CC BY
121
АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ
Коррекция рецидивирующих нарушений биоценоза влагалища у беременных, инфицированных вирусом папилломы человека
Бебнева Т.Н., Дикке Г.Б.
ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов», Москва
Цель исследования - оценить эффективность местно применяемого антибиотика в сравнении с комбинацией антисептика и препарата, содержащего лактобактерии, в лечении рецидивирующих нарушений биоценоза влагалища смешанной этиологии у беременных с инфекцией вируса папилломы человека (ВПЧ-инфекцией).
Материал и методы. Из 682 беременных с ВПЧ в исследование включены 86 - с рецидивирующим дис-биозом влагалища. В 1-й группе (n=39) пациентки получали антибиотик (клиндамицин), во 2-й (n=47) - антисептик (деквалиния хлорид) и после окончания курса - лиофилизат ацидофильных бактерий (гинофлор Э). 3-ю группу составили 25 беременных без ВПЧ и дисбиоза (контроль). Использовали рН-метрию, микроскопию влагалищных мазков, полимеразную цепную реакцию в реальном времени и цитологическое исследование мазков шейки матки. Контрольное обследование проводили через 14 дней и 3 мес после лечения.
Результаты. У ВПЧ-положительных беременных имеет место высокий риск рецидивирующего течения дисбиоза влагалища, в большинстве случаев (65%) характеризующийся инфицированием условно-патогенными микроорганизмами в различных сочетаниях, преимущественно анаэробно-аэробными. После курса лечения выздоровление констатировано у 82,1 и 91,5% пациенток в 1-й и во 2-й группах (р=0,486) соответственно. Рецидивы в течение 3 мес были у 38,5 и 14,9% соответственно (относительный риск 2,58; 95% доверительный интервал 1,17-5,69, p=0,025).
Заключение. Двухэтапная схема лечения (деквалиния хлорид и гинофлор Э) приводит к снижению частоты рецидивов дисбиоза в 2 раза по сравнению с использованием только антибиотика. Устранение дисбиоза влагалища и восстановление нормальной микрофлоры способствуют исчезновению воспалительной реакции шейки матки и редукции эпителиальных изменений ASC-US у 100% пациенток.
Ключевые слова:
вирус папилломы человека, дисбиоз, бактериальный вагиноз, вульвовагинальный кандидоз, аэробный вагинит, клиндамицин, деквалиния хлорид, гинофлор Э
Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. 2018. Т. 6, № 3. С. 38-46.
сЫ: 10.24411/2303-9698-2018-13004. Статья поступила в редакцию: 10.06.2018. Принята в печать: 20.07.2018.
Correction of recurrent disturbances of vaginal biocenosis in pregnant women with HPV infection
Bebneva T.N., Dikke G.B. Peoples' Friendship University of Russia, Moscow
The aim of the study was to compare the effectiveness of the use of antopically antibiotic and a combination of antiseptic with a preparation for the restoration of vaginal microflora in the treatment of recurrent disorders of mixed etiology in pregnant women with HPV infection.
Material and methods. Out of 682 pregnant women with HPV, 86 were included in the study with a recurrent vaginal dysbiosis. In 1st group (n=39), the patients received clindamycin, in 2nd group (n=47) - dequal-inium chloride and after the end of the course - gynoflor E, in 3rd group comprised 25 pregnant women without HPV and dysbiosis (control). We used pH-metry, microscopy of vaginal smears, real-time PCR and cytological examination of cervical smears. Follow-up examination was performed 14 days and 3 months after treatment.
Results. HPV-positive pregnant women have a high risk of recurrent vaginal dysbiosis, characterized in most of them (65%) by infection with opportunistic microorganisms in various combinations, mostly anaerobic-aerobic. After the course of treatment, recovery was found in 82.1% and in 91.5% of patients in 1st and 2nd groups (p=0.486). Relapses for 3 months were in 38.5% and 14.9%, respectively (relative risk of RR=2.58, 95% CI: 1.17-5.69, p=0.025).
Conclusion. A two-stage treatment regimen (dequalinium chloride and gynoflor E) leads to a decrease in the frequency of recurrences of dysbiosis by a factor of 2 compared with the use of an antibiotic alone. Elimination of vaginal dysbiosis and restoration of normal microflora contributes to the disappearance of the inflammatory response of the cervix and the reduction of epithelial changes in ASC-US in 100% of patients.
Keywords:
human papillomavirus, dysbiosis, bacterial vaginosis, vulvovaginal candidiasis, aerobic vaginitis, clindamycin, dequalinium chloride, gynoflor E
Obstetrics and Gynecology: News, Opinions, Training. 2018; 6 (3): 38-46.
doi: 10.24411/2303-9698-2018-13004. Received: 10.06.2018. Accepted: 20.07.2018.
Инфицированность беременных вирусом папилломы человека (ВПЧ) варьирует от 5,5 до 65,0% [1]. Отмечается более высокая частота ВПЧ-инфекции среди беременных по сравнению с небеременными женщинами (16,8 против 12,2% соответственно) [2].
Частота сочетания ВПЧ с другими инфекциями достигает более 70% [3]. Установлена положительная связь между бактериальным вагинозом (БВ) и ВПЧ-инфекцией [отношение шансов равно 1,43; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,11-1,84] [4], при этом БВ среди беременных с ВПЧ составляет 53,8 против 15,4% среди небеременных с ВПЧ [5]. Присутствие БВ, T. vaginalis и Candida spp. статистически значимо при обнаружении ВПЧ высоких онко-генных типов [6, 7].
В настоящее время дисбиоз рассматривается как изменение количественного и качественного состава, а также свойств локальной микрофлоры [8] и включает в себя не только БВ, но и другие инфекции, вызванные условно-патогенными микроорганизмами и их сочетаниями. БВ, вульво-вагинальный кандидоз (ВВК) и аэробный вагинит (АВ) увеличивают риск хориоамнионита, преждевременных родов и самопроизвольных выкидышей, послеродовых воспалительных заболеваний. Поэтому многие авторы отмечают важность проведения скрининга у пациентов с ВПЧ-положительными результатами и их своевременного лечения для снижения вероятных кумулятивных эффектов условно-патогенной вагинальной флоры на течение и исходы беременности [9-10].
