CC BY
31
БЕСЕДЫ О ГЕРОНТОЛОГИИ О математическом моделировании и методах популяризации
Мушкамбаров Николай Николаевич Первый Московский государственный медицинский университет им И.М. Сеченова
mushkambarov@gmail.com
Томский Григорий Васильевич Президент Международной академии КОНКОРД g.tomski@gmail.com
Статья написана в форме диалога и посвящена обсуждению тем для исследований, сформулированных в основных монографиях профессора Н.Н.Мушкамбарова, и других вопросов, связанных с содержанием этих книг.
Ключевые слова: геронтология, аналитическая биохимия, метаболизм, молекулярная биология, математическая культура, образование одаренных детей.
6. МАТЕМАТИЧЕСКАЯ СИМФОНИЯ В БИОХИМИИ
Томский Г.В. (Т.Г.): В этой части наших бесед мы, в частности, затронем темы касающиеся значения хорошей математической культуры для успешной научной работы.
Начнем с того, что Вы окончили с отличием два вуза: Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова и физический факультет Московского государственного университета! Но Вы достигли самого высокого искусства в использовании математических методов в своих исследованиях, удивительно виртуозного даже при наличии такого уникального двойного образования.
6.1 . Вдохновенная прелюдия
Т.Г.: Чтобы дать почувствовать читателю нашей беседы всю трепетность вашего отношения к математике, приведу отрывок из вдохновенного введения, которым открывается трехтомная монография Аналитическая биохимия [1-3]:
«Аналитическая биохимия - это биохимия, положенная на музыку математических формул». Мне по душе такое определение, и я предлагаю его считать официальным.
По правде говоря, создание данного курса я рассматривал, в первую очередь, как эстетическую задачу и лишь во вторую — как научную. Впрочем, эти две вещи вряд ли разделимы. - Всякая наука должна быть красива: без этого она не наука, а чудище, монстр, которым пугают до смерти бедных студентов. Мало того, без этого она просто недееспособна.
А что такое красота в науке? - Это четкие формы, строгая логика, полная гармония взаимосвязей. Когда факты не громоздятся в бессмысленные кучи, а скреплены мыслью — и формулами.
Формул же на всю биохимию была лишь одна (если, разумеется, не считать химических) — уравнение Михаэлсена-Ментен, 1916 года рождения. Ну, может, еще немного — и все.
Конечно, биохимия все равно прекрасна. Она прекрасна мощным экспериментом, мельчайшей выверенностью фактов, величественной красотой уже сложившихся представлений о сложнейших молекулярных процессах и неудержимым наступлением все новых открытий.
Но ... - зайти с другой стороны, зайти с тыла — и увидим первобытную эмпирику и допотопную описательность. Уже тривиально звучит, уже каждому известно, что наука может называться наукой лишь тогда, когда от слов переходят к количественным оценкам и расчетам. Известно — но все равно: время идет, а медико-биологические дисциплины (кроме разве что биофизики) так и пребывают в положении полу-наук, четверть наук, как-бы-наук.
Курс «Аналитическая биохимия» - это попытка вывести биохимию из подобного состояния. Таким образом, в данном случае рассматриваются те же объекты и явления, что и в классической биохимии, но с позиций математической логики...
И должен сказать: по моему впечатлению, такой подход удивительно эффективен и доставляет истинное творческое удовлетворение. - Работая только за письменным столом, анализируя вроде бы прописные истины, приходишь к такому обилию результатов и идей, которых не достиг бы и за сотню лет экспериментальной работы.» ([8], стр. 8-9 )
Это очень интересное утверждение. Давайте рассмотрим его с нескольких сторон.
Прежде всего, как вы пришли к идее о математическом анализе биологических (биохимических) явлений и процессов?
6.2. Путь продолжительностью в 20 лет
Мушкамбаров Н.Н. (М.Н.): Я очень долго шёл к созданию книги Аналитическая биохимия: ровным счетом 20 лет.
Первые формулы, вошедшие в эту книгу, были написаны мною 9 мая 1976 года — написаны вначале робко, неумело, но все же, к концу того дня был получен искомый результат.
Тогда-то мне и открылись две истины. Во-первых, насколько изящными могут быть математические выкладки. И, во-вторых, — надо учиться, серьезно учиться математике.
Через несколько месяцев я поступил, чтобы получить второе образование, на вечернее отделение физического факультета МГУ имени Ломоносова.
Я не буду сейчас рассказывать о всех двадцати годах последующей жизни, приведших, в итоге, к трехтомнику Аналитическая биохимия объемом 1310 стр. Об этом достаточно эмоционально я написал в Послесловии к тому трехтомнику, названном «Расчет цены». По существу, вместе с Эпилогом, это небольшая, но емкая повесть - на 47 страниц.
Вот в таком виде (вместе с вдохновенным, как вы определили, Предисловием и вместе с эмоциональной повестью о цене) Аналитическая биохимия была опубликована летом 1996 года. — То есть, действительно, через 20 лет после первой моей попытки «положить биохимию на музыку математических формул».
6.3. Обилие результатов — тоже результат!
Т.Г.: Вернёмся к вашей знаменательной фразе о том, что аналитическая работа за столом приносила вам большое удовлетворение из-за обилия новых результатов и идей. Вы могли бы привести несколько примеров?
М.Н.: Именно из-за обилия результатов сложно остановить выбор на нескольких конкретных расчётах. Всего в книге — 30 глав, по 5 глав в каждом из шести разделов.
Вообще, Аналитическая биохимия построена по типу учебного курса; в конце каждой главы предусмотрен семинар, где даны задания для самостоятельной работы обучающихся.
Заглавия разделов — вполне биохимические:
I. Белки, II. Ферменты и т. д.
То же можно сказать про названия глав, например,
Глава 11. Биомембраны, Глава 12. Перенос веществ через мембраны.
Но при этом почти в каждой главе — около сотни математических формул. Они используются для расчета множества тончайших характеристик биохимических объектов и явлений:
- параметров молекулярных и надмолекулярных структур (размеров, количества, плотности и т.д.);
- констант равновесия и констант скоростей;
- энергетических показателей.
А с помощью этих характеристик можно оценивать и что-то более материальное. Примеры такого «материального» можно найти в каждой главе:
- от заряда молекул гемоглобина, который зависит от рН и потому в артериальной и венозной крови различен, что имеет критическое значение при серповидноклеточной анемии;
- до временных характеристик сложнейших макромолекулярных синтезов, различных стадий репликации вирусов и дифференцировки клеток.
