CC BY
224
DOI: https://doi.org/10.21518/2079-701X-2019-7-93-103
Бактериальный вагиноз: есть ли альтернатива традиционным препаратам?
И.О. МАЛОВА, И.Г. АФАНАСЬЕВА
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Иркутский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации: 664003, Россия, г. Иркутск, ул. Красного Восстания, д. 1
Информация об авторах: Малова Ирина Олеговна - д.м.н., профессор кафедры дерматовенерологии и косметологии Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Иркутский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения
Российской Федерации, клиника кожных болезней; тел.: +7(902) 178-32-13; e-mail: marinakartina@mail.ru Афанасьева Ирина Геннадьевна -
к.м.н., ассистент кафедры дерматовенерологии и косметологии Федерального государственного бюджетного образовательного
учреждения высшего образования «Иркутский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, клиника кожных болезней; тел.: +7(950) 125-38-39; e-mail: Irishaf@yandex.ru
Обсуждаются результаты терапии 204 пациенток с бактериальным вагинозом метронидазолом, клиндамицином и деквалиния хлоридом, а также эффективность двухэтапного лечения с последовательным применением этиотропного препарата и препарата лактобактерий.
РЕЗЮМЕ
Ключевые слова: бактериальный вагиноз, Lactobacillus acidophilus, Atopobium vaginae, Gardnerella vaginalis, деквалиния хлорид, метронидазол, клиндамицин, эстриол
Для цитирования: Малова И.О., Афанасьева И.Г. Бактериальный вагиноз: есть ли альтернатива традиционным препаратам? Медицинский совет. 2019; 7: 93-103. РО!: https://doi.org/10.21518/2079-701X-2019-7-93-103.
Конфликт интересов: авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Bacterial Vaginosis: Is there an alternative to traditional drugs?
Irina O. MALOVA, Irina G. AFANASYEVA
Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education «Irkutsk State Medical University» of the Ministry of Health of the Russian Federation: 664003, Russia, Irkutsk, 1, Krasnogo Vosstaniya St.
Author information: Malova Irina Olegovna - Dr of Sci. (Med), Professor of the Department of Dermatovenereology and Cosmetology of the Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education «Irkutsk State Medical University» of the Ministry of Health
ABSTRACT
The results of treatment of 204 patients with bacterial vaginosis with metronidazole, clindamycin and dequalinium chloride, as well as the efficacy of two-stage treatment with consistent use of etiotropic drug and Lactobacillus drug are discussed.
of the Russian Federation, Skin Disease Clinic; teL: +7(902) 178-32-13; e-mail: marinakartina@maiL.ru Afanasyeva Irina Gennadyevna -
Candidate of Medical Sciences, Assistant of the Department of Dermatovenereology and Cosmetology of the Federal State
Budgetary Educational Institution of Higher Education «Irkutsk State Medical University» of the Ministry of Health of the Russian Federation, Skin Disease Clinic; tel: +7(950) 125-38-39; e-mail: Irishaf@yandex.ru
bacterial vaginosis, Lactobacillus acidophilus, Atopobium vaginae, Gardnerella vaginalis, dequalinium chloride, metronidazole, clindamycin, estriol
For citing: Malova I.O., Afanasyeva I.G. Bacterial Vaginosis: Is there an alternative to traditional drugs? Meditsinsky Sovet. 2019; 7: 93-103. DOI: https://doi.org/10.21518/2079-701X-2019-7-93-103.
Conflict of interest: The authors declare no conflict of interest.
ВВЕДЕНИЕ
Бактериальный вагиноз (БВ) - одно из самых часто встречающихся заболеваний влагалища [1], достаточно хорошо изученных, но при этом хранящее в себе еще много тайн и, соответственно, много вопросов, теоретически и практически все еще не решенных [2, 3]. БВ привлекает к себе пристальное внимание акушеров-гинекологов в силу частого рецидивирования, возможности активации вирусной инфекции, выявленной взаимосвязи с неопластическими процессами шейки матки, развития послеабортных, послеродовых, послеоперационных осложнений, осложнений после инвазивной диагностики в виде эндометритов, сальпингитов, пельвиоперитонитов, а также осложнений беременности - хориоамнионита и интраамниотической инфекции [4-10].
Рецидивирующий БВ оказывает значительное влияние на социальную, эмоциональную и сексуальную жизнь пациенток [11]. Эпидемиологические данные свидетельствуют о высокой распространенности БВ среди беременных [12], ВИЧ-инфицированных [13, 14], пациенток с бесплодием [15], женщин с низкой социальной ответственностью [16], а также среди WSW (женщин, практикующие секс с женщинами) [17-19]. Недавние исследования выявили, что при БВ образуются полимикробные биопленки. Особо плотные биопленки создает Gardneretta vaginalis [20, 21]. Поиск новых терапевтических опций, разрушающих биопленки, затрудняется тем, что приматы и другие животные модели не являются оптимальными для изучения цервикально-вагинальной микробиоты, потому что биоценозы резидентов отличаются от уникального человеческого микробиома и рН влагалища у них выше (>5) [22].
Нередко с БВ сталкиваются и дерматовенерологи: пациентки обращаются непосредственно по поводу симптомов БВ, который часто ассоциируется с инфекциями, передаваемыми половым путем (ИППП), а также БВ может быть осложнением длительного антибактериального лечения по поводу ИППП [23-25].
В настоящее время достаточно четко определены критерии диагностики БВ и на основании доказательной медицины представлены этиотропные препараты с антианаэробным механизмом действия, практически идентичные в ведущих мировых клинических рекомендациях и руководствах [26-29].
К этиотропным препаратам отнесены метронидазол, клиндамицин (местно или системно), тинидазол (системно). Однако все чаще в научных публикациях встречается мнение специалистов о недостаточной эффективности существующих подходов к лечению. Так, по данным ряда авторов (Bradshaw, 2006; Larsson, 2005, и др.), через месяц после окончания курса монотерапии одним из системных или местных препаратов выздоровление зарегистрировано у 61-87% пациенток. Некоторые авторы отметили повышение терапевтической эффективности БВ при одновременном назначении системных и местных препаратов, хотя ранее было показано, что эффективность интравагинального введения этиотропных средств не от-
личается от таковой от перорального приема препаратов. Местная терапия по развитию нежелательных побочных эффектов предпочтительнее системной [30].
Среди причин недостаточно удовлетворительной эффективности этиотропных препаратов справедливо называют возможный рост резистентности анаэробных бактерий к антибактериальным средствам, традиционно применяемым для лечения БВ. Настораживает тот факт, что в одном из исследований (Beigi, 2004) продемонстрировано: устойчивость анаэробных бактерий к клиндамици-ну составляла до лечения им 17%, а после курса терапии возросла до 53%.
Существует ли альтернатива традиционным антибактериальным препаратам для лечения БВ? По мнению ведущих экспертов в области БВ, в частности профессора G. Donders, этой альтернативой вполне могут быть антисептические препараты [31]. Главный плюс антисептиков, по мнению авторов, - неспецифичность их воздействия на клетку микроорганизма, отсутствие возможности формирования резистентности к ним микроорганизмов и развития аллергических реакций у пациентов.
