 10 лет было зарегистрировано 27 случаев прогрессирования пневмонии (3,1% от 873 случаев пневмонии), как правило, атипичной, на фоне лечения бета-лактамными антибиотиками, 4 из которых, включая описываемый, завершились летальным исходом, обусловленным острым респираторным дистресс-синдромом. Остальные больные, которым бета-лактамные антибиотики были заменены на макролиды, выздоровели. Это позволяет предположить способность бета-лактамных антибиотиков соучаствовать в патогенезе острого респираторного дистресс-синдрома или даже быть его причиной.
Ключевые слова: бета-лактамные антибиотики, острый респираторный дистресс-синдром, атипичная пневмония.
BETA-LACTAM ANTIBIOTICS AS A PROBABLE CAUSE OF ACUTE RESPIRATORY DISTRESS SYNDROME
I.M. Skipskiy‘, N.V. Efimov2. ‘North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov, St. Petersburg, Russia, 2Road Clinical Hospital, St. Petersburg, Russia. Described was a case of massive (right upper and middle lobe and basal segments of the left lower lobe) clinically atypical pneumonia, «rapidly» resolving during treatment with beta-lactam antibiotics, but complicated by acute respiratory distress syndrome, acute respiratory failure, infectious and toxic shock, cerebral and pulmonary edema that led to a lethal outcome. No macroscopic pathological signs of pneumonia were found, histologically in one of the sections of the lower lobe of right lung in the alveoli some serous-leukocyte exudate was found. The paradox of the situation (pneumonia almost resolved, but the patient died) became the reason to conduct a retrospective analysis, which showed that over the preceding 10 years, there were 27 cases of progressive pneumonia (3.1% of 873 cases of pneumonia), usually atypical during treatment with beta-lactam antibiotics, four of which, including the described one, had a fatal outcome caused by acute respiratory distress syndrome. The remaining patients in whom beta-lactam antibiotics were changed to macrolides, recovered. This suggests the ability of beta-lactam antibiotics to participate in the pathogenesis of acute respiratory distress syndrome, or even be its cause. Keywords: beta-lactam antibiotics, acute respiratory distress syndrome, atypical pneumonia.
Острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС) может быть связан с разными причинами, среди которых числится и тяжёлая пневмония [1, 7, 10].
В ряде публикаций в качестве синонима ОРДС используют понятие «некардиогенный отёк лёгких» [6], среди возможных причин которого отмечают лекарственное поражение лёгких, в частности под действием пириметамина и ко-тримоксазола [сульфаметоксазол + тримето-прим] (бисептола) [3].
Однако в списке причин ОРДС лекарственное поражение лёгких (исключая передозировку наркотических средств, используемых не с лечебной целью) отсутствует. Это несоответствие может быть обусловлено, во-первых, значительными трудностями диагностики лекарственного поражения лёгких, особенно острых и развивающихся на фоне других процессов в лёгких, а во-вторых, неполной идентичностью терминов «ОРДС» и «некардиогенный отёк лёгких».
Приводим описание одного клинического
Адрес для переписки: skipsky@yandex.ru. 550
случая, который заставил вновь обратиться к проблеме лекарственного поражения лёгких и вопросу о вероятной роли бета-лактамных антибиотиков (Р-ЛА) в развитии ОРДС.
Пациент М. в возрасте 62 лет экстренно госпитализирован 16.03.2009 в 18 ч 11 мин. Заболел 10.03.2009, когда появились слабость, потливость, покашливание, повышение температуры тела до 37,6 °С. Принимал антигриппин, температура тела нормализовалась, но жалобы сохранялись. На 6-й день болезни появились нарастающие одышка и боли в правой половине грудной клетки при дыхании, в связи с чем госпитализирован. В анамнезе: приблизительно на протяжении 2 лет страдает гипертонической болезнью II стадии 2-й степени, корригируемой верапамилом (изоптином). Не курит, алкоголем не злоупотребляет.
При поступлении состояние средней тяжести. Пульс 120 в минуту, ритмичный. Артериальное давление (АД) 180/120 мм рт.ст. Грудная клетка правильной формы. Тоны сердца сохранены. Над верхней долей правого лёгкого перку-торно — притупление, выслушиваются жёсткое дыхание и крепитация. Частота дыхания в по-
Рис. 1. Рентгенограмма грудной клетки больного М. от 16.03.2009. Пневмоническая инфильтрация верхней и средней долей правого лёгкого с реакцией междоле-вой плевры и базальных сегментов нижней доли левого лёгкого.