Какие-то из этих результатов можно сравнить с известными литературными данными. Другие пока известны только мне и читателям данного курса.
Т.Г.: В аннотации вашей книги сказано, что она «адресована студентам (медикам и биологам), готовящимся к научной работе, а также аспирантам, стажерам и всем, кому необходимо научиться анализировать сведения о молекулярной организации жизни».
Польза от вашего труда для этих адресатов несомненно заключается:
- в развитии аналитического мышления и математической культуры;
- в возможности использования выведенных вами формул в их исследованиях;
- в возможности проведения дальнейших исследований в новой перспективной области, где можно добиться результатов, которых нельзя достигнуть и за сотню лет экспериментальной работы.
Вероятно, эти возможности привлекают молодых исследователей, но их пугает математический аппарат. Какой процент вашей книги доступен для человека, знакомого только с элементарной математикой?
М.Н.: Вы совершенно правильно определили те завидные возможности, которые открывает перед молодыми исследователями владение математическими методами анализа.
Но беда в том, что молодые исследователи ни о чем таком совершенно не подозревают. Так же, как глухой с рождения не тоскует по звукам морского прибоя, так и медицинская молодежь, почти не знакомая с математикой, не испытывает никаких комплексов и считает вполне естественной отсутствие ее в своей жизни и работе. Кроме того, в этой среде считается, что математика слишком сложна и освоить ее невозможно.
Поэтому я вначале бы ответил на вопрос: каков процент молодых (не говоря о людях зрелого возраста) представителей медицинского мира был бы способен самостоятельно разобраться с «Аналитической биохимией»?
И мне кажется, что этот процент близок к нулю.
А отсюда следует аналогичный ответ и на Ваш вопрос: каков процент материала книги Аналитической биохимии доступен для лиц, знакомых лишь с элементарной математикой?
Даже если в какой-то части текста используется только такая (элементарная) математика, все равно мало кто решится в ней разбираться.
Но я отнюдь не склонен смотреть на дело пессимистично.
Я верю, что можно и должно изменить отношение многих представителей научной медицинской молодежи к «Аналитической биохимии».
Большую роль здесь должна сыграть моя книга Элементы математики и физической химии для биологов [4]. Она поможет определить перспективность рекрутирования каждого конкретного человека в ряды аналитиков-биологов. А для отобранных «рекрутов» послужит надежным проводником в мир математики и физической химии.
Т.Г.: В первой части нашей беседы о геронтологии [5] мы обсудили ваши удивительные открытия в области метаболизма, в частности, дающие возможности к продлению жизни. Однако почти никто из биологов и медиков не смог осилить фундаментальный труд Метаболизм: структурно-химический и термодинамический анализ в трех томах [6-8], в котором Вы описали целый ряд уникальных систем:
- систему одноуглеродных фрагментов (ОУФ) как элементарных структурных единиц построения биорганических молекул,
- систему их инкрементов (вкладов) в энергию Гиббса,
- систему химических операторов и понятие операторных уравнений путей метаболизма.
В связи с введением химических операторов и операторных уравнений, ваш текст напоминает математический, что, видимо, сразу отвращает биологов от попытки освоить предлагаемый вами очень плодотворный подход к теории метаболизма [6-10].
М.Н.: Нет, было бы неверно утверждать, что в книге Метаболизм ... никто не разобрался. Ведь я ее защищал в качестве докторской диссертации. А прежде чем принять книгу к защите, диссертационный учёный совет поставил мне условие: обсудить ее в целом ряде авторитетных научных учреждений. Что и было выполнено.
В итоге, мое диссертационное дело обогатилось многими отзывами, в которых известнейшие в то время ученые высоко оценивали этот труд. В основном, это были биофизики: Л.А. Блюменфельд, Ф.И. Аталлауханов, Ю.М. Романовский и другие.
Но Вы правы в том, что для большинства «обычных» биологов и тем более медиков использованный мною математический аппарат представлял собой непреодолимое препятствие для понимания сути излагаемого.
Т.Г.: Ситуация с трудностями биологов в освоении ваших книг показывает особую роль математического образования в развитии аналитического мышления. Например, мне удалось в подростковом возрасте и в юности настолько натренировать мозг математикой, что на старших курсах университета я получил уверенность в своей «способности понимать все, что способен понимать человек» [11].
Вообще, желательно начинать свое высшее образование со специальностей
и и и т-\ и
с серьезной математической компонентой. В крайнем случае подходит серьезное математическое самообразование.
Стоит прислушаться к мнению архитектора инновационной политики Сингапура доктора Филипп Йо, который советует:
« Активно ищите детей с математическими способностями. Математика крайне важна. Сообразительные дети, которые разбираются в математике, могут заниматься физикой и всеми другими науками ».
В течение многих лет я развиваю Систему раннего и безошибочного определения математических талантов. Основанием ее служит тот факт, описанный в моих работах ([12-14] и других), что существует бесконечное количество нерешенных математических проблем, связанных с задачами преследования и формулируемых на языке элементарной геометрии. А это частично доступно уже подросткам, начиная примерно с 14-15 лет.
Названная система тесно связана с интеллектуальной игрой преследования ЖИПТО, являющейся стимулятором многих видов творчества [15-17].
Поэтому в рамках Международной академии КОНКОРД и Международной федерации ФИДЖИП идёт планомерная подготовка к самой широкой популяризации игры ЖИПТO как инструмента обнаружения математических талантов.
Продолжая эту тему, можно ли считать, что для студентов и аспирантов (медиков и биологов), имеющих такие таланты, Ваша книга Аналитическая биохимия, помимо прочего, предоставляет отличную возможность для математического самообразования, даже если в их вузах нет спецкурсов по этой теме?
А также можно ли, в принципе, на основе вашей книги Аналитическая биохимия написать интересную научно-популярную книгу для школьников? Или это невозможно по разным причинам?
М.Н.: Когда я работал над Аналитической биохимией, я понимал, что паралельно с нею должен писать ещё одну книгу, в которой бы в связном виде, как в хорошем учебном пособии, были изложены те основы математики и физической химии, которые используются в Аналитической биохимии.
И я написал такую книгу; она уже упоминалась: Элементы математики и физической химии для биологов. Начинать надо с неё — независимо от того,
самостоятельно ли человек приступил к изучению Аналитической бихимии или на специально организованных для этого спецкурсах.