Согласно действующим клиническим рекомендациям ведущих профессиональных сообществ, «золотым стандартом» терапии БВ остаются метронидазол и клиндамицин [11]. Однако в течение первого года после лечения рецидивы БВ возникают у 58% пациенток и у 68% имеются другие аномальные показатели микрофлоры [12]. Повторный курс
лечения указанными средствами нельзя считать целесообразным, поскольку микробиологические нарушения во влагалище только усугубляются, коренным образом препятствуя восстановлению нормоценоза [13].
Поддержание нормоценоза влагалища является важным механизмом противоинфекционной безопасности матери, плода и новорожденного. Роль этого барьера заключается в предотвращении контакта экстраэмбриональных структур и плода с патогенами в период гестации и во время родов.
Однако количество исследований среди беременных с рецидивирующими формами дисбиоза на фоне ВПЧ-инфекции ограничено и требует изучения.
Цель исследования - оценить эффективность местно применяемого антибиотика в сравнении с комбинацией антисептика и препарата, содержащего лактобактерии, в лечении рецидивирующих нарушений биоценоза влагалища смешанной этиологии у беременных с ВПЧ-инфекцией.
Материал и методы
Обследованы 682 беременных в возрасте от 19 до 42 лет, у которых обнаружен ВПЧ, во П-Ш триместрах беременности (18-36 нед). У 127 женщин выявлен рецидивирующий дисбиоз влагалища. До включения в исследование во время настоящей беременности эти пациентки имели 1-2 эпизода дисбиоза и были пролечены антимикробными средствами, согласно российским клиническим рекомендациям [11].
Для достижения цели исследования пациентки были разделены на 2 группы методом простой рандомизации с вероятностью попадания в группы, равной 50%. На данном этапе из исследования выбыла 41 пациентка, не отвечавшая/ соответствовавшая требованиям включения/исключения. Таким образом, в исследование были включены 86 пациенток.
Пациентки 1-й группы (n=39) получали антибиотик клин-дамицина фосфат 100 мг (5 г 2% крема) вагинально на ночь в течение 7 дней (разрешен для применения во время беременности во II-III триместрах) [14]. Препарат был выбран в качестве основного метода лечения рецидивирующих форм дисбиоза согласно клиническим рекомендациям (уровень доказательности А) [11]. Учитывая, что A. vaginae,часто выявляемый при рецидивирующем течении БВ, в большей степени чувствителен к клиндамицину (минимальная ин-гибирующая концентрация составляет >0,125 против 8-256 мкг/мл для метронидазола) [15, 16], предпочтение было отдано именно этому лекарственному средству для местного применения (уровень доказательности С) [11]. При наличии сопутствующей грибковой инфекции пациентки однократно принимали флуконазол - 150 мг внутрь.
В клинических рекомендациях отмечается, что в случае отсутствия эффекта при лечении предыдущего эпизода заболевания рекомендованными схемами следует использовать препараты других групп [11]. Это связано с тем, что анаэробные бактерии быстро формируют устойчивость (резистентность), в частности к клиндамицину. Так, было установлено, что базовая устойчивость анаэробных микроорганизмов составляет 17%, после курса лечения - 53%, а через 90 дней после лечения - 80% [15]. Поэтому лечение рецидивов этим же препаратом вряд ли можно рассматривать как рациональный выбор. Кроме того, клиндамицин ингибирует все штаммы лактобактерий (минимальная ингибирующая концентрация - 0,023-0,125 мкг/мл), что создает условия для развития суперинфекций и частых рецидивов [15-17].
Поэтому для сравнения был выбран препарат из группы антисептиков, которые обладают широким спектром проти-вомикробной активности в отношении грамположительных стрептококков, анаэробов, грамотрицательных бактерий, простейших и грибов.
Пациентки 2-й группы (n=47) использовали деквалиния хлорид (флуомизин) 10 мг вагинально на ночь в течение 6 дней (препарат разрешен для применения во время беременности во всех сроках) [19].
По мнению отечественных акушеров-гинекологов, одним из этапов лечения БВ должно быть восстановление окислительно-восстановительного потенциала влагалища (рН <4,5) с помощью препаратов молочной или аскорбиновой кислоты и последующей нормализацией микрофлоры влагалища с использованием живых лактобактерий (уровень доказательности С) [13, 20, 21].
L. acidophilus, входящие в состав препаратов, содержащих лиофилизат ацидофильных лактобактерий, способствуют формированию нормального биоценоза влагалища за счет создания кислого рН среды и бактерицидного эффекта Н2О2 на патогенную микрофлору.
Некоторые такие препараты содержат эстриол, который стимулирует рост эпителия и выработку гликогена в нем, необходимого для нормальной жизнедеятельности L. acidophilus. У здоровых беременных по мере увеличения концентрации эстрогенов параллельно сроку гестации количество лактобактерий возрастает в 10 раз. Это способствует снижению колонизации нежелательными микроорганизмами влагалища и шейки матки в связи с предстоящими родами.
Показательны также итоги метаанализа зарубежных исследований, в которых для восстановления микробиоценоза влагалища использовали пробиотики [22]. В обзоре 2015 г. поддерживается необходимость проведения II этапа лечения препаратами, содержащими лактобактерии [23].
Однако доказательных данных все еще недостаточно, и эта категория препаратов не нашла отражения в клинических рекомендациях, а эффективность комбинированных схем (антисептик + пробиотик) в лечении рецидивирующих форм дисбиоза влагалища у беременных с ВПЧ-инфекцией ранее не изучалась.
Поэтому для подтверждения необходимости восстановления пула лактобактерий после использования антимикробных средств по окончании курса лечения во 2-й группе применялись вагинальные таблетки, содержащие лактобак-терии 50 мг (не менее 100 млн жизнеспособных бактерий) в сочетании с эстриолом 0,03 мг (гинофлор Э) по одной на ночь на протяжении 12 дней. Доза эстриола 0,03 мг не имеет системного влияния и признана безопасной для беременных (применение препарата разрешено во II-III триместрах беременности) [24].
В 3-ю группу вошли 25 беременных (без ВПЧ и дисбиоза) для контроля лабораторных показателей.