кое 29 в минуту. Живот мягкий, безболезненный.
В анализе крови: эритроциты 4,8х1012/л, гемоглобин 139 г/л, цветовой показатель 0,87, тромбоциты 250х109/л, лейкоциты 19,4х109/л, эозинофилы 4%, нейтрофилы палочкоядерные 7%, сегментоядерные 79%, лимфоциты 8%, моноциты 2%, скорость оседания эритроцитов (СОЭ) 48 мм/ч.
На прямой и правой боковой рентгенограммах грудной клетки — затенение верхней и средней долей правого лёгкого с реакцией междоле-вой плевры и базальных сегментов нижней доли левого лёгкого (рис. 1). Электрокардиография: синусовая тахикардия, частота сердечных сокращений (ЧСС) 122 в минуту. Неполная блокада правой ножки пучка Гиса.
Предварительный диагноз: «Основной: вне-больничная правосторонняя верхне- и среднедолевая, левосторонняя нижнедолевая пневмония. Осложнение: острая дыхательная недостаточность (ОДН) I степени. Сопутствующий: гипертоническая болезнь II стадии».
Срочно проведена внутривенная инфузия 2,0 г цефоперазона (имевшегося в наличии у дежурной службы антибиотика) на 200 мл 0,9% раствора натрия хлорида.
Через 2,5 ч после инфузии цефоперазона состояние больного резко ухудшилось: стал возбудим, дезориентирован в месте и времени, периодически заторможён. Кожные покровы мраморные, холодные. АД 170/110 мм рт.ст., пульс 98 в минуту, ритмичный. Частота дыхания 29-30 в минуту, дыхание жёсткое, по всем лёгочным полям стали выслушиваться влажные хрипы.
Состояние расценено как ОРДС. Начаты ок-сигенотерапия и плановое внутривенное инфузи-онное введение 2 раза в сутки: цефоперазон 1,0 г (исходя из уже сделанного назначения), 2,4% аминофиллин 10,0 мл, 0,4% дексаметазон 1,0 мл, 2% пентоксифиллин 5,0 мл, 1% фуросемид 4,0 мл на поляризующей смеси (200,0 мл). Подкожно
надропарин кальция 0,4 мл 1 раз/сут.
Состояние продолжало ухудшаться: к вечеру 17.03.09 температура тела повысилась до 37,6 °С, АД снизилось до 120/80 мм рт.ст., частота дыхания увеличилась до 30-34 в минуту, частота пульса — до 120 в минуту, что было расценено как инфекционно-токсический шок (ИТШ) на фоне ОРДС. В связи с нарастанием ОРДС начата искусственная вентиляция лёгких.
При срочной фибробронхоскопии выявлен двусторонний гнойный эндобронхит, при фиб-рогастродуоденоскопии — острые эрозии антрального отдела желудка, кандидоэзофагит.
Биохимический анализ крови: концентрация глюкозы 13,1 ммоль/л, калия — 3,0 ммоль/л, фибриногена — 10,25 г/л, прочие показатели в норме. Анализ мочи: удельный вес 1022, белок 0,03 г/л, глюкоза 70,0 ммоль/л, лейкоциты 0-1, эритроциты 4-6, эпителий 1-3 в поле зрения. По анализу кислотно-основного состояния венозной крови — субкомпенсированный дыхательный ацидоз: рН 7,265, рСО2 54,6 мм рт.ст., рО2 71,6 мм рт.ст., Н2СО3 24,0 ммоль/л, АВЕ (-)2,1 ммоль/л.
На основании выявленной гипергликемии и глюкозурии эндокринолог диагностировал впервые выявленый сахарный диабет 2-го типа. Начато введение инсулина растворимого (актра-пида) в дозе, поддерживающей содержание глюкозы крови в пределах 8-10 ммоль/л.
На 3-и сутки (18.03.09) температура тела вечером повысилась до 38,1 °С, АД снизилось до 70/40 мм рт.ст., ЧСС наросла до 140 в минуту. Подключена инфузия допамина (дофамина) в дозе 6 мкг/кг в минуту, на фоне чего АД стабилизировалось на уровне 110/70 мм рт.ст., ЧСС — на уровне 100-104 в минуту. В крови уменьшились лейкоцитоз (12,1х1012/л) и СОЭ (38 мм/ч), сохранялась эозинофилия (4%).