Одним из современных антисептиков, достаточно подробно изученных при БВ, является деквалиния хлорид - поверхностно-активное вещество из класса четвертичных соединений аммония. К основным механизмам его бактерицидного действия относятся повышение проницаемости микробной клетки, цитолиз клеточной мембраны, потеря активности дегидрогеназ и ферментов гликолиза. Показана высокая активность препарата по отношению к БВ-ассоциированным микроорганизмам, в частности к Atopobium vaginae, который сегодня относят к основным маркерам БВ наряду с Gardneretta vaginalis. Изучение минимальной ингибирующей концентрации (МИК) деквалиния хлорида по отношению к A. vaginae показало практически отсутствие разницы с клиндамици-ном (<0,0625 мкг/мл), при этом МИК метронидазола составила 32-128 мкг/мл [32]. При сравнительном анализе клинической эффективности Флуомизина и клиндамици-на через неделю и через месяц после окончания лечения констатировано отсутствие статистической разницы: 81,6/78,5% и 79,5/77,6% соответственно [33].
Деквалиния хлорид (в РФ зарегистрированный как Флуомизин) рекомендован при БВ интравагинально в дозе 10 мг (одна вагинальная таблетка) на ночь, курс лечения 6 дней.
В течение 25 лет препарат используется для лечения инфекционных заболеваний влагалища, из них 18 лет -для лечения БВ в странах Европейского союза. Накоплен и проанализирован положительный опыт его применения при БВ не только за рубежом, но и в РФ [34].
Одна из проблем БВ - частое рецидивирование дис-биотического процесса. Так, было отмечено, что рецидив в течение первых трех месяцев после окончания этио-тропного лечения БВ развивается у 30-50% пациенток, в течение 6-12 месяцев - у 50-70% [35]. Практически все рецидивы БВ ассоциированы со снижением концентрации собственных лактобактерий влагалища, несущих многогранную защитную функцию. В связи с этим вопрос
о восполнении ниши в микробиоценозе влагалища, образовавшейся за счет потери лактобактерий, давно стоит перед практикующими врачами. Издавна (но в основном в России) после этиотропного лечения БВ большинство гинекологов и венерологов назначают препараты лак-тобактерий. К сожалению, до последнего десятилетия не было проведено ни одного серьезного исследования эффективности подобных мероприятий, однако известно, что «чужие» лактобактерии довольно быстро погибают и не успевают в достаточной степени реализовать естественные функции по регулированию экосистемы влагалища. Неслучайно в Федеральных клинических рекомендациях РОДВК последних лет по БВ указано, что «...эти методы лечения не входят в клинические рекомендации международных сообществ вследствие недостаточности доказательной базы» [28]. Однако в последние годы дефицит знаний в этой области начал восполняться за счет тщательно спланированных и проведенных научных исследований, дающих надежду на достаточную эффективность терапии БВ, включающей этап интравагинального введения лактобактерий [5, 36-38]. В качестве такой терапии на втором этапе лечения БВ многими мировыми экспертами признается «русский» метод двухэтапной терапии с использованием пробиотиков [31, 39]. Интенсивное изучение использования пробиотиков на фоне возрастающих случаев антибиотикорезистентности патогенных микроорганизмов как мировой угрозы человечества [40] показало, что это нетоксичный метод, позволяющий естественным образом минимизировать риски рецидивов, улучшить качество жизни пациенток с БВ. Возможно, что это луч надежды в решении проблемы рецидивов БВ [41].Основным требованием к препаратам лактобактерий является их происхождение из мочеполового тракта, а не из кишечника, как у подавляющего большинства таких препаратов. С учетом того обстоятельства, что лактобактерии эффективно регулируют кислотность влагалища за счет переработки гликогена влагалищного эпителия, необходимым условием поддержания их функциональной активности является поддержание нормального функционирования самого эпителия влагалища, связанного с эстрогенной стимуляцией.
С 1982 г. в Германии зарегистрирован препарат лактобактерий в комбинации с эстриолом, известный в РФ как Гинофлор Э, который применяется для восстановления лактобиоты влагалища более чем в 40 странах мира. В состав препарата входят Lactobacillus acidophilus KS400, в одной влагалищной таблетке не менее 100 млн жизнеспособных бактерий, а также 0,03 мг эстрогена короткого действия - эстриола. Для восстановления лактобиоты Гинофлор Э рекомендован по 1 влагалищной таблетке на ночь в течение 6-12 дней.
Препарат имеет серьезную доказательную базу. В частности, было показано, что у пациенток, получавших Гинофлор Э, синтез лактата и перекиси водорода возрастал и на протяжении длительного времени оставался на высоком уровне. Кроме того, значительно тормозилась адгезия на влагалищном эпителии как анаэробных, так и аэробных микроорганизмов, а также грибов рода Candida. В известном российском исследовании БИОС восстановление пула
лактобактерий было констатировано у 81% пациенток с дисбиозом влагалища после лечения этим препаратом, что на 58% больше тех больных, которые лактобактерий не получали [42, 43]. По данным Ozkinay (2005), снижение количества рецидивов БВ после лечения препаратом Гинофлор Э в 1,5 раза по сравнению с плацебо демонстрирует хорошие возможности препарата как средства для предотвращения развития повторного дисбиотического процесса во влагалище.
Отечественные многоцентровые исследования, результаты которых получены в проектах БИОС-1 и 2, LACTABEST, подтверждают целесообразность двухэтапного лечения БВ с применением на первом этапе этиотропного препарата и на втором этапе - препарата лактобактерий. Высокая эффективность терапии получена при назначении пациенткам с БВ деквалиния хлорида (Флуомизина) и лактобактерий в составе препарата Гинофлор Э [42-44]. Этот же подход в качестве наиболее рационального на сегодняшний день обсуждается и в научном обзоре ведущего эксперта в области БВ профессора G. Donders, называющего этап лечения дисбиоза влагалища лактобактериями «адъювантной» терапией [31].
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Под нашим наблюдением находились 204 пациентки с БВ, обратившиеся в Иркутский городской центр молекулярной диагностики в 2016-2018 гг. Критериями включения были репродуктивный возраст и верифицированный диагноз БВ. Критериями исключения были наличие злокачественных эстрогензависимых новообразований, в т. ч. молочных желез, матки и влагалища; эндометриоз, кровотечение из влагалища неясной этиологии, нелеченая гиперплазия эндометрия, язвенные и эрозивные поражения эпителия влагалища и матки; ИППП, беременность, лактация, применение антибактериальных средств в течение 2 месяцев, применение системных гормональных контрацептивов, наличие в полости матки спирали, применение местных лекарственных препаратов в течение 3 недель, предшествующих настоящему исследованию.
Диагноз БВ ставили, используя критерии Амселя: определяли наличие выделений из влагалища с «рыбным» запахом, при микроскопии влагалищных выделений - наличие «ключевых» клеток, исследовали аминотест с 10%-ным раствором КОН, рН влагалищного отделяемого. Диагноз БВ устанавливали при наличии не менее трех критериев согласно Федеральным клиническим рекомендациям Российского общества дерматовенерологов по ведению пациенток с БВ [28].
Для изучения состава микробиоты влагалища проводили ПЦР-диагностику в режиме реального времени с тест-системами «Фемофлор 16».
Пациенток распределили на группы в зависимости от преобладания тех или иных видов микроорганизмов. Первую, основную группу составили 100 пациенток, у которых среди анаэробных микроорганизмов выявлялись преимущественно Atopobium vaginae, вторую группу - 104 пациентки - Gardnerella vaginalis.