Что же касается Вашего вопроса о том, возможно ли создать упрощенный вариант Аналитической биохимии, я отвечу: возможно, но не стоит! Потому что это лишит книгу тех ее потенциальных возможностей, о которых мы говорили выше. По существу, вместо того, чтобы подтянуть читателей на три ступени вверх, мы сами будем вынуждены спуститься на три ступени вниз. Но это никому не принесёт ощутимой пользы.
Т.Г.: Ваша книга представляет интерес также для профессиональных математиков, интересующихся приложениями своей науки, а также для руководителей математических кружков, студентов-математиков и других любителей математики. Может ли им помочь другая ваша книга Молекулярная биология [18] или ее недостаточно?
М.Н.: Конечно, математикам, желающим заниматься или хотя бы просто интересующимся молекулярнобиологическими проблемами, названная Вами книга раскроет глаза на суть этих проблем. Особенно рекомендую последнее (третье) издание 2016 года, значительно дополненное и расширенное.
Но и эти дополнения-расширения не превратили книгу во всеобъемлющую энциклопедию. Так что могут быть полезны одноименные книги и других авторов.
Если же речь идёт о проблеме, выходящей за рамки молекулярной биологии как раздела науки, тут уж не обессудьте: надо поискать соответствующую биологическую литературу
Считаю, что математики с развитым аналитическим мышлением вполне способны разобраться в сути любой биологической проблемы и внести свой вклад в ее формальное математическое описание.
Т.Г.: Вы мечтаете о том, чтобы российские ученые внесли достойный влад во вскрытие механизма старения и поиске радикальных путей его преодоления. Этого можно было бы добиться, если бы появилось множество талантливых людей, которые, подобно Вам, чувствовали бы себя свободно в современной биологии, медицине, физике, математике и были способны быстро освоить все необходимые новые знания и навыки. В связи с эти предлагаю перейти к обсуждению вопросов образования и популяризации науки.
Ваша книга Путь вверх к подножию вершин: Автобиографические заметки посвящена в основном школьным и студенческим годам [19]. Вы утверждаете, что лекционные занятия как правило не очень полезны. Каково ваше отношение к возможностям самообразования?
М.Н.: Действительно, для тех дисциплин, где имелся нормальный учебник, он представлял для меня неизмеримо большую ценность, чем самым тщательнейшим образом законспектированная лекция.
Например, по биохимии: химические формулы и реакции - они и есть химические формулы и реакции - хоть на доске лекционного зала, хоть на странице учебника. Только на странице - виднее.
На тогдашний наш учебник по биохимии некоторые снобы смотрели весьма презрительно. Но я извлёк из него столько, сколько они не извлекли из гораздо лучших переводных книг. Просто надо было уметь читать между строк; иначе говоря, анализировать и сопоставлять.
Нет, лекциями я не пренебрегал: посещал, записывал. Но нередко засыпал, сидя на самом первом ряду, чем вызывал законное возмущение лектора. А для меня это лишний раз доказывало преимущество учебника: лектор же не останавливался подождать, когда я проснусь. А учебник мог спокойно полежать и подождать.
Таким образом, ещё будучи в шкуре студента, я понял то, что потом отстаивал, как только начал преподавать: по любому предмету устные лекции практически не нужны, а нужен толково написанный учебник и нужна система заданий (задач, упражнений, тестов, практических работ и т.д.), которая бы стимулировала изучение учебника, иллюстрировала его и контролировала проделанную работу.
Говорят: «наука всё время развивается!» Мол, в лекциях сообщают самое новое! Чепуха! В основном, жуют из года в год одно и то же! Ну, а лёгкую коррекцию содержания учебника, если в ней возникала необходимость, можно осуществить либо на одной-двух лекциях в семестр, либо в порядке обсуждения той или иной темы на семинаре или практическом занятии.
Говорят также: «нужны проблемные лекции!» Но такие лекции - по существу, научные доклады, выходящие за пределы программы. Поэтому они возможны и желательны - но только как факультатив.
Поэтому почти всю жизнь я пытался подтвердить свои взгляды делом: писал учебные пособия и учебники, составлял задачи и тесты - по биохимии [19], по физической и коллоидной химии [20], по молекулярной биологии [18], по гистологии (вместе с цитологией и эмбриологией) [21, 22], по математике и физической химии [4].
6.4. До геронтологии и онкологии — рукой подать!
Т.Г.: Скажите, а рассматриваются ли в Аналитической биохимии геронтологические вопросы?
М.Н.: Ну, напрямую в подавляющнм большинстве случаев нет: я ставил перед собой задачу оценить, условно говоря, нормальные значения всевозможных параметров. Но можно, конечно, провести аналогичные расчеты и под геронтологическим углом.
А в уже имеющейся книге обращу внимание на девять параграфов (21.3.1 — 21.3.9), посвящённых анализу биологии сперматогенных клеток. Данные клетки занимают центральное место в моей амейотической концепции стстудентов и аспирантов, биологов и медиковарения. Мы говорили об этом в первой части нашей беседы (раздел 4).
В частности, в указанных параграфах приводятся следующие расчеты:
- продуктивности сперматогенеза (с учетом не только митотических и мейотических делений, но и гибели части клеток на разных стадиях развития);
- вероятности кроссинговера между двумя определенными генами;
- параметров упаковки ядерного материала в сперматозоидах.
В последнем же из девяти параграфов обсуждаются варианты того, как мог бы меняться биологический возраст в линии сперматогенных клеток.
Таким образом, в Аналитической биохимии рассматриваются не только проблемы собственно биохимии, но также молекулярной и клеточной биологии. Более того, там же — математический анализ таких патологических процессов, как вирусная и бактериальная инфекция и онкогенез.
Т.Г.: В каком именно ракурсе производится анализ опухолевого роста?
М.Н.: В параграфах (22.4.1—22.4.4) мною анализируются три усложняющиеся модели беспрерывного деления клеток. И, помимо прочего, определяются количественные условия того, что колония опухолевых клеток перестаёт расти и подвергается регрессии.
Правда, это возможно в рамках лишь третьей модели. Но эта модель и наиболее реалистическая.
Т.Г.: Прежде чем перейти к следующей книге я хочу процитировать ваши поэтические строки:
Я хотел разгадать с юных лет Парадоксы вопросов великих, И из тени привычной на свет Я тащил их всю жизнь, как вериги.