Рентгенографически: инфильтрация верхней доли правого лёгкого менее выражена; инфильтрации, присутствовавшей в средней доле и нижних отделах левого лёгкого, нет.
На 4-е сутки нарастают явления ОДН и ИТШ. В анализе крови: содержание креатинина 0,155 ммоль/л, мочевины 16,5 ммоль/л, глюкозы (дневные колебания) 8,9-4,1-4,4-10,5 ммоль/л. В посеве секрета бронхов получен рост Ps. аеruginosa в количестве 107 колониеобразующих единиц.
Консилиумом цефоперазон заменён на меро-пенем (1,0 г 3 раза/сут), назначены инфузионно флуконазол по 400 мг 1 раз в сутки и плазма антисинегнойная человеческая.
На 5-й день (20.03.09) больной впал в состояние сопора. Пульс 100 в минуту, АД 90/60 мм рт.ст. на фоне инотропной поддержки допамином (дофамином). Лихорадка неправильного типа до 38,5-39,2 °С. Выслушиваются влажные хрипы по всем лёгочным полям. Рентгенографически: резкое уменьшение остававшейся инфильтрации в верхней доле правого лёгкого (рис. 2).
На 6-й день (21.03.09) температура тела в 7 ч 38,4 °С, в 17 ч 39,7 °С, снижение уровня созна-
Рис. 2. Рентгенограмма грудной клетки больного М. от 20.03.2009. Значительное уменьшение инфильтрации, сохранявшейся в верхней доле правого лёгкого.
ния до глубокого сопора, появление анизокории (правый зрачок уже левого), объясняемой невропатологом отёком головного мозга. В 2 ч 40 мин 6-х суток (22.03.09) стационарного лечения по монитору — сложные нарушения ритма, быстро сменившиеся асистолией. Реанимационные мероприятия в течение 40 мин без эффекта, констатирована биологическая смерть.
Заключительный клинический диагноз (посмертный): «Основной: двусторонняя внеболь-ничная пневмония, тяжёлое течение. Осложнения: ОРДС, ИТШ от 16.03.09, острые эрозии антрального отдела желудка, полиорганная недостаточность (ОДН III степени, сердечно-сосудистая, почечная недостаточность), отёк головного мозга. Сопутствующий: сахарный диабет 2-го типа, впервые выявленный, гипертоническая болезнь II стадии, АГ 2-й степени».
Из текста протокола вскрытия №18 от 23 марта 2009 г.: «...На висцеральной плевре нижней доли правого лёгкого по диафрагмальной поверхности серовато-жёлтые наложения в виде пласта толщиной 0,2 см на протяжении 4x2 см, легко соскабливающиеся лезвием ножа. Лёгкие частично спались при вскрытии грудной клетки, в объёме не увеличены, равномерно воздушны, серовато-красные, с поверхности разреза стекает большое количество пенистой розоватой жидкости... В теле и кардиальном отделе желудка единичные поверхностные дефекты слизистой оболочки диаметром от 0,2 до 0,5 см... Борозды головного мозга сглажены, извилины уплощены».
Гистологическое исследование лёгких: «Часть альвеол с утолщением межальвеолярных перегородок из-за отёка, полнокровия сосудов, инфильтрации макрофагами, лимфоцитами, плазмоцитами; в просвете альвеол гиалиновые мембраны. Немногочисленные альвеолы и многие бронхи с нейтрофилами, слущенным эпителием и бесструктурным детритом».
Патологоанатомический диагноз: «Основное заболевание: правосторонняя нижнедолевая мелкоочаговая пневмония в стадии разрешения, 552
правосторонний ограниченный фибринозный плеврит. Осложнения: ОРДС, продлённая искусственная вентиляция лёгких в течение 5 дней, ОДН, острые эрозии желудка, отёк головного мозга и лёгких. Сопутствующие заболевания: сахарный диабет (концентрация глюкозы крови от 4,1 до 19,1 ммоль/л), атеросклероз аорты, артерий сердца и головного мозга, атеросклеротический кардиосклероз».