Выбор этиотропных средств основывался на данных
0 чувствительности этих двух микроорганизмов к антибактериальным препаратам:при выявлении у пациенток G. vaginalis из рекомендованных препаратов назначали метронидазол, A. vaginae - клиндамицин. В обеих группах сравнивали деквалиния хлорид с препаратами, входящими в клинические рекомендации.
При выявлении A. vaginae 48 пациенткам (подгруппа 1А) в качестве этиотропного лечения назначали клиндамицин в виде вагинального 2%-ного крема по 5 г 1 раз в сутки на ночь в течение 7 дней; 52 пациенткам (подгруппа 1Б) - деквалиния хлорид (Флуомизин) в виде вагинальных таблеток по 10 мг 1 раз в сутки на ночь в течение
6 дней. При выявлении G. vaginalis 54 пациенткам (подгруппа 2А) назначали метронидазол 500 мг перорально 2 раза в сутки в течение 7 дней, 50 пациенткам (подгруппа 2Б) - деквалиния хлорид в указанном выше режиме.
Первый контроль излеченности проводили спустя
7 дней после окончания этиотропного лечения, определяя критерии Амселя и состояние влагалищной микробиоты по результату ПЦР-диагностики («Фемофлор 16»).
После окончания курса этиотропной терапии 48 пациенток по их решению ограничились первым этапом лечения. 156 пациенток вторым этапом получали препарат лактобактерий в сочетании с эстриолом (Гинофлор Э) по
1 вагинальной таблетке 1 раз в сутки на ночь в течение 12 дней. Препарат назначали пациенткам с 8-9-го дня после окончания этиотропного лечения на визите для проведения контроля излеченности. Второй контроль излеченности проводили через 2 месяца после первого контроля, исследуя те же показатели.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Возраст пациенток варьировал от 22 до 44 лет, средний возраст составил 34,2 ± 3,4 года. Давность заболевания составила от 3 месяцев (у 125 пациенток - 61,3%) до 4 лет (у 79 - 38,7%). 59 пациенток неоднократно лечились ранее по поводу БВ препаратами метронидазола и клиндамицина, периодически получали интравагиналь-
но препараты лактобактерий, однако процесс продолжал рецидивировать.
Жалобы пациенток были традиционными при БВ и достаточно скудными: у большинства больных - выделения из влагалища с неприятным, иногда «рыбным» запахом, дискомфорт во время полового акта, редко - незначительный периодический зуд. Анализ клинических проявлений БВ в двух основных группах пациенток статистической разницы не выявил ни в характере и выраженности жалоб, ни в объективной клинической картине. Сочетанных жалоб больше отмечено у пациенток первой группы (у 40 человек - 40,0%), чем второй (у 14 человек - 13,5%). Положительный аминотест выявлялся у 92 больных (92,0%) первой группы и 74 (71,2%) больных второй группы. Ни у одной пациентки не было выявлено нормальных значений рН. Значение рН = 4,5 установлено у 34 (34%) пациенток первой и у 42 (40,4%) второй группы. рН более 4,5 единицы (от 5,0 до 6,5 и выше) встречалась у 66 (66,0%) пациенток первой и у 62 (59,6%) второй группы. «Ключевые» клетки были выявлены у всех пациенток, включенных в исследование.
Значительное снижение концентрации лактобакте-рий вплоть до их отсутствия установлено у 70 (70%) пациенток с выявлением в составе анаэробной микробиоты A. vaginae и у 69 (66,3%) - с преимущественным выявлением G. vaginalis.
Выраженное повышение концентрации различных видов условно-патогенных анаэробных микроорганизмов констатировано у большинства пациенток обеих групп и статистической разницы не имело: Prevotella bivia/ Porphyromonas spp. - у 73 (73%) в первой и у 69 (66,4%) во второй группе, Peptostreptococcus spp. - у 38 (38,0%) в первой и у 40 (41,6%) во второй группе, Mobiluncus spp./ Corynebacterium spp. - у 43 (43,0%) в первой и у 44 (42,3%) во второй группе.
Сравнительный анализ эффективности деквалиния хлорида и клиндамицина у пациенток с БВ с преимущественным выявлением A. vaginae (1-я группа) показал, что параметры рН через неделю после окончания лечения у большинства больных имели тенденцию к улучшению (табл. 1): у 12 больных показатель рН уменьшился с 6,0-6,5 и более
Таблица 1. Показатели рН у пациенток с БВ с преобладанием в микробиоте влагалища A. vaginae (n = 100) Table 1. pH values in patients with BV with predominance of A. vaginae in vaginal microbiota (n = 100)
До лечения
Клиндамицин (n = 48) (подгруппа 1А)
Через 7 дней после окончания лечения
Через 2 месяца после лечения
До лечения
Флуомизин (n = 52) (подгруппа 1Б)
Через 7 дней после окончания лечения
Через 2 месяца после лечения
Абс. % Абс. % Абс. % Абс. % Абс. % Абс. %
Менее 4,5 0 0 0 0 17 35,4 0 0 0 0 46 88,5**
4,5 17 35,4 27 56,3* 21 43,8 17 32,7 26 50,0* 4 7,7
5,0 19 39,6 11 22,9 8 16,7 16 30,8 20 38,5 2 3,9
5,5 8 16,7 8 16,7 2 4,2 11 21,2 6 11,6 0 0
6,0 4 8,3 2 4,2 0 0 5 9,6 0 0 0 0
6,5 и более 0 0 0 0 0 0 3 5,8 0 0 0 0
* р ^ 0,05 - разница между показателями до лечения и через 7 дней после лечения. - ** р ^ 0,05 - разница между показателями подгрупп 1А и 1Б через 2 месяца после лечения.
рН
до 5,0 и 4,5. Процент больных с рН = 5,0 уменьшился на 16,7% в подгруппе 1А, процент больных с рН = 4,5 достоверно возрос на 20,9% за счет уменьшения данного показателя в процессе лечения. Положительная динамика рН отмечена и у большинства пациенток подгруппы 1Б: на 17,3% достоверно увеличилось число женщин с рН = 4,5, у всех пациенток с высокими параметрами рН (5,5-6,5 и более) до лечения рН уменьшилась на 1-2 единицы. Ни у одной больной не было отрицательной динамики показателя рН. Но следует отметить, что ни одна пациентка через 7 дней после окончания этиотропной терапии не достигла нормального показателя рН (менее 4,5).
Анализ рН через 2 месяца после лечения показал значительную на первый взгляд разницу между 1А и 1Б подгруппами пациенток: достижение рН менее 4,5 у 46 (88,5%) в подгруппе 1Б и у 17 (35,4%) в подгруппе 1А. Но очевидно, такая разница связана с тем, что все пациентки подгруппы 1Б получили лечение в два этапа с назначением на втором этапе препарата лактобактерий, и только половина пациенток подгруппы 1А прошла второй этап лечения. Более подробный анализ с разделением пациенток подгруппы 1А на получавших (1А-1) и не получавших (1А-2) «адъювантную» терапию продемонстрировал реальную картину (табл. 2, рис. 1).