Наливаясь тяжёлым свинцом, Доводя до кровавых мозолей, Парадоксы смеялись при том, Над моей издеваясь неволей.
Но из них всё ж я кое-кого Укротил, словно дикую кошку, И теперь они лучше всего Украшают названьем обложки ...
7. БЛЕСК И НИЩЕТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ КОРРЕЛЯЦИЙ
Т.Г.: Есть такой термин: «Биология продолжительности жизни (БПЖ). Он означает раздел геронтологии, изучающий, вопреки названию, статистику не жизни, а смертности. И на основании этой статистики формулируются некоторые закономерности — причём, весьма глобального масштаба.
В вашей монографии по геронтологии [23] содержится объемная глава (1.6), посвящённая БПЖ. А недавно на эту же тему вы написали статью
«Биология продолжительности жизни и ее темные пятна» [24].
И там, и там вы анализируете основные уравнения смертности и корреляции между их коэффициентами и подвергаете их резкой критике.
Поясните, пожалуйста, свою позицию. И скажите, на чем она основана.
7.1. Центральные понятия БПЖ
М.Н.: Вообще говоря, БПЖ имеет свой, довольно-таки сложный, понятийный аппарат, а также свои методические приёмы — составление таблиц смертности и таблиц дожития.
Важнейшим среди понятий является сила смертности (я обозначаю ее буквой М). Это относительная скорость убыли в рассматриваемой популяции количества особей. Для людей скорость их убыли обычно рассчитывают к годовому интервалу времени. А саму эту скорость относят к среднему количеству особей (людей) в течение соответствующего года.
И, по существу, все прочие характеристики и оба вида таблиц нужны, главным образом, для выяснения зависимости силы смертности М от возраста / популяции (который для всех живущих особей популяции является практически одинаковым).
Признаком наличия старения в популяции считается возрастание силы смертности с возрастом популяции.
Но одной констатации наличия такого роста недостаточно. Важный вопрос состоит в том, какой аналитической формулой выразить полученную зависимость М(1).
Предложено множество разных формул. Но до сих пор наиболее употребимыми являются
- формула Гомперца, представляющая собой простейшую возрастающую экспоненту с двумя коэффициентами — Мо (предэкспоненциальным множителем) и а (коэффициентом при / в показателе степени),
- а также ее простейшая модификация — формула Гомперца-Мейкема, которая отличается лишь тем, что к экспоненте добавлена некая постоянная величина В.
Я, в принципе, не имею ничего против ни в отношении понятийного аппарата, ни в отношении указанных формул.
Т.Г.: Тогда в чем суть разногласий?
М.Н.: Моя критика направлена против так называемых фундаментальных корреляций.
7.2. Корреляции Стрелера-Милдвана и супругов Гавриловых
Прежде всего, надо заметить, что ни коэффициенты формулы Гомперца (Мо и а), ни коэффициенты формулы Гомперца-Мейкема (Мо, а и В) вовсе не являются мировыми константами.
Они рассчитываются для каждой новой популяции заново, каждый коэффициент оказывается весьма вариабельным — и это даёт прекрасную возможность для всех желающих плодотворно размышлять на тему, чтО бы означали очередные значения коэффициентов.
Но, как выяснилось в середине прошлого века, коээффициенты формулы Гомперца не так уж свободны в своих вариациях. Между получаемыми для разных популяций значениями 1п(Мо) и а обнаружилась сильная линейная корреляция. А именно: чем больше а, тем меньше 1п(Мо), — и наоборот.
Эту корреляцию обнаружили Б. Стрелер и А. Милдван; их именами она и названа.
Авторы восприняли своё открытие как важнейшую, фундаментальную закономерность. Из неё вытекали два удивительных вывода:
- все графики зависимости 1п(Мо) от а пересекаются в одной временнОй точке 68,5 лет (вот она — мировая константа! — правда, с неясным смыслом);
- быстрое начало старения в раннем возрасте неизбежно должно приводить к более медленному темпу старения в последующие годы.
Но примерно через тридцать лет супруги Л.А. и Н. С. Гавриловы высказали глубокую убежденность в том, что для исследования корреляции между 1п(Мо) и а следует следует использовать уравнение не Гомперца, а Гомперца-Мейкема.
Сделав это ключевое уточнение, Гавриловы рассчитали все три коэффициента второго уравнения для многочисленных популяций и вновь обнаружили корреляцию между 1п(Мо) и а.
Только теперь, по их утверждениям, это была по-настоящему фундаментальная корреляция. Они назвали ее компенсационным эффектом,
вкладывая в этот термин тот же смысл (раннее старение компенсируется впоследствии более медленным старением).
Я же буду называть данный эффект корреляцией Гавриловых.
Многие путаются в этих двух корреляциях. Поэтому повторю:
- корреляция между 1п(Мо) и а, обнаруживаемая при использовании уравнения Гомперца, — это корреляция Стрелера-Милдвана;
- а такая же корреляция при использовании уравнения Гомперца-Мейкема, — это корреляция Гавриловых.
Отличие состоит лишь в том, что во втором случае мировой константой (с тем же неясным смыслом) оказалась величина не 68,5, а 95,5 лет.
Т.Г.: И какая корреляция, с вашей точки зрения, является более правильной?
7.3. Это не корреляции, а артефакты
М.Н.: Я полагаю, что в обоих случаях зависимость ln(Mo) от а имеет искусственный характер: она рождается в процессе обработки данных таблиц дожития и смертности.
Дело в том, что конкретные значения коэффициентов Мо и а обычно определяют графическим способом, строя в полулогарифмическом масштабе (в координатах 1п(Ы) и I) прямые
1п(Ы) = 1п(Мо) + а г
Это выражение не что иное, как формула Гомперца в логарифмическом виде. Искомые коэффициенты представляют собой:
- 1п(Ыо) — точку пересечения прямой с осью 1п(Ы),
- а — тангенс угла наклона прямой к оси г.
Так вот, данные в статистических таблицах — не идеальные. И стОит только провести прямую под несколько иным углом, как это скажется на определяемом значении 1п(Мо) и очень сильно — на значении Мо.
Причём, будет наблюдаться та же самая корреляция:
- ошибка в сторону увеличения оценки а будет приводить к значительному уменьшению оценки Мо
- и наоборот.