В приведённом случае массивная тяжёлая пневмония, атипичная по характеру дебюта заболевания, на фоне лечения Р-ЛА и интенсивной синдромной терапии «стремительно», как показали рентгенограммы, рассасывалась и при аутопсии макроскопически не определялась, что исключало в качестве причины смерти прогрессирование пневмонии вследствие неэффективности антибиотиков и/или суперинфекции. Гистологически лишь в отдельных альвеолах нижней доли правого лёгкого (исходно не поражённой), прилегавших к зоне ограниченного фибринозного плеврита, выявлялся серозно-лейкоцитарный экссудат, не содержавший микробных тел. В остальных участках лёгкого обнаружены изменения, характерные только для ОРДС, без признаков пневмонии.
Предположение о псевдомонадной пневмонии, как правило, госпитальной и обычно приводящей к деструкции лёгких [2], представляется ошибкой, обусловленной аппаратной контаминацией мокроты Ps. аеruginosa и объясняющей неадекватность интенсивной терапии, выбранной консилиумом в ситуации, близкой к панической.
«Стремительное» рассасывание пневмонии сопровождалось парадоксальным нарастанием лихорадки и ДН при уменьшении лабораторных показателей активности воспаления и сохранении абсолютной эозинофилии крови (0,8х109/л 16.03.2009 и 0,5х109/л 18.03.2009 при норме до 0,4х109/л) — потенциальном показателе лекарственной аллергии.
Ухудшение состояния больного после первой же инфузии цефоперазона, нараставшее на фоне введения препарата, а затем — на фоне более мощного Р-ЛА меропенема, навело на мысль, что Р-ЛА, а не только сама пневмония, могли быть причиной развития ОРДС.
В связи с этим предположением ретроспективно проанализированы случаи прогрессировавшей внебольничной (бытовой) пневмонии, зарегистрированные в нашем стационаре.
Всего в 2001-2010 гг. находились под наблюдением и получали лечение 27 больных внеболь-ничной пневмонией (3,1% от 873 пациентов с внебольничной пневмонией), прогрессировавшей на фоне адекватной антибактериальной терапии.
Из этих 27 больных у 4 была типичная пневмония; у 23 — атипичная пневмония с появлением синдрома уплотнения лёгочной паренхимы на 3-5-е сутки острой респираторной инфекции.
У 3 больных типичной пневмонией из мо-
кроты высевался Streptococcus pneumoniae, у 1 — Klebsiela pneumoniae. Из пациентов с атипичной пневмонией возбудитель заболевания был идентифицирован лишь у 1 (посмертно; случай опубликован [4]) — Chlamydophila pneumoniae.
На догоспитальном этапе 2 больных лечились только жаропонижающими и «домашними» средствами. Все остальные наряду с этим принимали полусинтетические пенициллины: амоксициллин или амоксициллин + клавулано-вую кислоту (аугментин).
Пациенты были госпитализированы в сроки от 3 до 11 сут от начала заболевания. У 11 из них на момент госпитализации клинически присутствовали признаки ОДН I степени, у 1 — II степени.
В стационаре всем 27 больным наряду с другими препаратами были назначены Р-ЛА внутривенно инфузионно: цефтриаксон (9 пациентам), цефепим (6 больным) по 2,0 г/сут, амоксициллин + клавулановая кислота (12 пациентам) по 1,2 г/сут.
На фоне лечения состояние больных ухудшалось. У 22 пациентов рентгенографически было выявлено увеличение объёмов поражения лёгких в виде появления новых очагов инфильтрации или распространения имевшейся инфильтрации. У 4 пациентов, напротив, интенсивность и объём инфильтрации уменьшились, у 1 инфильтрация полностью исчезла.
19 пациентам с атипичной пневмонией и всем 4 с типичной пневмонией вместо Р-ЛА был назначен азитромицин по 500 мг/сут внутривенно инфузионно в сочетании с преднизолоном по 30 мг/сут внутривенно или по 10-20 мг/сут внутрь на 3-5 дней. Состояние всех этих пациентов резко улучшалось и нормализовалось на 6-8-е сутки от начала такого лечения.