Динамика рН значительно различалась: при монотерапии клиндамицином (подгруппа 1А-2) через 2 месяца после окончания лечения по-прежнему не было ни одной пациентки с нормальным показателем рН. Количество пациенток с рН = 4,5 и рН > 4,5 практически не изменилось. Более того, у 6 из 24 больных показатель рН повысился до 5,0-5,5 на фоне клинико-лабораторного рецидива БВ. Иная картина была в подгруппах 1А-1 и 1Б, получавших «адъювантную» терапию препаратом лактобактерий: через 2 месяца после лечения у 79,2 и у 88,5% соответственно рН снизилась до нормальных значений, а рН = 4,5 и более встречалась у единичных женщин. Только у одной пациентки подгруппы 1А-1 с констатированным клиническим рецидивом через 2 месяца после лечения показатель рН увеличился с 4,5 до 5,0.
Сравнительный анализ результатов аминотеста, проведенный через 7 дней после окончания лечения клиндамицином и Флуомизином у пациенток первой группы, показал, что количество больных с положительным результатом снизилось: на 91,7-79,2-82,7%. Через 2 месяца после лечения картина в разных группах пациенток различалась: увеличилось на 3 число больных с положительным аминотестом, получавших только монотерапию клиндамицином. У этих пациенток был констатирован рецидив заболевания. Не изменилось число больных (3) с положительным аминотестом, получавших клинда-мицин в комбинации с лактобактериями. Из них только у одной пациентки отмечен рецидив БВ. В группе, получавшей Флуомизин и Гинофлор Э, отмечена положительная динамика: на 84,6% уменьшилось число пациенток с положительным результатом, только у двух аминотест оставался положительным.
Анализ лактобиоты в процессе терапии первой группы пациенток показал отсутствие достоверной динамики через 7 дней лечения. Различия появились через 2 месяца после окончания лечения: процент больных, у которых концентрация лактобактерий значительно возросла, составил: 50% - при монотерапии клиндамицином, 83,3% - при комбинации клиндамицина с Гинофлором Э, 86,1% - при сочетании Флуомизина и Гинофлора Э. Концентрация условно-патогенных анаэробных бактерий снижалась у всех больных уже через 7 дней после лечения этиотропными препаратами и через 2 месяца у большинства из них имела нормальные показатели.
У 11 пациенток первой группы (11,0%) установлен диагноз рецидива БВ с низким содержанием лактобактерий, повышением концентрации анаэробов, с повышением рН до 5,0-5,5 - у всех 11 больных и положительным аминотестом - у 8 (8,0%) больных. Среди этих 11 пациенток оказались 7 из 48, лечившихся клиндамицином (14,6%), и 4 из 52, лечившихся Флуомизином (7,7%). Необходимо подчеркнуть: в группе пациенток, получавших монотерапию клиндамицином (24 женщины), рецидив БВ установлен у 6 (25,0%), в то время как в группе пациенток
• Таблица 2. Динамика рН у пациенток с БВ, получавших клиндамицин, в зависимости от назначения препарата лактобактерий (Гинофлор Э)
• Table 2. pH dynamics in patients with BV who received clindamycin depending on the prescription of lactobacillus drug (Gynoflor E)
Получали Гинофлор Э (п = Подгруппа 1А-1 24) Не получали Гинофлор Э (n = 24) Подгруппа 1А-2
рН До лечения Через 2 месяца До лечения Через 2 месяца
Абс. о/ % Абс. % Абс. о/ % Абс. %
Менее 4,5 0 0 19 79,2 0 0 0 0
4,5 8 33,3 3 12,5 9 37,5 10 41,7
5,0 9 37,5 2 8,3* 8 33,3 8 33,3
5,5 5 20,8 0 0 3 12,5 6 25,0
6,0 2 8,3 0 0 2 8,3 0 0
6,5 и более 0 0 0 0 2 8,3 0 0
* р 5 0,05 - разница между показателями до лечения и через 2 месяца после лечения.
• Рисунок 1. Изменение рН у пациенток с БВ, получавших клиндамицин, Флуомизин и препарат лактобактерий (Гинофлор Э)
• Figure 1. pH changes in patients with BV who received clindamycin, fluomizin and lactobacillus drug (Gynoflor E)
90 80 79,2% 88,5% <4,5
70 60 " 62,4% 58,3% 66,7% 673% 4,5 >4,5
50 40 30 _ 37,5% 41,7% 33,3% 32,7%
20 10 0 0,0% 0,0% 0,0% 12,5% 8,3% 0,0% 7,7% 3,9%
клиндамицин до лечения клиндамизин через 2 мес. клиндамицин + ГЭ до лечения клиндамизин + ГЭ че7ез 2 мес. флуомизин + ГЭ до лечения флуомизин + ГЭ через 2 мес.
1 Рисунок2. Положительный аминотест в процессе лечения пациенток с БВ, получавших клиндамицин, Флуомизин и Гин офлор Э
91 Figure 2. Positive aminotest during the treatment of patients with BV who received clindamycin,fluomizinand GynoflorE
/VV y.^VVV'' У У >W у w ✓
1 Рисунок 3. Изменение рН у пациенток с БВ, получавших метронидазол, Флуомизин и препарат лактобактерий (Гинофлор Э)
i Figure 3. Сhanges in pH in patients with BV who received metronidazole, fluomizin and lactobacillus drug (Gynoflor E)
62,5
50,050,0
0,0 0,0 0,0
73,3
16,7
56,0
78,0 <4,5
I4'5
>4,5
метронидазол метронидазол метронидазол + метронидазол + флуомизин+ флуомизин + до лечения ч/з 2 мес. ГЗ до лечения ГЗ ч/з 2 мес. ГЭ до леч. ГЗ ч/з 2 мес.
14,0
(24 женщины), получавших двухэтапную терапию (клиндамицин и Гинофлор Э), рецидив БВ констатирован у одной пациентки (4,2%).
Сравнительный анализ эффективности деквалиния хлорида и метронидазола у пациенток с БВ с преимущественным выявлением G. vaginalis (2-я группа) через 7 дней после этиотропного лечения БВ продемонстрировал, что динамика параметров рН была аналогичной в первой группе пациенток: ни у одной больной не установлено повышения рН в процессе этиотропного лечения. Этот показатель достоверно понижался у пациенток обеих подгрупп: рН = 4,5 была констатирована у 44,0% больных до и у 60,0% - после окончания терапии. Процент больных с рН = 4,5 возрос за счет положительной динамики у пациенток с высокими показателями до лечения (5,5-6,5 и более). Так же как и в первой группе, через неделю после окончания лечения ни у одной пациентки не выявлена рН ниже 4,5.
Все пациентки, получавшие Флуомизин, в дальнейшем перешли на второй этап терапии, а пациентки, получавшие метронидазол, разделились на две группы в зависимости от проведения или непроведения «адъ-ювантной» терапии. В связи с этим мы провели анализ динамики рН в каждой из этих подгрупп (рис. 2).
Ни у одной из пациенток обеих подгрупп не зафиксировано отрицательной динамики рН. Количество пациенток, имевших до лечения показатели рН в пределах 5,06,5 и более, значительно уменьшилось. После лечения ни у одной не было выявлено значение рН 6,0 и более. Однако необходимо отметить, что в группе женщин, получавших после метронидазола Гинофлор Э, количество достигших нормальных значений рН оказалось на 23,3% больше, чем в группе без «адъювантной» терапии. Кроме того, в этой группе из 15 женщин, имевших до лечения рН = 5,5-6,5 и более, после лечения ни у одной такие показатели выявлены не были.