Уже одно это обстоятельство должно было бы насторожить авторов «корреляций» и заставить их воздержаться от фундаментальных обобщений. Но не насторожило и не заставило.
Т.Г.: А каково отношение научного сообщества к этим фактам?
М.Н.: Большей частью, доверчивое, некритическое. Можно по пальцам перечислить сообщения, указывающие на артефактную природу корреляций БПЖ. Мало того: и после этих недвусмысленных разоблачений корреляции по-прежнему остаются на плаву и на слуху.
Т.Г.: Может быть, разоблачения были не очень убедительны?
М.Н.: Судите сами.
7.4. Кто и как опровергал «фундаментальные» корреляции
А. Корелляция Стрелера-Милдвана
1) Первыми и очень убедительными критиками этой корреляции были, как я уже говорил, супруги Гавриловы.
Они утверждали, что данная корелляция,
- во-первых, неверна идеологически, так как использует уравнение Гомперца, а не Гомперца-Мейкема со стратегически важной константой В,
- и, во-вторых, является сплошным артефактом (прямые проводились «на глазок» и т.д.).
2) Через 30 лет после Гавриловых корреляцией Стрелера-Милдвана занялся я в главе 6.1 своей «Геронтологии in polémico». При этом я зашёл с другого бока.
Я построил модельную, внешне идеальную, популяцию людей и обнаружил, что на протяжении жизни даже одной популяции коэфициенты Mo и а не остаются постоянными, а совершают самые разнообразные кульбиты. Что совершенно исключает всякие рассуждения о фундаментальности корреляции между ними.
3) Ещё через шесть лет после выхода моей монографии три сколковских математика опубликовали статью (2017 год), в которой своими математическими методами доказывали ложность корреляции Стрелера-Милдвана.
Статья произвела впечатление сенсации. Журналисты почему-то решили, что из неё следует неограниченность человеческой жизни.
Б. Корреляция Гавриловых
1) Вероятно, я был первым, кто поднял руку на эту всеми почитаемую корреляцию. Мне это было сделать нетрудно: в той же главе (1.6) монографии по старению я не смог обнаружить принципиальных отличий между двумя корреляциями.
И потому вынес обеим один и тот же вердикт — артефакты.
2) Что же касается сколковской публикации, там была упомянута прямо лишь одна корреляция. Но в кулуарах авторы признавались, что, разумеется, их выводы распространяются и на корреляцию Гавриловых.
Вот такая история с этими «фундаментальными» закономерностями.
8. «О ФУЛЛЕРЕНЕ ЗАМОЛВИТЕ СЛОВО!»
Т.Г.: В первой части нашей беседы мы с вами говорили о белке вителлогенине, содержание которого в тканях пчёл очень значительно влияет на их ПЖ. Считается, что это обусловлено его мощной антиоксидантной активностью.
Но это эндогенное вещество, и, чтобы воздействовать на его содержание, надо вмешиваться в регуляцию его синтеза.
В отличие от этого, относительно недавно химиками синтезированы вещества, которые тоже являются эффективными антиоксидантами, но вводятся в организм извне и хорошо проникают через мембраны на «поле брани» с опасными окислителями.
К подобным веществам, в частности, относятся фуллерены, ионы Скулачева, росвератрол и даже давно известная метиленовая синь.
Предлагаю хотя бы небольшую часть нашей беседы посвятить таким экзогенным препаратам — в первую очередь, фуллеренам.
М.Н.: Для читателей напомню, что фуллерен — наряду с графитом и алмазом, одна из т.н. аллотропных модификаций чистого углерода.
Например, молекула фуллерена С60 напоминает по форме футбольный мяч и содержит 60 углеродных атомов, образующих на поверхности молекулы почти правильные шести- и пятиугольники.
Между этими атомами — множество двойных связей, с которыми могут связываться АФК (активные формы кислорода) — в частности, гидроксильные радикалы. Этим объясняется высокая антиоксидантная активность фуллерена.
Кроме того, внутри фуллеренового «мяча» через внутреннюю мембрану митохондрий могут беспрепятственно перемещаться до шести протонов. Это несколько снижает трансмембранный потенциал, что в целом оказывается, видимо, полезным.
Так, уменьшение потенциала на 10% приводит к 10-кратному снижению продукции АФК внутри митохондрий.
Здесь опять требуется пояснение: опасные окислители (например, те же АФК) появляются в клетках не только извне, но и в ходе обычного переноса электронов по дыхательным цепям в самих митохондриях.
Т.Г.: Недавний доклад профессора Фатхи Мусса с сотрудниками (Южный Парижский университет) вызвал в интернете сенсацию [25]. Они убедительно показали, что ежедневная добавка к питанию подопытных крыс фуллерена С60 практически удвоила как среднюю, так и максимальную продолжительность жизни этих крыс по сравнению с контрольными животными.
Эти результаты изложены в статье [26] и других работах, подписан лицензионный договор с фирмой ANTOXERENE RESEARCH V, INC. из США, ведутся переговоры с китайскими фирмами [27].
М.Н.: Я бы не сказал, что все здесь ясно и однозначно. Было немало сообщений о токсичности фуллерена. Правда, это касается, в основном, его химических производных. А производные получают с целью изменить растворимость препарата. Хотелось бы, чтобы он был и растворим в водной среде, и мог проникать через биологические мембраны.
И вот к вопросу о токсичности. С одной стороны, по данным профессора Мусса, ПЖ подопытных животных значительно возросла, и, вроде бы, это свидетельствует против токсичности. Но, с другой стороны, надо выяснить качество столь удлинившейся жизни.
Т.Г.: А между тем фуллерен С60 синтезируется теперь во многих странах: в США, Китае, России, Турции. И в некоторых из них по рецепту профессора Мусса уже производят и нелегально продают БАДы:
http://www. super-nutrition. co/en--Nutritional-supplements--C60-oo-100-ml--H670
По рецепту — но с вопиющими нарушениями технологии:
- без соблюдения пропорций между компонентами,
- без точного соблюденни метода очистки,
- без контроля качества продукта,
- без преклинических и клинических испытаний на вредность.
Боюсь, это может вызвать недоверие к препарату. Тогда как в спектр его эффективности входят не только чисто возрастные явления, но болезнь Альцгеймера (что показано на добровольцах). А насчёт токсичности фуллеренов (и других антиоксидантов — например, ионов Скулачева) хотелось бы ещё уточнить: так ли безобидно для клетки и тем более полезно бесконтрольное уничтожение в ней всех окислителей?