Критерии включения в исследование: возраст пациенток 18-45 лет; II-III триместр беременности (13-36 нед); наличие ВПЧ-инфекции; диагноз, соответствующий коду МКБ-10 N88 -другие невоспалительные болезни женских половых органов (бактериальный вагиноз - БВ), B37.3 - кандидоз вульвы и вагины (вульво-вагинальный кандидоз - ВВК), N76.0 - острый вагинит (неспецифический, или аэробный - АВ); рецидивирующее течение (повторный эпизод заболевания в течение настоящей беременности); информированное добровольное согласие на участие в исследовании.
Диагноз БВ ставили на основании наличия 3-4 критериев Амселя, ВВК - обнаружения мицелия и/или спор Candida spp. при наличии клинической картины, АВ - при наличии полиморфной микрофлоры, присутствия большого количества эпителиальных клеток, в том числе парабазальных, и отсутствия лактобактерий по данным микроскопии.
Критерии исключения: инфекции, передаваемые половым путем (ИППП), без предварительной санации, тяжелые соматические заболевания, резус-отрицательная кровь, преэклампсия, угроза прерывания беременности, отсутствие эффекта при лечении препаратом при предыдущем эпизоде дисбиоза, установленная ранее аллергическая реакция и другие побочные эффекты при использовании препарата, наличие противопоказаний, отсутствие информированного согласия на участие в исследовании.
Срок беременности пациенток при включении в исследование составил 28,4+0,67, 28,8+0,58 и 28,3+0,77 нед соответственно. Статистически значимых различий в группах по возрасту, образованию, социальному статусу, семейному положению, индексу массы тела, акушерскому и гинекологическому анамнезу, соматическим заболеваниям не было.
Использовали рН-метрию содержимого влагалища, микроскопию влагалищных мазков (окраска по Граму), по-лимеразную цепную реакцию в реальном времени методом Фемофлор 16 (ДНК-технология) и цитологическое исследование мазков шейки матки.
Для рН-метрии содержимого влагалища применяли индикаторные рН-полоски с шагом деления 0,2-0,3-0,5 (чувствительность 90%, специфичность 85%). Нормальными считали значения рН в диапазоне от 3,8 до 4,5.
При микроскопии выделяли 4 типа влагалищных мазков: 1+ (<10 микробных клеток и лейкоцитов в поле зрения), 2+ (11-100 микробных клеток и 11-20 лейкоцитов в поле зрения), 3+ (100-1000 микробных клеток и 21-30 лейкоцитов в поле зрения), 4+ (>1000 микробных клеток и >31 лейкоцитов в поле зрения).
С помощью Фемофлор 16 определяли общую бактериальную массу и наличие микроорганизмов в диагностически значимых титрах (>104 КОЕ/мл): Enterobacterium spp., Streptococcus spp., Staphylococcus spp., Gardnerella vaginalis + Prevotella bivia + Porphyromonas spp., Eubacterium spp., Sneathia spp. + Leptotrichia spp. + Fusobacterium spp., Mega-sphaera spp. + Veillonella spp. + Dialister spp., Lachnobacte-rium spp. + Clostridium spp., Mobiluncus spp. + Corinebacterium spp., Peptostreptococcus spp., Atopobiumvaginae, Mycoplasma genitalium, Micoplasmahominis, Ureaplasma spp., Candida spp. Для удобства представления результатов они были объединены в 3 группы: анаэробы (факультативные и обли-гатные), аэробы и грибы. Кроме того, проводилась идентификация Lactobacillus spp. За нормальные значения была принята концентрация лактобактерий в количестве более 108 ГЭ/мл.
Мазки шейки матки для цитологического исследования окрашивали по Папаниколау и оценивали по классификации Бетесда (The Bethesda System).
Критерии эффективности: отсутствие клинических и лабораторных признаков инфекции через 14 дней, отсутствие рецидивов на протяжении 3 мес (продолжительность наблюдения была выбрана в связи с ограниченностью срока гестации).
Статистический анализ данных выполнен с помощью статистических пакетов SAS 9.4, STATISTICA 12 и IBM-SPSS-24. При анализе количественных признаков проводилась проверка на нормальность распределения, вычисляли среднее арифметическое (X), ошибку средней (±m), дисперсию и 95% ДИ. При оценке качественных показателей вычисляли фактические и процентные частоты наблюдений (абс., %). Статистическую значимость различий между двумя средними показателями оценивали с помощью парного t-теста Стьюдента (различия считали статистически значимыми при р<0,05).
Результаты и обсуждение
Из 682 обследованных пациенток с ВПЧ у 264 (38,7%) был выявлен БВ (изолированный или в сочетании с ВВК либо АВ). Среди них рецидивирующее течение дисбиоза во время настоящей беременности до включения в исследование отмечено у 127 (48,1%) пациенток. В литературе указывается, что частота БВ у беременных может составлять до 50% при общей распространенности 32% [4, 6]. Большая частота БВ выявлена среди беременных с ВПЧ - 53,8% против 15,4% среди небеременных с ВПЧ (p=0,007) [5]. При этом частота БВ у небеременных с ВПЧ выше по сравнению
с ВПЧ-отрицательными (15,5 против 3,1% соответственно, p=0,001) [25]. Это свидетельствует о высоком риске инфицирования условно-патогенными микроорганизмами у ВПЧ-положительных беременных.
Средний возраст пациенток в 1-й и во 2-й группах составил 29,4+0,80, 29,2+0,67 года соответственно и в 3-й группе (контроль) - 29,2+1,04 года (p1 2=0,704, p1 3=0,805, p2 3=1,000). Возрастной состав женщин совпадает с данными других авторов, указывающих, что женщины моложе 30 лет инфицируются ВПЧ и БВ чаще по сравнению с более старшими возрастными группами [25, 26].
У обследованных обнаружены преимущественно типы ВПЧ высокого онкогенного риска (16) - у 30,1%, другие (суммарно) - у 57,5% и низкого онкогенного риска - у 11,3% пациенток. Полученные результаты совпадают с данными исследования Р. MongeLos и соавт., в котором обнаружены соответствующие типы ВПЧ в 27, 58,6 и 17,2% случаев [27].