На рисунке 3 продемонстрирована лучшая динамика показателей рН в процессе лечения у пациенток подгруппы 2Б-1, получавших сочетанную терапию Флуоми-зином и препаратом Гинофлор Э.
Изменение аминотеста в процессе лечения пациенток второй группы показано на рисунке 4. Через 7 дней и 2 месяца после лечения количество пациенток с положительным аминотестом, получавших монотерапию метронидазолом, не изменилось. В группах пациенток, получавших комбинированную двухэтапную терапию, отмечена положительная динамика: снижение количества больных с положительным аминотестом через 7 дней - на 53,3% (в группе, получавшей метронидазол) и на 66,0% (в группе, получавшей Флуомизин) и через 2 месяца - на 59,6% (среди получавших метронидазол и Гинофлор Э) и на 68,0% (в группе, получавшей Флуомизин и Гинофлор Э). Степень снижения количества пациенток с положительным аминотестом, получавших комбинацию Флуомизина и Гинофлора Э, была на 12,7% выше аналогичного показателя пациенток, получавших метро-нидазол с Гинофлором Э, через 7 дней и на 8,4% - через 2 месяца после лечения.
Ш Рисунок4. Положительный аминотест в процессе лечения пациенток с БВ, получавших метронидазол, Флуомизин и Гинофлор Э
Ш Figure 4. Positive aminotest in the treatment of patients with BV who received metronidazole, fluomizin and Gynoflo r E
83,3
I 70,0
- 63,3
_ 3 0 12,5 10,0 3 f 4,0 2,0
S SSS# ./ S / S
w"v
A
^ f ^ /V J" * */" J
• Рисунок 5. Изменение рН через 7 дней после окончания лечения пациенток с БВ метронидазолом (n = 54), клиндамицин ом (n = 48), Флуомизином (n = 102)
• Figure 5. pH change 7 days after the end of treatment of patients with BV with metronidazole (n = 54), clindamycin (n = 408), fluomizin (n = 102)
54,9
5f,4 56,3 56,3
38,9 39,6
35,4
8,3
3,5 4,2
38,2
39,2
1f,f
5,9
^
«# л^ «# л* ««Г л^ # # #
Ж jr J jr ^
8%
4,5 5,0-5,5 6 и более
Концентрация лактобиоты в процессе терапии пациенток 2 группы через 7 дней после лечения достоверно не изменилась, как и в первой группе больных. Через 2 месяца после окончани я лечения концентрация лакто-бактерий возросла: при монотерапии метронидазолом -у 62,5 % больных, при сочетанной терапии метронидазолом и Гинофлором Э - у 85,0%, при терапии Флуомизином и Гинофлором Э - у 877,9%. Так же как и в первой группе пациенток, концентрация БВ-ассоциированных условно-патогенных бактерий снижалась у всех больных через 7 дней после лечения этиотропными препаратами, через 2 месяца у большинства из них имела нормальные значения. Исключение составили 12 пациенток с рецидивами БВ. У них определялось снижение концентрации лактобактерий, повышение концентрации анаэробных микроорганизмов, повышение рН от 4,5 до 5,54 положительный ами нотест - у 6 пациенток.
Для анализа эффективности трех этиотропных препаратов: 14 етронидазола, клиндамицина и Флуомизина-мы проанализировали результаты контроля излеченно-сти через 7 дней после окончания лечения. рН-метрия в целом показала удовлетворительную динамику показателя кислотности влагалища при приеме всех препаратов: процент пациенток с исходным показателем
• Рисунок 6. Положительный аминотест через 7 дней после лечения этиотропными препартами пациенток с БВ метронидазолом (n = 54), клиндамицином (n = 48), Флуомизином (n = 102) I Figure 6. Positive aminotest 7 days after treatment with etiotropic drugs of patients with BV with metronidazole (n = 54), clindamycin (n = 48), fluomizin (n = 102)
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0
95,8%
gt лечения через 7 дней
метронидазол
флуомизин
50
44,5
40
• Таблица 3. Нежелательные явления в процессе этиотропной терапии пациенток с БВ
• Table 3. Adverse events in the course of etiotropic therapy of7 patients with BV
Нежелательные явления Метронидазол перораль%о еп = 530) Клиндамиц%н инт%авагинально (n = 48) Флуомиз ини нтравагинально (n = 102)
Абс. о/ /о Абс. О/ % А бс. 10,8%5,9% %
Зуд, жжение во влагалище 0 0 3 6,3 3 2,9
Гиперемия слизистой влагалища 0 0 3 6,3 2 2,0
Усиление выделений 0 0 5 10,4 0 0
Тошнота 6 11,1 0 0 0 0
Головная боль 5 10,4 0 0 0 0
Металлический привкус во рту 26 48,2 0 0 0 0
Аллергические высыпания 3 5,6 1 2,1 0 0
• Рисунок 7. Показатели рН у больных с БВ через 2 месяца после окончания терапии
f Figure 7. pH values in patients with BV 2 months aftn^r the end of therapy
• Рисунок 8. Положительный аминотесту пациенток с БВ в зависимости от варианта лечения
• Figure 8. Positive ^minotest in patients with BV, depending on the treatment option
f Рисунок 9. Процент пациенток с БВ с выздоровлением через 2 месяца после окончания лечения i Figure 9. Percentage of patients with BV who recover ¡after 2 months of treatmen t
100 92,6% 90,2%
90 — монотерапия
80 — 70, f
70 -
62 01 —
0 -
0 -
20 -
1 -
0 1
этиотропная этиотропная флуомизин + ГЭ
монотерапия монотерапия
(М + К) (М + К) + ГЭ
рН = 6,0 и более уменьшился в 5 раз в группе, получавшей метронидазол, в 2 раза - в группе, получавшей клиндами-цин, и в 3 раза - в группе, получавшей Флуомизин (рис. 5). За счет уменьшения рН процент пациенток с показателем 4,5 значительно возрос: на 27,4; 20,9; 16,7% соответственно. Но необходимо отметить, что ни у одной пациентки через 7 дней не было выявлено нормальных значений рН (менее 4,5).
Анализ проведенного аминотеста через 7 дней после окончания лечения показал, что количество больных с положительным результатом теста значительно сократилось во всех группах: на 66,3% - при приеме метрони-дазола, на 85,4% - клиндамицина, на 74,5% - флуомицина (рис. б).
Необходимо отметить, что ни у одной из 204 пациенток, получавших тот или иной этиотропный препарат, через 7 дней после окончания не было констатировано ухудшения клинической картины. Статистической разницы в динамике жалоб и объективных данных в трех группах больных не установлено. Также не было выявлено значительной динамики в показателях концентрации лактобактерий. Практически у всех пациенток, независимо от этиотропного препарата, через 7 дней после окончания антибактериального лечения отмечено значительное снижение концентрации условно-патогенных анаэробных бактерий.
Мы проанализировали нежелательные явления, возникшие в процессе лечения пациенток с БВ этиотропны-ми препаратами (табл. 3).