М.Н.: Вопрос очень правильный! Действительно, окислители тоже нужны клетке. Так, некоторые из них — в частности, оксид азота NO — участвуют в регуляции определенных процессов в мозгу и в других органах. С этой точки зрения, фуллерены, ионы Скулачева и их «соратники», оказываясь в клетке, ведут себя подобно слону в посудной лавке. И есть экспериментальные наблюдения, что через некоторое время после попадания в клетку экзогенных антиоксидантов она (клетка) преодолевает давление этих «доброжелателей» и возобновляет образование необходимых ей окислителей.
Так что, может быть, ориентация в борьбе со старением на эндогенные антиоксиданты (например, белок вителлогенин), которые уже встроены в системы внутриклеточной регуляции, является более перспективной, чем использование антиоксидантов экзогенного происхождения.
9. КАК ВСЕ НАЧИНАЛОСЬ
Т.Г.: Ну что ж, мы обсудили немало вопросов, так или иначе связанных с вашим научным творчеством.
Позвольте теперь вернуться к истокам этого творчества, ибо это интересует меня также с точки зрения образования одаренных детей [14-17]. Мы коротко останавливались на этом в самом начале беседы (1. Выбор цели).
Но у вас есть книга, в которой вы гораздо подробней (и, как всегда, интересно) рассказываете об этом ключевом моменте — выборе жизненного пути. Я имею в виду уже не раз упоминавшийся первый том ваших автобиографических заметок — Путь вверх к подножию вершин [28].
Предлагаю для этой части нашей беседы такой алгоритм:
- я задаю вам вопросы, касающиеся указанного момента вашей жизни,
- а вы в своей книге находите соответствующие отрывки, которые мы приводим в качестве ваших ответов.
М.Н.: Замечательно! Это значительно облегчит мне жизнь в этой части беседы. А интересы читателей не будут ущемлены, поскольку вряд ли сейчас я сказал бы лучше, чем написал в книге.
9.1. Девятый и десятый классы: «упорная каторжная учеба»
Т.Г.: В книге вы говорите, что в старших классах школы стали уделять учебе гораздо больше времени, чем прежде. Казалось бы, ничего необычного в этом нет. Очень часто родители старшеклассника в авральном порядке подтягивают дитятю до конкурентоспособного уровня, для чего нанимают взвод репетиторов. Но у вас, как я понимаю, совсем другая история.
М.Н.: Совершенно верно. Цитирую: «Мне такая идея — заниматься дополнительно [с репетитором] — не могла даже придти в голову...».
«Я считал такой способ занятий глубоко неприличным - и для ученика (приобретение знаний за деньги), и для преподавателя (продажа знаний за деньги). Подобные отношения между людьми (как теперь сказали бы, покупку и продажу образовательных услуг) коммунистическая идеология советского государства не приветствовала, и я, как адепт данной идеологии, считал это совершенно правильным.»
Т.Г.: Так что? Почему вам стало тяжело учиться? Нашли цитату?
М.Н.: Нашёл. Но не одну. Тут целая цепочка цитат, порой далеко отстоящих друг от друга и, тем не менее, образующих единое целое:
«С первых дней девятого класса я с удивлением обнаружил, что прежней лёгкости в учёбе у меня уже нет. Появилось много того, что сразу, с первого взгляда, не улавливалось.»
«Чтобы представить всё это, как оказалось, надо долго сидеть за учебником, вдумываться в каждую букву и, вдумавшись, сводить всё в единую систему. И на что-то иное времени при этом уже почти не остаётся.
Так в моей жизни появился новый «тяжёлый элемент» - упорная каторжная учёба.»
«Тогда ещё не был известен, но теперь широко распространился презрительно-насмешливый термин - «ботаник», или, короче, - «ботан». «Ботаном» быть как-то глупо и неприлично. Отчасти, может быть, это и так. Если во главе угла стоит задача - запомнить и повторить...»
«Для меня было важно другое: прежде всего, понять вопрос со всех сторон. Ещё лучше - если удавалось добавить что-то своё - полученное логическим путём из сопоставления имеющихся фактов. Таким образам, пятёрки здесь фиксировали не добросовестную зубрёжку, а действительное понимание предмета.»
«В том же контексте, очевидно, лежит и замечательное отношение большинства учителей ко мне. Надо полагать, я был одним из немногих, кто отвечал нормальным, заинтересованным взглядом на излагаемые ими премудрости. И на фоне безразличия остальных, это растапливало лёд в сердцах и душах учителей.»
Т.Г.: А вы пытались поделиться с одноклассниками своими находками? Что-то им объяснить?
М.Н.: О, да! Это, видимо, тогда во мне зародилась мания все изложить по-своему. А ведь эта мания требует и слушателей! Или, как дошло до меня много позже, читателей.
А вот и подходящая цитата:
«На биологии все, включая отличников, вдруг признали меня главным специалистом по матричному синтезу белков - хотя все мои знания черпались из того же учебника, который был у всех. Народ просил меня рассказать, и я всем авторитетно рассказывал и разъяснял, как это дело происходит - синтез белков на рибосомах...
[Кроме того,] в математике - пожалуйста, в русском языке или в литературе - пожалуйста - всё, что хотите, объясню и расскажу. По физике -тоже.
По химии... ну, по [неорганической] химии [в классе] есть два признанных авторитета, два фаната-химика». Я же неорганику недолюбливал. Равно как и лютики-цветочки (ботанику) и всякую там живность (зоологию).
А вот общую биологию в 10-м классе принял всем сердцем и душой: элементы молекулярной биологии, генетику, эволюционное учение. И готов был делиться всем этим с каждым.
9.2. Зачем дополнительные пудовые гири на каторге учебы?
Т.Г.: В девятом и десятом классах вы очень серьёзно занимались ещё черчением. Хотя можно было этого избежать, как это сделало большинство ваших одноклассников. Вам очень нравилось чертить?
М.Н.: Нет, мне очень не нравилось чертить. Но вот как в книге я отвечаю на ваш вопрос.
«Так зачем я пошёл в черчение? - Надо сказать: подобная ситуация повторится ещё несколько раз.
Так, в мединституте на трёх последних курсах идут лишь медицинские предметы, и я уже знал, что не буду практическим врачом; но, тем не менее, тщательно учил эти предметы.