При анализе показателей микробного состава во влагалище по данным микроскопии мазков и Фемофлор 16 обнаружено, что микробный пейзаж в изучаемых группах несколько отличался. Так, в обеих группах обнаружены примерно в равных количествах анаэробные бактерии у 35,9 и 34,0% соответственно (p=0,962). Анаэробные в сочетании с аэробными бактериями встречались у 33,3% - в 1-й группе и у 55,3% пациенток - во 2-й (p=0,069). Тогда как анаэробы в сочетании с грибами преобладали в 1-й группе - у 30,8%, во 2-й группе таких пациенток было меньше 10,6% (p=0,039). Иначе говоря, смешанная инфекция преобладала в обеих группах и составила суммарно 65%. Другими авторами также отмечается более высокая частота смешанных инфекций у небеременных с ВПЧ - 57,4% [28]. Сочетание БВ с ВВК встречается у 34% женщин, причем 29% связано с рецидивирующим течением БВ [29].
До лечения у большинства женщин в содержимом влагалища отсутствовали Lactobacillus spp. Уменьшение Lactobacillus spp. влияет на состав микрофлоры влагалища и может быть самым важным предиктором в последующем развитии БВ [4].
При оценке цитологических мазков шейки матки обращает внимание наличие воспалительного типа мазка в обеих группах - у 35,9 и 34,0% пациенток соответственно (p=0,962). K. Kero и соавт. также обнаружили, что у ВПЧ-положительных женщин было значительно больше лейкоцитов в мазке по Папаниколау, чем у ВПЧ-отрицатель-ных [28].
Следует отметить, что не у всех пациенток дисбиоз сопровождался клиническими проявлениями. Жалобы на умеренные или сильные патологические выделения предъявляли 51,3% пациенток 1-й группы и 78,7% (p=0,014) - 2-й; на зуд и жжение жаловались 33,3 и 68,1% (p=0,003) соответственно; не неприятный запах - 28,2 и 55,3% (p=0,021); у остальных дисбиоз имел бессимптомное течение. При объективном осмотре воспалительные проявления имели место у 1/3 пациенток в каждой группе - 28,2 и 34,0% (p=0,728).
Было выявлено, что БВ является предиктором перси-стенции ВПЧ и изменений эпителия шейки матки [28], что совпадает с полученными нами результатами. Так, эпите-
лиальные изменения ASC-US и LSIL (суммарно) были обнаружены у каждой 5-й пациентки в обеих группах - 20,5 и 23,4% соответственно (р=0,952), при этом ASC-US встречалась с частотой 12,8%, LSIL - 11,6%, HSIL - 1,1%. Для сравнения: из 11 906 беременных с ВПЧ, но без указания на наличие сопутствующих инфекций у 9,5% были обнаружены изменения ASC-US, у 1,9% - LSIL и у 0,6% - HSIL [30]. Установлено, что для пациенток с доброкачественными изменениями эпителия шейки матки характерна исходно высокая частота сопутствующих нарушений биоценоза влагалища, в том числе БВ (44,6%) и вагинита (26,8%) [31]. В других работах было показано, что изменения шейки матки, связанные с беременностью, не влияют на частоту ASC-US и LSIL/ HSIL [32] и беременность не способствует прогрессированию интраэпителиальных поражений [33]. Усиление тяжести CIN связано с увеличением разнообразия влагалищных ми-кробиот и уменьшением численности Lactobacillus spp. [34].
Обе схемы лечения дали положительный результат (отсутствие жалоб и нормализация клинических данных, отсутствие условно-патогенной микрофлоры в диагностически значимых титрах) у 82,1 и у 91,5% пациентов 1-й и 2-й групп соответственно (p=0,327), т.е. эффективность указанных препаратов была сопоставима. Аналогичная частота излечения была представлена E.R. Weissenbacher и соавт., которые изучали эффективность клиндамицина и деквалиния хлорида у 321 небеременных женщин с БВ в многоцентровом рандомизированном исследовании. Эффективность лечения через 1 нед после окончания курса составила 78,4 и 81,5% соответственно [35].
У всех женщин в отделяемом из влагалища после лечения были выявлены Lactobacillus spp., однако они не покрывали все поля зрения при микроскопии. По данным Фемофлор 16, у 25,6% женщин, не использовавших пробиотик, и у 74,5% женщин, применявших гинофлор Э, обнаружено присутствие Lactobacillus spp. в количестве более чем 108 ГЭ/мл (p=0,000).
Через 3 мес после лечения, по данным Фемофлор 17, анаэробная ± аэробная флора выявлялась чаще по сравнению с непосредственными результатами после лечения -у 38,5 против 5,1% (p=0,001) и у 14,9 против 2,1% (p=0,065) пациенток соответствующих групп (p=0,025). С учетом клинической картины и лабораторных данных ситуация была оценена как рецидив, частота которого в 1-й группе была в 2 раза выше, чем во 2-й [относительный риск (ОР) 2,58, 95% ДИ 1,17-5,69, p=0,025)]. При этом преобладал БВ, сочетанный с аэробными микроорганизмами, - 20,5 и 8,5% соответственно (р=0,198). Грибы в обеих группах не выявлялись.
В вышеупомянутом сравнительном исследовании, проведенном E.R. Weissenbacher и соавт., указывается, что эффект сохранялся в течение 1 мес у 77,6 и 79,5% женщин соответствующих групп [35]. Авторы отмечают тенденцию к менее частому наличию БВ после лечения деквалиния хлоридом по сравнению с клиндамицином в указанные сроки (2,5 и 7,7% соответственно; p=0,06).
В литературе имеются сведения, что рецидивы БВ у небеременных без ВПЧ выявляются у 15-30% пациенток в течение 3 мес [26]; это с учетом полученных нами результатов
говорит о том, что беременные чаще имеют рецидивы дис-биоза после лечения антибиотиком по сравнению с антисептиком в комбинации с пробиотиком.
Частота выявления Lactobacillus spp. через 3 мес после лечения составила 51,3 и 83,0% (p=0,004) в соответствующих группах; при этом у женщин, не получавших пробиотик, частота обнаружения L. crispatus в структуре всех обнаруженных Lactobacillus spp. (7 видов) была существенно ниже, чем в группе женщин, получавших пробиотик (19,5 против 42,6% соответственно, p=0,037).