Развитие побочных эффектов чаще отмечалось при пероральном приеме метронидазола. Все симптомы были свойственны для этого препарата, ни у одной больной не понадобилась его отмена. Аллергические высыпания у трех пациенток появились впервые, на 6-7-й день лечения, были представлены диссеминированными пятнисто-папулезными элементами, сопровождались зудом разной степени выраженности. Назначение антигиста-минных препаратов и наружных противовоспалительных средств позволило купировать эти проявления и закончить курс этиотропного лечения. При сравнении нежелательных явлений при лечении интравагинальными формами отмечено, что в целом они были идентичны по характеру, развивались у единичных пациенток на 2-3-й день лечения, исчезали самостоятельно и не требовали отмены препарата. У одной пациентки, получавшей клин-дамицин, на 3-й день появились жалобы на зуд и жжение во влагалище, на 6-й день лечения в аногенитальной области появились пятнистые высыпания, сопровождавшиеся зудом. После назначения антигистаминных и противовоспалительных средств эти явления регрессировали.
Несомненный интерес представляет анализ критериев излеченности БВ и характера микробиоценоза влагалища через 2 месяца после первого контроля, анализиро-
вавшего результаты этиотропного лечения. К этому сроку у пациенток, получавших второй этап терапии Гинофло-ром Э, после окончания лечения прошло 1,5 месяца.
Изучение динамики рН показало, что при отсутствии нормальных показателей до лечения у пациенток всех подгрупп через 2 месяца отмечалась положительная динамика в виде снижения этого показателя (рис. 7). Процент женщин с нормализацией рН составил: в группе, получавшей монотерапию этитропными средствами (клиндамицином или метронидазолом), - 25,0%, в группе, получавшей комбинированную терапию клиндами-цином или метронидазолом в комбинации с препаратом лактобактерий Гинофлор Э, - 75,9%, в группе, получавшей Флуомизин и Гинофлор Э, - 83,3%. рН = 4,5 и более выявлена у 24,1% против 100% до лечения у пациенток, получавших терапию клиндамицином или метронидазолом в комбинации с лактобактериями, и у 16,7% против 100% до лечения - в группе, получавшей комбинацию Флуомизина и Гинофлора Э. Хуже этот показатель был у пациенток, получавших только этиотропную монотерапию, - 75,0% против 100%.
Анализ аминотеста через 2 месяца после окончания терапии показал, что процент пациенток с положительным тестом значительнее уменьшился в группах, получавших лактобактерии: на 70,3 и 76,5%. При этиотропной монотерапии снижение составило 58,4% (рис. 8).
Оценка микробиоценоза влагалища через 2 месяца после окончания лечения продемонстрировала достижение нормального соотношения лактобактерий и условно-патогенных микроорганизмов у большинства пациенток, получавших двухэтапную терапию: у 107 из 156 (68,6%) из них до лечения было значительно понижено количество лактобактерий вплоть до их полного отсутствия на фоне резкого повышения концентрации анаэробов. Через 2 месяца после окончания лечения у 92 из 107 (86,0%) микробиоценоз нормализовался с повышением концентрации лактобиоты и значительным снижением концентрации G. vaginais, A. vaginae, Prevotella bivia,
Porphyromonas spp., Peptostreptococcus spp., Mobiluncus spp, Corynebacterium spp.
В группе пациентов, получавших только монотерапию этиотропными препаратами, значительное снижение концентрации лактобиоты при повышении концентрации анаэробных микроорганизмов констатировано до лечения у 32 (66,7%) из 48. Через 2 месяца после лечения только у 18 (56,3%) из них микробиоценоз влагалища нормализовался, что на 30,0% меньше, чем в группе, получавшей двухэтапную терапию.
У 23 (11,3%) пациенток через 2 месяца после окончания лечения установлен рецидив БВ, сопровождавшийся появлением жалоб на усиление неприятного «рыбного» запаха у 18 больных, повышением рН до 5,0-5,5 -у 23, положительным аминотестом - у 14, наличием «ключевых» клеток при микроскопии влагалищного отделяемого - у 23. Анализ микробиоты влагалища показал, что у всех пациенток с рецидивами концентрация Lactobacillus acidophilus была сниженной при повышении доли микроорганизмов,ассоциированных с БВ. Рецидивы БВ были установлены у 6 из 24 пациенток, получавших монотерапию метронидазолом, у 6 из 24 - получавших монотерапию клиндамицином, у 3 из 30 - метронидазол в комбинации с Гинофлором Э, у 1 из 24 - клиндамицин с Гинофлором Э, у 7 из 102 - Флуомизин с Гинофлором Э.
Следует отметить, что максимальное число рецидивов БВ (25,0%) касалось монотерапии метронидазолом и клиндамицином. В группах пациенток, получавших второй этап лечения препаратом лактобактерий, рецидивы БВ констатированы значительно реже - 4,2 и 7,7%. Среди пациенток, получавших двухэтапное лечение Флуоми-зином и Гинофлором Э, рецидивы БВ отмечены у 6,0% -с преимущественным выделением G. vaginalis, у 7,7% -с преимущественным выделением A. vaginae, что демонстрирует высокую эффективность этой комбинации.
Анализ результатов лечения пациенток с БВ показал, то через 2 месяца после окончания терапии клинико-ми-кробиологического выздоровления достигли 36 женщин,
получавших монотерапию этиотропными препаратами (метронидазолом и клиндамицином), 50 женщин, получавших комбинацию метронидазола или клиндамицина с Гинофлором Э, и 95 женщин, получавших сочетанную терапию Флуомизином и Гинофлором Э (рис. 9).
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Результаты проведенного нами исследования позволяют сделать несколько важных практических выводов.
Среди этиотропных антианаэробных препаратов для лечения БВ деквалиния хлорид может занять достойное место, т. к. эффективность его, оцененная по критериям Амселя и по результатам изучения микробиоценоза влагалища методом ПЦР в реальном времени, не уступает эффективности препаратов первой линии - метронида-зола и клиндамицина, внесенных в настоящее время в ведущие клинические рекомендации во всем мире. Высокая клиническая эффективность препарата подтверждается и объективными показателями, характеризующими состояние влагалищной микробиоты, - положительной динамикой рН и аминотеста.
Отмечается более низкий процент нежелательных явлений при применении деквалиния хлорида, чем при применении метронидазола при пероральном применении и клиндамицина при интравагинальном. Выраженность местной реакции на введение внутривлагалищной таблетки препарата у наших пациенток была незначительной и исчезала самостоятельно, не требуя отмены лечения. Немаловажным фактором являются и субъективные ощущения пациенток: таблетка деквалиния хлорида не усиливает влагалищных выделений, что, по мнению женщин, выгодно отличает его от кремовых и гелевых форм, а также от влагалищных суппозиториев.
Не менее важным, на наш взгляд, является и тот факт, что при преимущественном выявлении при БВ как A.vaginae, так и G. vaginalis деквалиния хлорид продемонстрировал одинаково высокую эффективность.