Потом в МГУ, на физфаке, я наслушался массу того, что не имело и вряд ли могло иметь отношение к моим биологическим проблемам.
Конечно, всё это - не что попало. Не какая-нибудь юриспруденция, экономика или политология. Люди в своей массе - слишком жадные, эгоистичные, часто глупые, существа. И вникать в нюансы хватательного, накопительного, собственнического инстинктов (которыми занимаются вышеозначенные «социальные науки») я никогда не пытался и не буду пытаться.
Изучал же я естественные науки, где можно лишь восхищаться мудростью Природы и где ещё не заметны социальные пороки Человека.
Поэтому я не хотел отворачиваться от дополнительных естественнонаучных знаний, даже если они впрямую не относились к моим интересам. К тому же всякий раз думалось: а вдруг пригодится?!
Вдруг пригодится искусство чертить? Достаточно полные знания о болезнях человека? Принципы математического описания физических процессов?
Правда, вникать во всё это - довольно скучно и утомительно. Честно говоря, даже лень.
Но нас ведь и учили как раз тому, что жизнь - в преодолении трудностей! И всякий, следующий этому, подбирал себе трудности по своему вкусу. Одни лезли в горы, срывались с них, становились инвалидами - и снова лезли - пока не падали замертво.
Для меня оселком, проверкой характера и воли в молодые годы была учёба. А затем - долгое-долгое, нудное-нудное, упорное-упорное написание книг. Первой,.. второй,.. третьей,.. десятой...
Вот тогда-то кое-что из некогда лишнего и ненужного стало пригождаться. Черчение? - Во многих своих книгах я сам чертил графики - причём, уже для оригинал-макета, т.е. в чистом, окончательном виде.
Физические абстракции и формулы? - Они помогли разработать методы анализа метаболизма. И так далее.
Всё зависит от тебя: любое дельное образование может быть использовано в любой работе. Потому что, по крайней мере, раздвигает границы мышления и даёт ему гораздо большую свободу.
9.3. Выбор будущего
М.Н.: «Практически все мои школьные годы мама уговаривала меня пойти во врачи. Как я уже говорил, считая большинство медработников умышленными вредителями, она хотела, чтобы врачами стали мы с Нелей. Очевидно, так ей казалось безопаснее общение с медициной.
Неля, закончив зубоврачебное училище, стала зубным врачом. Хотя и не стоматологом, но очень ценным для дома, для семьи, ну и, конечно, для общества, специалистом. В течение всех последующих лет зубы членов нашей семьи, включая детей и ближайших родственников, находились на её попечении.
Я подобную перспективу для себя с негодованием отвергал. Пусть не зубной врач, а, скажем, терапевт, хирург, - ну всё равно же это сфера обслуживания! Я хотел чего-то более масштабного, нежели лечить частные болезни частных людей. И, главное, всё равно ведь не вылечишь - только скорректируешь вторую дату пределов жизни пациента - либо в ту, либо в другую сторону. Это - слишком мелко.
А почему бы не заняться человечеством в целом? Подойти к проблеме жизни и смерти кардинально. Я ведь ещё в нежные годы утешал себя тем, что что-нибудь придумаю в этом смысле - против смерти то есть. Ну так надо действовать; если не я - то кто же?!
Скоро я узнал название той науки, которая меня интересует: ГЕРОНТОЛОГИЯ.
- А, это о стариках, что ли? - небрежно спрашивали знатоки.
- О стариках - это гериатрия! - волновался я. - А геронтология - наука о старении, то есть о всех нас, о том, что происходит с нами ежечасно и ежесекундно и влечёт к неминуемой смерти!
Нет, теперь всё ясно. Выбор сделан!
Поэтому мне ничего не оставалось, как изумить маму и всех прочих твёрдым заявлением, что намереваюсь поступать в медицинский институт. А поскольку я мог удовлетвориться только лучшим и первым, при выборе из московских медвузов без колебаний был выбран 1 ММИ имени Сеченова.
Мои знакомые никак не могли понять, что стоит за этим выбором! Не могли понять, что я хочу замахнуться на невозможное. Что выбранное мною есть «самое-самое главное». И оно - «самое главное» - наполняет всю мою жизнь смыслом, целью. В то время, как подавляющее большинство людей живёт без всякой цели и полностью зависит от прихоти волн внешнего мира.»
Т.Г.: Молодых людей с такими благородными устремлениями не поддерживают, ибо считают, что их порывы утопичны. В то же время миллиарды людей лелеют мечту о гипотетическом рае.
Но ситуация начинает меняться. Например, Юваля Ноя Харари в своем бестеллере Homo Deus [29] пишет, что человечество преследует три основные цели:
- достижения вечной молодости;
- поиск ключей от счастья;
- превращение Homo sapiens в Homo Deus.
Первая из этих целей заключается в продления жизни человека с перспективой достижения бессметрия путем трансформации замещения данных от природы органов искусственными.
О второй цели человечества Харари пишет:
«Вторым великим проектом, стоящим на повестке дня человечества вероятно, является нахождение ключей от счастья ... В Древней Греции Эпикур объяснял, что не надо тратить время на поклонение богам, что нет жизни после смерти и что счастье является единственной целью жизни. В античные времена большинство граждан не соглашались с эпикуризмом, но сегодня - это преобладающая точка зрения. Скептицизм насчет существования потустороннего мира толкает человечество к попыткам достижения бессмертия и земного счастья. Ибо кто захочет жить в вечной бедности?» ([29], с. 41)
При этом, возможно, не будет быстрого успеха в деле достижения бессмертия, но усилия, затраченные на эту цель, «определят будущее экономики, общества и политики» (с. 69).
Алексей Турчин и Михаил Батин считают, что одним из основных трендов развития человечества является — рост ценности жизни:
«Этот тренд выражается в снижении уровня насилия, культуре безопасности, заботе о жизни других людей и стремлении к продлению жизни.» ([30], с. 82).
«Основная дилемма будущего — будет ли достигнуто физическое бессмертие людей или произойдет глобальная катастрофа? Причина этой дилеммы в том, что технический прогресс открывает настолько большие возможности, что они могут привести как к очень хорошим, так и к очень плохим результатам. Более того, выбор между этими путями будет сделан в XXI веке.» ([30], с. 5).