Известно, что видовой состав Lactobacillus spp. после лечения имеет значение и может свидетельствовать о нормализации микробного пейзажа во влагалище и низком риске рецидива заболевания. По данным А.М. Савичевой и соавт., L. iners (не продуцирующие Н2О2) выявляются у 85% пациенток с БВ [36]. Поэтому важным критерием, позволяющим оценить эффективность терапии БВ, является достаточный титр лактобактерий, продуцирующих Н2О2, в первую очередь L. aispatus.
Важно отметить, что после проведенного курса лечения исчезновение воспалительной реакции сопровождалось редукцией эпителиальных изменений ASC-US (43 пациентки в обеих группах), при этом количество пациенток с нормальной цитологической картиной возросло в 1-й группе с 58,9 до 87,2% (p=0,020) и во 2-й - с 40,3 до 85,1% (p=0,000), статистически значимых различий между группами не было (p=0,971). Изменения шейки матки LSIL не имели динамики ни непосредственно после лечения, ни через 3 мес, и количество пациенток с такими изменениями оставалось стабильным - 12,8 и 8,5% соответственно (p=0,767). В одном случае произошла редукция HSIL у пациентки 2-й группы (в данном случае нельзя сделать однозначный вывод из-за возможной субъективной интерпретации).
Таким образом, частота выздоровления непосредственно после проведенного курса лечения в обеих группах была сопоставима, однако рецидивы наблюдались в 2 раза чаще в группе, получавшей антибиотик, в структуре которых преобладал БВ, сочетанный с аэробными микроорганизмами.
Успешность двухэтапной терапии при рецидивирующих вагинальных инфекциях была продемонстрирована в отечественных исследованиях. Так, по результатам многоцентрового исследования БИОС, среди 640 небеременных пациенток с БВ при использовании деквалиния хлорида эффект наступил у 93%, с неспецифическим вульвовагинитом -у 90% и при использовании других антимикробных препаратов - у 89-91%. При этом у 80% пациенток был отмечен дефицит лактобактерий. Восстановление пула лактобактерий после антимикробной терапии произошло только у 35%, а после применения гинофлора Э - у 81% пациенток [20]. В исследовании БИОС 2 применялась комбинация деквалиния хлорида и гинофлор Э при рецидивирующих формах БВ и вагинита (n=166) вне беременности. После лечения 83% пациенток отметили клиническое и лабораторное улучшение, а через 2 мес - 85% [13].
В последнее десятилетие большое значение стали придавать I триместру беременности, так как именно в этот период происходят формирование фетоплацентарной системы, закладка органов и тканей эмбриона, что определяет течение
Гедеон Рихтер
Повторяя природу
Гинофлор
таблетки вагинальные
Э
6 таблеток вагинальных
Произведено: «Мединова АГ», Цюрих, Швейцария
•л тесЯпоуа © ГЕДЕОН РИХТЕР
О Микродоза эстриола +100 млн жизнеспособных лактобактерий + пребиотик О Штамм лактобактерий, доминирующих в норме во влагалище здоровой женщины О Восстановление микрофлоры после применения антибиотиков, противомикробных препаратов
«Мединова АГ», Швейцария для ОАО «Гедеон Рихтер», Россия / +7 (495) 363-3950, +7 (495) 987-1555, www.g-richter.ru Подробная информация содержится в инструкции по применению препарата Реклама
ИМЕЮТСЯ ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ. ПЕРЕД ПРИМЕНЕНИЕМ НЕОБХОДИМО ОЗНАКОМИТЬСЯ С ИНСТРУКЦИЕЙ И ПРОКОНСУЛЬТИРОВАТЬСЯ СО СПЕЦИАЛИСТОМ
беременности и ее исход [37]. Метронидазол и клиндамицин, рекомендуемые стандартными схемами лечения, в I триместре не применяются. Антисептики же не имеют противопоказаний для беременных при любом сроке [19], что дает преимущества в выборе для этой категории пациенток.
Так, лечение беременных в I триместре указанными препаратами на примере 35 пациенток с острым или хроническим вагинитом/вагинозом было признано эффективным -положительный результат при контроле через 2 нед после проведенного курса достигнут у 97,1% из них [38]. Однако выбор терапии именно для этой категории пациенток (беременные в I триместре) требует дальнейшего изучения.
Заключение
Таким образом, у ВПЧ-положительных беременных имеет место высокий риск дисбиоза влагалища, характеризующийся у большинства из них (65%) инфицированием условно-патогенными микроорганизмами в различных сочетаниях, преимущественно анаэробно-аэробными.
Лечение рецидивирующего дисбиоза у женщин с ВПЧ-инфекцией только антибиотиком по сравнению с комбинированным лечением антисептиком и препаратом, содержащим лактобактерии с микродозой эстриола, имеет сопоставимые результаты.
Рецидивы дисбиоза у беременных с ВПЧ-инфекцией в течение 3 мес после лечения развиваются в 2 раза чаще при использовании антибиотика по сравнению с комбинированным лечением (ОР=2,58, 95% ДИ 1,17-5,69, p=0,025).
Устранение дисбиоза влагалища и восстановление нормальной микрофлоры способствуют исчезновению воспалительной реакции шейки матки и редукции эпителиальных изменений АБС-иБ у 100% пациенток. Частота доброкачественных интраэпителиальных поражений шейки матки, вызванных персистенцией ВПЧ, не изменяется под влиянием терапии дисбиоза.
Конфликт интересов. Авторы сообщают об отсутствии конфликта интересов.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Бебнева Тамара Николаевна - кандидат медицинских наук, врач гинеколог-эндокринолог ФГБУ «Научный медицинский исследовательский центр эндокринологии» Минздрава России, доцент кафедры акушерства, гинекологии и репродуктивной медицины Медицинского института ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов», Москва E-mail: [email protected]
Дикке Галина Борисовна - доктор медицинских наук, доцент, профессор кафедры акушерства, гинекологии и репродуктивной медицины Медицинского института ФГАОУ ВО «Российский Университет дружбы народов», Москва E-mail: [email protected]
ЛИТЕРАТУРА
1. Domza G., Gudleviciene Z., Didziapetriene J., Valuckas K.P. et al. Human papillomavirus infection in pregnant women // Arch. Gynecol. Obstet. 2011. Vol. 284, N 5. P. 1105-1112.