Актуальный вопрос о необходимости коррекции лак-тобиоты с помощью препаратов лактобактерий у женщин с дисбиозом влагалища, на наш взгляд, сегодня имеет достаточно обоснованный утвердительный ответ. Мировой опыт применения препарата лактобактерий в комбинации с эстриолом, его научное обоснование, а также результаты наших сравнительных наблюдений за пациентками, получавшими монотерапию этиотропными препаратами и в комбинации с лактобактериями, позволяют говорить не только о целесообразности, но и необходимости подобного двухэтапного лечения пациенток с БВ, особенно с рецидивами заболевания. Препарат Гинофлор Э, в котором рационально сочетаются лактобактерии из культуры влагалищных микроорганизмов с эстриолом, имеющим вагинотропное действие, продемонстрировал хорошие возможности по восстановлению пула лактобактерий, подтвержденные динамикой субъективных и объективных критериев Амселя, а также состоянием микробиоценоза влагалища. 12-дневная интравагинальная терапия Гинофлором Э в наших наблюдениях не сопровождалась нежелательными явлениями, что свидетельствует о хорошей переносимости препарата.
Комбинированная двухэтапная терапия пациенток с БВ с использованием антисептика деквалиния хлорида на первом этапе и препарата лактобактерий в комбинации с эстрилом - на втором, на наш взгляд, является высокоэффективной, безопасной и универсальной, особенно при невозможности уточнения основных этиотропных агентов заболевания.
Поступила/Received 28.01.2019
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Turovskiy Y., Sutyak Noll K., Chikindas M.L.The aetiology of bacterial vaginosis. J. Appl. Microbiol. 2011;110:1105-1128.
2. Bautista C.T., Wurapa E., Sateren W.B., Morris S., Hollingsworth B., Sanchez J.L. Bacterial vagi-nosis: a synthesis of the literature on etiology, prevalence, risk factors, and relationship with chlamydia and gonorrhea infections. Mil Med Res. 2016;13:3-4.
3. Bradshaw C.S., Brotman R.M. Making inroads into improving treatment of bacterial vaginosis - striving for long-term cure. BMC Infect Dis. 2015;15:292.
4. Кулаков В.И., Савельева Г.М., Манухин И.Б. Гинекология. Национальное руководство. М.: ГЭОТАРМедиа, 2011, 1072 с. [Kulakov V.I., Savelieva G.M., Manukhin I.B. Gynecology. National manual. M.: GEOTHARMedia, 2011, 1072 p.] (In Russ.)
5. Диагностика и лечение заболеваний, сопровождающихся патологическими
выделениями из половых путей женщин. Клинические рекомендации под ред. В.Н. Прилепской и соавт. М., 2013, 50 с. [Diagnostics and treatment of diseases accompanied by pathological discharges from the genital tract of women. Clinical recommendations edited by V.N. Prilepskaya et al., 2013, 50 p.] (In Russ.)
6. Ishaque S., Yakoob M.Y., Imdad A., Goldenberg R.L., Eisele T.P., Bhutta Z.A. Effectiveness of interventions to screen and manage infections during pregnancy on reducing stillbirths: A review. BMC Public Health. 2011, 11 с.
7. Briery C.M., Chauhan S.P., Magann E.F., Cush-man J.L., Morrison J.C. Treatment of bacterial vaginosis does not reduce preterm birth among high-risk asymptomatic women in fetal fibro-nectin positive patients. J. Miss. State Med. Assoc. 2011;52:72-75.
8. Lamont R.F., Sobel J.D., Akins R.A., Hassan S.S., Chaiworapongsa T., Kusanovic J.P. et al. The
vaginal microbiome: New information about genital tract flora using molecular based techniques. BJOG. 2011;118:533-549.
9. Menon R., Dunlop A.L., Kramer M.R., Fortunato SJ., Hogue CJ. An overview of racial disparities in preterm birth rates: Caused by infection or inflammatory response? Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2011;90:1325-1331.
10. Hillier S. The complexity of microbial diversity in bacterial vaginosis. N Eng J Med. 2005;353:1886-1887.
11. Bilardi J.E., Walker S., Temple-Smith M., McNair R., Mooney-Somers J., Bellhouse C. The Burden of Bacterial Vaginosis: Women's Experience
of the Physical, Emotional, Sexual and Social Impact of Living with Recurrent Bacterial Vaginosis. PLoS One. 2013;8(9):74-78.
12. Ibrahim S.M., Bukar M., Galadima G.B., Audu B.M., Ibrahim H.A. Prevalence of bacterial vaginosis
in pregnant women in Maiduguri, North-Eastern Nigeria. Niger J Clin Pract. 2014;17(2):154-8.
13. Alcaide M.L., Chisembele M., Malupande E., Arheart K., Fischl M., Jones D.L. A cross-sectional study of bacterial vaginosis, intravaginal practices and HIV genital shedding; implications for HIV transmission and women's health. BMJ Open. 2015;5:e009036.
14. Lallar M., Nanda S., Nandal RJ. Lower Genital Tract Infections in HIV-infected Women: Can We Afford to Miss? Obstet Gynaecol India. 2015;65(1):45-9.
15. Ghiasi M., Fazaeli H., Kalhor N., Sheykh-Hasan M., Tabatabaei-Oomi R. Assessing the prevalence of bacterial vaginosis among infertile women of Oom city. Iran J Microbiol. 2014; 6(6):404-40~8.
16. Guédou F.A., Van Damme L., Deese J., Crucitti T., Becker M., Mirembe F. et al. Behavioural and medical predictors of bacterial vaginosis recurrence among female sex workers: longitudinal analysis from a randomized controlled trial. BMC Infect Dis. 2013;13:208.
17. Vodstrcil L.A., Walker S.M., Hocking J.S., Law M., Forcey D.S., Fehler G., et al. Incident bacterial vaginosis (BV) in women who have sex with women is associated with behaviors that suggest sexual transmission of BV. Clin Infect Dis. 2015; 60(7):1042-1053.
18. Bradshaw C.S., Walker S.M., Vodstrcil L.A., Bilardi J.E., Law M., Hocking J.S. et al. The influence of behaviors and relationships on the vaginal microbiota of women and their female partners: The WOW health study. J. Infect. Dis. 2014;209:1562-1572.
19. Marrazzo J.M., Antonio M., Agnew K., Hillier S.L. Distribution of genital Lactobacillus strains shared by female sex partners. J. Infect. Dis. 2009;199:680-683.
20. Verstraelen H., Swidsinski A. The biofilm in bacterial vaginosis: implications for epidemiology, diagnosis and treatment. Current Opinion in Infectious Diseases. 2013;26(1):86-89.
21. Schwebke J.R., Muzny C.A., Josey W.E. Role of Gardnerella vaginalis in the pathogenesis of bacterial vaginosis: a conceptual model. J Infect Dis. 2014;210(3):338-43.
22. Witkin S.S., Ledger WJ. Complexities of the uniquely human vagina. Sci Transl Med. 2012;4:132fs11.
23. Рахматулина М.Р. Опыт применения 5-нитро-имидазолов в терапии бактериального ваги-ноза. Российский вестник акушера-гинеколога. 2015;6:92-97. [Rakhmatulina M.R. Experience of using 5-nitroimidazoles in therapy of bacterial vaginosis. Russian Bulletin of Obstetrician-Gynaecologist [Rossijskij vestnik akushera-ginekologa.]. 2015;6:92-97.] (In Russ.)
24. Рахматулина М.Р. Диагностические и терапевтические аспекты ведения пациенток
с бактериальным вагинозом. Гинекология. 2012;14(4):27-32. [Rakhmatulina M.R. Diagnostic and therapeutic aspects of management of patients with bacterial vaginosis. Gynecology [Ginekologiya.]. 2012;14(4):27-32.] (In Russ.)