Поэтому я считаю, что вскоре может начаться рост потока способных молодых людей, желающих внести вклад в развитие геронтологии. Развитие этого процесса отвечает интересам повышения качества жизни для всех и может даже способствовать консолидации человечества.
М.Н.: О том, что в последние десятилетия резко возрос всеобщий интерес к геронтологии, я написал в Геронтологической саге, с которой мы начали свою первую беседу. Так что я полностью согласен с вашим предположением о возможной консолидации общества на основе идеи продления жизни.
Т.Г.: Международная академии КОНКОРД (МАК) намерена укрепить свою Программу исследований по значительному продлению жизни и усилить сотрудничество в этой области с университетами. МАК сотрудничает с Международной федерацией ФИДЖИП, созданной в 1993 году по инициативе ЮНЕСКО [16], которая намерена усилить работу среди одаренных детей и молодежи.
В частности, мы бы хотели способствовать написанию научно-популярных книг и мультимедийной продукции на базе ваших фундаментальных монографий и учебных пособий. Нас также заинтересовала Ваша перспективная идея курса
Элементы теоретического (математического) анализа мировой биологической литературы, который заслуживает внимания многих университетов.
М.Н.: Я очень рад такому вниманию МАК к моим трудам и идеям. В частности, наглядным проявлением этого внимания служат две подробнейшие беседы, которые мы с Вами провели. Благодарю Вас за них.
Литература
1. Мушкамбаров Н. Н. Аналитическая биохимии. Том. 1. - М.: Изд-во «Экспедитор», 1996. - с. 1-391.
2. Мушкамбаров Н. Н. Аналитическая биохимии. Том. 2. - М.: Изд-во «Экспедитор», 1996. - с. 392-798.
3. Мушкамбаров Н. Н. Аналитическая биохимии. Том. 3. - М.: Изд-во «Экспедитор», 1996. - с. 799-1310
4. Мушкамбаров Н. Н. Элементы математики и физической химии для биологов. - М.: ММА им. И.М.Сеченова, 2001. - 438 с.
5. Мушкамбаров Н. Н., Томский Г.В. Беседа о геронтологии. О метаболизме, мейозе, генах и проблемах для исследования // CONCORDE, 2019, N 4, 14-50.
6. Мушкамбаров Н. Н. Метаболизм: структурно-химический и термодинамический анализ. Том1. - М. : Химия, 1988. - с. 1-342.
7. Мушкамбаров Н. Н. Метаболизм: структурно-химический и термодинамический анализ. Том 2. - М. : Химия, 1988. - с. 343-652.
8. Мушкамбаров Н. Н. Метаболизм: структурно-химический и термодинамический анализ. Том 3. - М. : Химия, 1988. - с. 653-1020.
9. Мушкамбаров Н. Н. Мои научные изыскания: игра теней и света // CONCORDE, 2018, N 3, p. 42-66.
10. Мушкамбаров Н. Н. Удивительные тайны метаболизма // Bulletin de l'Académie Inrenationale CONCORDE, 2013, N 1, p. 60-72.
11. Томский Г.В. Краткие автобиографические заметки // CONCORDE, 2017, N 1, p. 3-112.
12. Томский Г. В. Элементарная геометрия преследования, 2017 (Amazon Kindle). - 211 с.
13. Томский Г. В. МатематикаЖИПТО и темы для исследований, 2016 (Amazon Kindle). - 120 с.
14. Томский Г.В. Система безошибочного определения математических талантов (FIDJIP-EUROTALENT-CONCORDE, 2015, vol. 4). - Editions du JIPTO, 2015. - 54 p
15. Томский Г.В. Программы и проекты Международной академии КОНКОРД, 2018 (FIDJIP-EUROTALENT-CONCORDE, 2018, N 4). - 222 c.
16. Томский Г.В. ЮНЕСКО И ФИЛОСОФИЯ: Катализатор идей и центр притяжения людей доброй воли - Editions du JIPTO, 2019. - 153 p. (FIDJIP-EUROTALENT-CONCORDE, 2019, N 1)
17. Томский Г.В. Мысли об образовании для обсуждения с творческими людьми доброй воли с рациональным мышлением. - Editions du JIPTO, 2019. - 129 p. (FIDJIP-EUROTALENT-CONCORDE, 2019, N 2).
18. Мушкамбаров Н.Н., Кузнецов С.Л. Молекулярная биология. - М.: Медицинское информационное агентство, 2007. - 536 с.
19. Мушкамбаров Н.Н. Обучающие таблицы по биохимии (в 2-х частях). - М.: Первый ММИ им. И.М. Сеченова,1984-1985. - 210 с.
20. Мушкамбаров Н.Н. Физическая и коллоидная химия. - М.: ГЭОТАР -МЕД, 2002. - 380 с.
21. Кузнецов С.Л., Мушкамбаров Н.Н. Гистология, цитология и эмбриология. -М.: Медицинское информационное агентство, 2007. - 600 с.
22. Кузнецов С.Л., Мушкамбаров Н.Н., Горячкина В.Л. Атлас по гистологии, цитологии и эмбриологии. - М.: Медицинское информационное агентство, 2002. - 374 с.
23. Мушкамбаров Н. Н. Геронтология in polemico. - М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2011. - 464 с.
24. Мушкамбаров Н. Н. Биология продолжительности жизни и ее темные пятна // Bulletin de l'Académie Inrenationale CONCORDE, 2019, N 2, p. 65-105.
25. Деннис Л. Дж. . Еще раз о фуллерене С60 и продолжительности жизни // http://budzdorovstarina.ru/archives/1268
26. Baati T., Bourasset F., Gharbi N., Njimb L., Abderrabba M., Kerkeni A., Szwarc H. Moussa F. The prolongation of the lifespan of rats by repeated oral administration of [60] fullerene // Biomaterials (2012), doi:10.1016/j.biomaterials.2012.03.036
27. Томский Г.В. Приоритетные направления сотрудничества с Международной академией КОНКОРД: Биологические и медицинские науки // CONCORDE, 2018, N 4, р. 21-29.
28. Мушкамбаров Н.Н. Путь вверх к подножию вершин: Автобиографические заметки. - М.: Медицинское информационное агентство, 2012. - 340 с.
29. Harari Y.N. Homo deus : Une brève histoire de l'avenir. - Albin Michel, 2015. -
464 p.
30. Турчин А.В., Батин М.А. Футурология. XXI век: бессмертие или глобальная катастрофа? - М.: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2013, - 263 с.