2. Liu P., Xu L., Sun Y., Wang Z. The prevalence and risk of human papillomavirus infection in pregnant women // Epidemiol. Infect. 2014. Vol. 142, N 8. P. 1567-1578.
3. Дикке Г.Б. Полимикробные ассоциации в этиологии воспалительных заболеваний половых органов у женщин // Акуш. и гин. 2017. № 6. С. 151-158.
4. Nelson D.B., Macones G. Bacterial vaginosis in pregnancy: current findings and future directions // Epidemiol. Rev. 2002. Vol. 24, N 2. P. 102-108.
5. da Silva C.S., Adad S.J., Hazarabedian de Souza M.A., MacedoBar-celos A.C. et al. Increased frequency of bacterial vaginosis and Chlamydia trachomatis in pregnant women with human papillomavirus infection // Gynecol. Obstet. Invest. 2004. Vol. 58, N 4. P. 189-193.
6. Gillet E., Meys J.F., Verstraelen H., Bosire C. et al. Bacterial vaginosis is associated with uterine cervical human papillomavirus infection: a meta-analysis // BMC Infect. Dis. 2011. Vol. 11, N 10.
7. Rodriguez-Cerdeira C., Sanchez-Blanco E., Alba A. Evaluation of association between vaginal infections and high-risk human papilloma-virus types in female sex workers in Spain // ISRN Obstet. Gynecol. 2012. Vol. 2012. Article ID 240190.
8. Хрянин А.А., Решетников О.В. Бактериальный вагиноз. Новые представления о микробном биосоциуме и возможности лечения // Мед. совет. 2014. № 17. С. 128-132.
9. Jain R. Role of bacterial vaginosis in preterm labor — a prospective study // Int. J. Med. Res. Rev. 2016. Vol. 4, N 4. P. 543-549.
10. Donders G., Van Calsteren C., Bellen G., Reybrouck R. et al. Association between abnormal vaginal flora and cervical length as risk factors for preterm birth // Ultrasound Obstet. Gynecol. 2010. Vol. 45, N 1. P. 462-473.
11. Федеральные клинические рекомендации по ведению больных бактериальным вагинозом. М. : Минздрав России, 2015. 15 с.
12. Bradshaw C.S., Morton A.N., Hocking J., Garland S.M. et al. High recurrence rates of bacterial vaginosis over the course of 12 months after oral metronidazole therapy and factors associated with recurrence // J. Infect. Dis. 2006. Vol. 193, N 11. P. 1478-1486.
13. Подзолкова Н.М. Результаты российского многоцентрового исследования эффективности различных терапевтических схем при рецидивирующих вульвовагинальных инфекциях (БИОС 2) // StatusPraesens: гинекология, акушерство, бесплодный брак. 2014. № 3 (20). С. 38-47.
14. Государственный реестр лекарственных средств. Инструкция по медицинскому применению препарата клиндес (МНН — клиндамицин), крем вагинальный, ОАО «Гедеон Рихтер», Венгрия, ЛП-000516. URL: https://grls.rosminzdrav.ru/grls.aspx.
15. Burton J.P., DeviLLard E., Cadieux P.A., Hammond J.A. et aL. Detection of Atopobium vaginae in postmenstruaL women by cultivation-independent methods warrants further investigation // J. CLin. MicrobioL. 2004. VoL. 42, N 4. P. 1829-1931.
16. WiLson J. Managing recurrent bacteriaL vaginosis // Sex. Transm. Infect. 2004. VoL. 80, N 1. P. 8-11.
17. Beigi R.H., Austin M.N., Meyn L.A. et aL. AntimicrobiaL resistance associated with the treatment of bacteriaL vaginosis // Am. J. Obstet. Gy-necoL. 2004. VoL. 191, N 4. P. 1124-1129.
18. Truter I., Graz M. BacteriaL vaginosis: Literature review of treatment options with specific emphasis on non-antibiotic treatment. Review // Afr. J. Pharm. PharmacoL. 2013. VoL. 7, N 48. P. 30603067.
19. Государственный реестр лекарственных средств. Инструкция по медицинскому применению препарата флуомизин (МНН — дек-валиния хлорид), табл. вагинальные, ОАО «Гедеон Рихтер», Венгрия, ЛСР-008618/09. URL: https://grls.rosminzdrav.ru/grLs.aspx.
20. Радзинский В.Е., Ордиянц И.М. Двухэтапная терапия вагинальных инфекций. М. : Редакция журнала StatusPraesens, 2012. 16 с.
21. Радзинский В.Е., Хамошина М.Б., Календжян А.С. и др. Эффективная коррекция нарушений биоценоза влагалища вне и во время беременности: почему это важно и что нового? // Доктор.Ру. (Гинекология). 2010. № 7 (58). С. 20-26.
22. Homayouni A., Bastani P., Ziyadi S., Mohammad-ALizadeh-Charandabi S. et aL. Effects of probiotics on the recurrence of bacteriaL vaginosis: a review // J. Low Genit. Tract. Dis. 2014. VoL. 18, N 1. P. 79-86.
23. MendLing W., Weissenbacher E.R., Gerber S., Prasauskas V. et aL. Use of LocaLLy deLivered dequaLinium chLoride in the treatment of vaginaL infections: a review // Arch. GynecoL. Obstet. 2016. VoL. 293, N 3. P. 469484.
24. Государственный реестр лекарственных средств. Инструкция по медицинскому применению препарата гинофлор Э (МНН — нет), табл. вагинальные, ООО «Инвар», Россия, ЛСР-008618/09. URL: https:// grLs.rosminzdrav.ru/grLs.aspx.
25. Huan Lu, Peng-Cheng Jiang, Xiao-Dan Zhang, Wen-Jing Hou et aL. Characteristics of bacteriaL vaginosis infection in cervicaL Lesions with high risk human papiLLomavirus infection // Int. J. CLin. Exp. Med. 2015. VoL. 8, N 11. P. 21 080-21 088.