25. Рахматулина М.Р., Плахова К.И. Бактериальный вагиноз, ассоциированный с Atopobiumvaginae. Акушерство и гинекология. 2012;3:88-92. [Rakhmatulina M.R., Plakhova K.I. Bacterial vaginosis associated with Atopobium
vaginae. Obstetrics and gynecology [Akusherstvo i ginekologiya.]. 2012;3:88-92.] (In Russ.)
26. Sexually Transmitted Diseases Treatment Guidelines, Recommendations and Reports June 5, 2015/64(RR3); CDC. 1-137. https://www.cdc. gov/Mmwr/preview/mmwrhtml/rr6403a1.htm.
27. Tiplica G.-S., Radcliffe K., Evans C., Gomberg M., Nandwani R., Rafila A., Nedelcu L., Salavastru C. GUIDELINES 2015 European guidelines for the management of partners of persons with sexually transmitted infections. doi: 10.1111/ jdv.13181 https://www.iusti.org/regions/Eu-rope/pdf/2015/PartnerNotificationEADV.pdf.
28. Федеральные клинические рекомендации. Дерматовенерология 2015: Болезни кожи. Инфекции, передаваемые половым путем. Деловой экспресс. 2016:645-654. [Federal clinical guidelines. Dermatovenerology 2015: Skin diseases. Sexually-transmitted infections. Business Express [Delovoj ekspress]. 2016:645-654.] (In Russ.)
29. Sexually Transmitted Diseases Treatment Guidelines, Recommendations and Reports June 5, 2015/64(RR3);1-137 2015 - CDC https:/www.cdc. gov/Mmwr/preview/mmwrhtml/rr6403a1.htm.
30. Brandt M., Abels S., May T. et al. Intravaginally applied metronidasole is as effective as orally applied in the treatment of bacterial vaginosis, but exhibits significantly less side effects. Europ. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2008;141:158-162.
31. Donders G.G., Zodzika J., Rezeberga D. Treatment of bacterial vaginosis: what we have and what we miss. Expert Opin Pharmacother. 2014;15(5):645-57.
32. Lopes dos Santos Santiago G., Grob P., Verstraelen H., Waser F., Vaneechoutte M. Susceptibility testing of Atopobium vaginae for dequalinium chloride. BMC Res Notes. 2012;19(5):151.
33. Weissenbacher E.R., Donders G., Unzeitig V., Martinez de Tejada B., Gerber S., Halaska M. et al. A Comparison of Dequalinium Chloride Vaginal Tablets (Fluomizin®) and Clindamycin Vaginal Cream in Treatment of Bacterial Vaginosis : a single-blind, randomized clinical trial of efficacy and safety. Gynecol Obstet Invest. 2012;73(1):8-15.
34. Подзолкова Н.М., Никитина Т.И. Сравнительная оценка различных схем лечения больных с бактериальным вагинозом и неспецифическим вульвовагинитом. Российский вестник акушера-гинеколога. 2012;12(5):72-80. [Podzolkova N.M., Nikitina T.I. Comparative assessment of different treatment schemes for patients with bacterial vaginosis and nonspecific vulvovaginitis. Russian Bulletin of Obstetrician-Gynaecologist [Rossijskij vestnik akushera-ginekologa.]. 2012;12(5):72-80.] (In Russ.)
35. Verstraelen H., Verhelst R. Bacterial vaginosis: an update on diagnosis andtreatment. Expert Rev Anti Infect Ther. 2009;7:1109-1124.
36. Ефимов Б.А., Тютюнник В.Л., Бактериальный вагиноз: современный взгляд на проблему. РМЖ. 2008;16(1):18-22. [Efimov B.A., Tyutyunnik V.L., Bacterial Vaginosis: A Modern View of the Problem. RMJ. 2008;16(1):18-22.] (In Russ.)
37. Радзинский В.Е., Хамошина М.Б., Календжян А.С. Эффективная коррекция нарушений биоценоза влагалища вне и во время беременно-
сти: почему это важно и что нового? Доктор. Ру. (Гинекология). 2010;7(58, 1):20-26. [Radzin-sky V.E., Hamoshina M.B., Kalenjyan A.S. Effective correction of vaginal biocenosis disorders in the nonpregnant state and during pregnancy: why is it important and what is new? Doctor. Ru. (Gynecology) [Doktor.Ru. (Ginekologiya).]. 2010;7(58,1):20-26.] (In Russ.)
38. Mastromarino P.JMacchia S., Meggiorini L., Trin-chieri V., Mosca L., Perluigi M. et al. Effectiveness of Lactobacillus-containing vaginal tablets in the treatment of symptomatic bacterial vaginosis. Clin Microbiol Infect. 2009;15:67-74.
39. Кира Е.Ф., Пекарев О.П, Молчанов О.Г., Мальцева Л.И., Аксененко В.А., Селихова М.С. и др. Сравнительный анализ эффективности и безопасности параллельного или последовательного сочетания метронидазола с молочной кислотой и двухэтапного метода метронида-зол плюс пробиотик. Многоцентровое рандомизированное контролируемое исследование. Акушерство и гинекология. 2016;9:87-93. [Kira E.F., Pekarev O.G., Molchanov O.G., Maltseva L.I., Aksenenko V.A., Selikhova M.S. et al. Comparative analysis of effectiveness and safety of parallel or sequential combination of metronidazole with lactic acid and two-stage method of metronidazole plus probiotic. Multicenter randomized controlled trial. Obstetrics and gynecology [Akusherstvo i ginekologiya]. 2016;9:87-93.] (In Russ.)
40. https://www.who.int/mediacentre/factsheets/ antibiotic-resistance/ru/.
41. Dover S.E., Aroutcheva A.A., Faro S., Chikindas M.L. Natural antimicrobials and their role in vaginal health: A short review. Int J Probiotics Prebiotics. 2008;3:219-230.
42. Радзинский В.Е., Ордиянц И.М., Четвертакова Э.С., Мисуно О.А. Двухэтапная терапия вагинальных инфекций. Акушерство и гинекология. 2011;5:90-93. [Radzinsky V.E., Ordiyants I.M., Chetvertakova E.S., Misuno O.A. Two-stage therapy of vaginal infections. Obstetrics and gynecology [Akusherstvo i ginekologiya]. 2011;5:90-93.] (In Russ.)
43. Радзинский В.Е., Ордиянц И.М. БИОС: сравнительная оценка различных схем лечения бактериального вагиноза и неспецифического вульвовагинита. Status Praesens. 2013;1(12):52-55. [Radzinsky V.E., Ordiyants I.M. BIOS: comparative assessment of different treatment schemes of bacterial vaginosis and nonspecific vulvovaginitis. Status Praesens. 2013;1(12):52-55.] (In Russ.)
44. Руднева О.Д., Добрецова Т. А., Маклецова С.А. Под ред. Радзинского В.Е. Рецидивы баква-гиноза и лактофлора: от актуальной неоднозначности к практическим решениям. Status-Praesens. 2013, 16 с. [Rudneva O.D., Dobretsova T.A., Makletsova S.A.. Edited by Radzinsky V.E. Recurrence of bacvaginosis and lactoflora: from current ambiguity to practical solutions. Status-Praesens. 2013, 16 p.] (In Russ.)