2 больным пенициллины заменили цефало-споринами; 2 другим, получавшим цефалоспо-рины, вместо них был назначен меропенем. У этих 4 пациентов (все — с клинически атипичной пневмонией) развились симптомы ОРДС и ИТШ, осложнившихся острыми язвами и/или эрозиями желудка, что потребовало проведения искусственной вентиляции лёгких и интенсивной синдромной терапии, оказавшихся неэффективными. Летальные исходы наступили на 9-е, 12-е, 13-е и 16-е сутки стационарного лечения (дни от начала заболевания соответственно 16-й, 15-й, 19-й и 23-й).
У 3 умерших патологоанатомически определялась субтотальная пневмоническая инфильтрация, морфологическим субстратом которой была в основном мононуклеарная и плазмо-цитарная инфильтрация, не характерная для «классической» пневмонии. Описание 1 из этих случаев опубликовано [4], и его особенностью было последовательное применение четырёх Р-ЛА, каждый — мощнее предыдущего; макроскопически пневмония также не определялась, лишь в одном из участков лёгкого в альвеолах был обнаружен скудный лейкоцитарно-серозный
экссудат. Во всех этих 4 случаях, завершившихся летальным исходом, были выражены морфологические признаки ОРДС, ставшего причиной смерти.
Факты, приведённые выше, кажутся достаточными для того, чтобы заподозрить участие, если не ведущую роль, Р-ЛА в патогенезе ОРДС. Важнейшим историческим аргументом в пользу этого предположения служит тот факт, что впервые патология, названная тогда «влажным лёгким», а сегодня называемая «ОРДС», описана в 1946 г. на опыте американской медицины во время Второй мировой войны [8], когда широко применяли первый р-ЛА — пенициллин. Не менее важно, что большинство клинических состояний, ассоциированных с развитием ОРДС [1], по определению требует применения антибиотиков с лечебной целью или для профилактики инфекционных осложнений. Это противоречит общепринятому представлению о том, что «профилактическое применение антибиотиков не играет роли в ведении ОРДС» [11], то есть они не предотвращают его развития. Если не предотвращают, то не способствуют ли? Точные данные о наиболее часто применяемых в таких случаях антибиотиках отсутствуют, однако обычно рекомендуют и эмпирически назначают Р-ЛА [5, 9].
ЛИТЕРАТУРА
1. Авдеев С.Н. Острый респираторный дистресс-синдром // Consil. med. — 2005. — №4. — С. 330-338.
2. Байгозина Е.А. Анализ клинических особенностей и исхода нозокомиальной пневмонии, вызванной синегнойной палочкой // Клинич. мед. — 2009. — №6. — С. 57-59.
3. КорневБ.М., Попова Е.Н., КозловскаяЛ.В, ФоминВ.В. Ятрогенные поражения лёгких // Consil. med. — 2004. — №10. — С. 731-738.
4. Лёвин Н.Ф., Скипский И.М., Радченко В.Г. и др. Клинико-морфологические особенности хламидий-ной пневмонии (анализ случая) // Пульмонология. — 2009. — №2. — С. 124-126.
5. Чучалин А.Г., Гельфанд Б.Р. Нозокомиальная пневмония у взрослых. Российские национальные рекомендации. — М.: Компания Боргес, 2009. — 91 с.
6. ЧучалинА.Г., СинопальниковА.И., СтрачунскийЛ.С. Пневмония. — М.: МИА, 2006. — С. 153-185.
7. Страшнов В.И., Воинов В.А. Респираторный дистресс-синдром. Интенсивная терапия угрожающих состояний. — СПб.: Мед. издательство, 2002. — С. 124-151.
8. Brewer L.A. III, Burbank B, Sampson P.C., Schiff C. The wet lung in war casualties // Ann. Surg. — 1946. — Vol. 123. — P. 343-362.
9. Hospital-acquired Pneumonia Guideline Committee of the American Thoracic Society and Infectious Diseases Society of America. Guidelines for the management of adults with hospital-acquired, ventilator-associated and healthcare-associated pneumonia // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. — 2005. — Vol. 171. — P. 388-416.
10. Hudson L.D., Milberg J.A., Anardi D. et al. Clinical risks for development of the acute respiratory distress sindrom // Amer. J. Respir. Crit. Care Med. — 1995. — Vol. 151. — P. 293-301.
11. Udobi K.F., Childs E.D., Touijer K. Acute respiratory distress syndrome // Am. Fam. Physician. — 2003. — Vol. 6. — P. 315-322.