26. WiLson J. Managing recurrent bacteriaL vaginosis // Sex. Transm. Infect. 2004. VoL. 80, N 1. P. 8-11.
REFERENCES
1. Domza G., Gudleviciene Z., Didziapetriene J., Valuckas K.P., et aL Human papillomavirus infection in pregnant women. Arch Gynecol Obstet. 2011; 284 (5): 1105-12.
2. Liu P., Xu L., Sun Y., Wang Z. The prevalence and risk of human papillomavirus infection in pregnant women. Epidemiol Infect. 2014; 142 (8): 1567-78.
3. Dikke G.B. Polymicrobial associations in the etiology of inflammatory diseases of the genital organs in women. Akusherstvo i ginekologiya [Obstetrics and Gynecology]. 2017; (6): 151-8. (in Russian)
4. Nelson D.B., Macones G. Bacterial vaginosis in pregnancy: current findings and future directions. Epidemiol Rev. 2002; 24 (2): 102-8.
5. da Silva C.S., Adad S.J., Hazarabedian de Souza M.A., MacedoBar-celos A.C., et al. Increased frequency of bacterial vaginosis and Chlamydia
27. MongeLos P., Mendoza L.P., Rodriguez-Riveros I., Castro A. et aL. Distribution of human papiLLomavirus (HPV) genotypes and bacteriaL vaginosis presence in cervicaL sampLes from Paraguayan indigenous // Int. J. Infect. Dis. 2015. VoL. 39. P. 44-49.
28. Kero K., Rautava J., Syrjanen K., Grenman S. et aL. Association of asymptomatic bacteriaL vaginosis with persistence of femaLe genitaL human papiLLomavirus infection // Eur. J. CLin. MicrobioL. Infect. Dis. 2017. VoL. 36, N 11. P. 2215-2219.
29. Redondo-Lopez V., Meriwether C., Schmitt C., Opitz M. et aL. VuL-vovaginaL candidiasis compLicating recurrent bacteriaL vaginosis // Sex. Transm. Dis. 1990. VoL. 17, N 1. P. 51-53.
30. Fan L., Zou L.Y., Wu Y.M., Zhang W.Y. Factors associated with abnormaL cervicaL cytoLogy in pregnant women // Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. 2010. VoL. 45, N 2. P. 109-113.
31. Календжян А.С., Хамошина М.Б., Шеленина Л.И., Петрова В.Д. и др. Коррекция нарушений биоценоза влагалища после деструкции шейки матки // Доктор.Ру. Гинекология. Эндокринология. 2015. № 14 (115). С. 12-20.
32. Xavier-Junior J.C., DufLoth R.M., do VaLe D.B., Tavares T.A. et aL. High-grade squamous intraepitheLiaL Lesions in pregnant and non-pregnant women // Eur. J. Obstet. GynecoL. Reprod. BioL. 2014. VoL. 175. P. 103-106.
33. Origoni M., SaLvatore S., Perino A., CucineLLa G. et aL. CervicaL IntraepitheLiaL NeopLasia (CIN) in pregnancy: the state of the art // Eur. Rev. Med. PharmacoL. Sci. 2014. VoL. 18. P. 851-860.
34. Mitra A., MacIntyre D.A., Lee Y.S., Smith A. et aL. CervicaL intraepitheLiaL neopLasia disease progression is associated with increased vaginaL microbiome diversity // Sci. Rep. 2015. VoL. 5. ArticLe ID 16865.
35. Weissenbacher E.R., Donders G., Unzeitig V., Martinez de Tejada B. et aL. A comparison of dequaLinium chLoride vaginaL tabLets (FLuomizin®) and cLindamycin vaginaL cream in the treatment of bacteriaL vaginosis: a singLe-bLind, randomized cLinicaL triaL of efficacy and safety // GynecoL. Obstet. Invest. 2012. VoL. 73, N 1. P. 8-15.
36. Савичева А.М., Шалепо К.В., Назарова В.В., Менухова Ю.Н. Сравнительное контролируемое рандомизированное исследование оценки эффективности двухэтапного лечения бактериального вагиноза // Гинекология. 2013. № 5. С. 12-15.
37. Haque M.M., Merchant M., Kumar P.N., Dutta A. et aL. First-trimester vaginaL microbiome diversity: a potentiaL indicator of preterm deLivery risk // Sci. Rep. 2017. VoL. 7. ArticLe ID: 16145. URL: https://www.nature.com/
38. Занько С.Н., Занько А.С. Санация беременных // Мед. новости. 2011. № 11. С. 35-39.
trachomatis in pregnant women with human papillomavirus infection. Gynecol Obstet Invest. 2004; 58 (4): 189-93.
6. Gillet E., Meys J.F., Verstraelen H., Bosire C., et al. Bacterial vaginosis is associated with uterine cervical human papillomavirus infection: a meta-analysis. BMC Infect Dis. 2011; 11 (10).
7. Rodriguez-Cerdeira C., Sanchez-Blanco E., Alba A. Evaluation of association between vaginal infections and high-risk human papillomavirus types in female sex workers in Spain. ISRN Obstet Gynecol. 2012; 2012: 240190.
8. Khryanin A.A., Reshetnikov O.V. Bacterial vaginosis. New ideas about the microbial biosocium and the possibility of treatment. Meditsin-skiy sovet [Medical Council]. 2014; (17): 128-32. (in Russian)
9. JainR. Role of bacterial vaginosis in preterm labor — a prospective study. Int J Med Res Rev. 2016; 4 (4): 543-9.
10. Donders G., Van Calsteren C., Bellen G., Reybrouck R. et al. Association between abnormal vaginal flora and cervical length as risk factors for preterm birth. Ultrasound Obstet Gynecol. 2010; 45 (1): 462-73.
11. Federal clinical guidelines for management of patients with bacterial vaginosis. Moscow: Minzdrav Rossii, 2015: 15 p. (in Russian)
12. Bradshaw C.S., Morton A.N., Hocking J., Garland S.M., et al. High recurrence rates of bacterial vaginosis over the course of 12 months after oral metronidazole therapy and factors associated with recurrence. J Infect Dis. 2006; 193 (11): 1478-86.
13. Podzolkova N.M. Results of a Russian multicenter study of the effectiveness of various therapeutic regimens for recurrent vulvovaginal infections (BIOS 2). : Ginekologiya, akusherstvo, besplodnyy brak [Status-Praesens. Gynecology, Obstetrics, Barren Marriage].2014; 3 (20): 38-47. (in Russian)
14. State Register of Medicines. Instructions for the medical use of the preparation Clyndes (INN — clindamycin), vaginal cream, JSC «Gedeon Richter», Hungary, LP-000516. URL: https://grls.rosminzdrav.ru/grLs.aspx. (in Russian)
15. Burton J.P., Devillard E., Cadieux P.A., Hammond J.A., et al. Detection of Atopobium vaginae in postmenstrual women by cultivation-independent methods warrants further investigation // J. Clin. Microbiol. 2004; 42 (4): 1829-931.
16. Wilson J. Managing recurrent bacterial vaginosis. Sex Transm Infect. 2004; 80 (1): 8-11.
17. Beigi R.H., Austin M.N., Meyn L.A., et al. Antimicrobial resistance associated with the treatment of bacterial vaginosis. Am J Obstet Gynecol. 2004; 191 (4): 1124-9.
18. Truter I., Graz M. Bacterial vaginosis: literature review of treatment options with specific emphasis on non-antibiotic treatment. Review. Afr J Pharm Pharmacol. 2013; 7 (48): 3060-7.
19. State Register of Medicines. Instructions for the medical use of the preparation fluomizine (INN — dequalinium chloride), tab. vaginal, JSC «Gedeon Richter», Hungary, LSR-008618/09. URL: https://grls.ros-minzdrav.ru/grls.aspx. (in Russian)
20. Radzinsky V.E., Ordiyants I.M. Two-stage therapy of vaginal infections. Moscow: Redaktsiya zhurnala StatusPraesens, 2012: 16 p. (in Russian)].
21. Radzinsky V.E., Khamoshina M.B., Kalendzhyan A.S., et al. Effective correction of vaginal biocenosis abnormalities outside and during pregnancy: why is this important and what's new? Doktor.Ru. Ginekologiya [Doctor.Ru. Gynecology]. 2010; 7 (58): 20-6. (in Russian)
22. Homayouni A., Bastani P., Ziyadi S., Mohammad-Alizadeh-Charandabi S., et al. Effects of probiotics on the recurrence of bacterial vaginosis: A Review. J Low Genit Tract Dis. 2014; 18 (1): 79-86.
23. Mendling W., Weissenbacher E.R., Gerber S., Prasauskas V., et al. Use of locally delivered dequalinium chloride in the treatment of vaginal infections: a review. Arch Gynecol Obstet. 2016; 293 (3): 469-84.
24. State Register of Medicines. Instructions for the medical use of the preparation gynoflor E (INN — no), tab. vaginal, LLC «Invar»,
Russia, LSR-008618/09. URL: https://grls.rosminzdrav.ru/grls.aspx. (in Russian)
25. Huan Lu, Peng-Cheng Jiang, Xiao-Dan Zhang, Wen-Jing Hou, et al. Characteristics of bacterial vaginosis infection in cervical lesions with high risk human papillomavirus infection. Int J Clin Exp Med. 2015; 8 (11): 21 080-88.
26. Wilson J. Managing recurrent bacterial vaginosis. Sex Transm Infect. 2004; 80 (1): 8-11.
27. Mongelos P., Mendoza L.P., Rodriguez-Riveros I., Castro A., et al. Distribution of human papillomavirus (HPV) genotypes and bacterial vaginosis presence in cervical samples from Paraguayan indigenous. Int J Infect Dis. 2015; 39: 44-9.
28. Kero K., Rautava J., Syrjanen K., Grenman S., et al. Association of asymptomatic bacterial vaginosis with persistence of female genital human papillomavirus infection. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2017; 36 (11): 2215-9.
29. Redondo-Lopez V., Meriwether C., Schmitt C., Opitz M., et al. Vulvovaginal candidiasis complicating recurrent bacterial vaginosis. Sex Transm Dis. 1990; 17 (1): 51-3.
30. Fan L., Zou L.Y., Wu Y.M., Zhang W.Y. Factors associated with abnormal cervical cytology in pregnant women. Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. 2010; 45 (2): 109-13.
31. Kalendzhyan A.S., Khamoshina M.B., Shelenina L.I., Petrova V.D., et al. Correction of violations of the biocenosis of the vagina after destruction of the cervix. Doktor.ru. Ginekologiya. Endokrinologiya [Doctor.Ru. Gynecology. Endocrinology]. 2015; 14 (115): 12-20. (in Russian)
32. Xavier-Junior J.C., Dufloth R.M., do Vale D.B., Tavares T.A., et al. High-grade squamous intraepithelial lesions in pregnant and non-pregnant women. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2014; 175: 103-6.
33. Origoni M., Salvatore S., Perino A., Cucinella G., et al. Cervical Intraepithelial Neoplasia (CIN) in pregnancy: the state of the art. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2014; 18: 851-60.
34. Mitra A., MacIntyre D.A., Lee Y.S., Smith A., et al. Cervical intraepithelial neoplasia disease progression is associated with increased vaginal microbiome diversity. Sci Rep. 2015; 5: 16865.
35. Weissenbacher E.R., Donders G., Unzeitig V., Martinez de Tejada B., et al. A comparison of dequalinium chloride vaginal tablets (Fluomizin®) and clindamycin vaginal cream in the treatment of bacterial vaginosis: a single-blind, randomized clinical trial of efficacy and safety. Gynecol Obstet Invest. 2012; 73 (1): 8-15.
36. Savicheva A.M., Shalepo K.V., Nazarova V.V., Menukhova Yu.N. A comparative controlled randomized trial evaluating the efficacy of a two-stage treatment of bacterial vaginosis. Ginekologiya [Gynecology].2013; (5): 12-5. (in Russian).
37. Haque M.M., Merchant M., Kumar P.N., Dutta A., et al. First-trimester vaginal microbiome diversity: a potential indicator of preterm delivery risk. Sci Rep. 2017; 7: 16145. URL: https://www.nature.com/
38. Zanko S.N., Zanko A.S. Sanitation of pregnant women. Meditsin-skie novosti [Medical News]. 2011; (11): 35-9. (in Russian).
