CC BY
135ß-блокатор III поколения небиволол -клиническая фармакология и клиническая эффективность
М.В. Леонова
Не одно десятилетие р-блокаторы составляют основу гипотензивной терапии. Эти препараты не только позволяют обеспечивать эффективный контроль артериального давления (АД) у больных артериальной гипер-тензией (АГ), но и оказывают благоприятное влияние на органы-мишени АГ и прогноз в целом. Обобщенные данные метаанализов, охватывающих тысячи пациентов, показывают, что гипотензивная терапия р-блокаторами приводит к снижению частоты мозговых инсультов на 42%, а инфарктов миокарда - на 14%. Благодаря этому они остаются средствами первого выбора в лечении АГ.
Исторически р-блокаторы делят на два поколения в зависимости от селективности действия на р1- и р2-адрено-рецепторы. К I поколению относятся неселективные р-блокаторы, оказывающие влияние на оба подтипа рецепторов, а ко II поколению относятся селективные ргадреноблокаторы, называемые кардиоселективными.
Перспективы применения р-блока-торов в кардиологии связаны с использованием именно кардиоселективных р1-адреноблокаторов. По данным ряда исследований они имеют преимущества перед неселективными р-блокато-рами по выраженности гипотензивного действия и меньшей частоте побочных эффектов. Различия в эффективности р-блокаторов у больных АГ
Марина Васильевна Леонова -
профессор, Российский государственный медицинский университет, кафедра клинической фармакологии.
связаны с неодинаковым влиянием на общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС): селективные Ргблокаторы не оказывают существенного влияния на ОПСС, а неселективные за счет блокады р2-рецепторов сосудов могут усиливать вазоконст-рикцию и повышать ОПСС.
В 1990-х годах появились новые Р-блокаторы с наличием дополнительных вазодилатирующих свойств, которые стали относить к III поколению (табл. 1). Их эффективность при лечении АГ и других сердечно-сосудистых заболеваний (например, сердечной недостаточности) активно изучается в настоящее время. Небиволол (Небилет) является представителем этого нового поколения ß-блокаторов.
Фармакология небиволола
Изучение фармакологических свойств небиволола в экспериментальных исследованиях показало, что небиволол является наиболее высокоселективным среди других ß-бло-каторов. Сила связывания небиволола с р1-адренорецепторами почти в 290 раз превосходит силу его связывания с р2-адренорецепторами, что в
19 раз выше селективности к р1-адре-норецепторам, чем у атенолола, и в 11-12 раз - чем у метопролола и би-сопролола.
Коэффициенты селективности Р-блокаторов к р1-адренорецепто-рам:
пиндолол 1,9
пропранолол 1,9-3,2
целипролол 4,8
атенолол 15
метопролол 25
бисопролол 26
небиволол 288
Небиволол отличается от других Р-блокаторов наличием вазодилати-рующего действия, которое не связано с его р-блокирующей активностью. Вазодилатирующие свойства Р-блокаторов III поколения могут быть реализованы несколькими механизмами. Во-первых, вазодилатация может быть результатом агонизма к р2-адре-норецепторам в резистивных сосудах (целипролол). Во-вторых, вазодилата-ция может осуществляться через другие типы рецепторов, регулирующих сосудистый тонус, - за счет антагонизма к а1-адренорецепторам (лабетолол, карведилол). В-третьих, вазодилати-
Таблица 1. Поколения ß-блокаторов
Поколение Характеристики(сравнительная активность в отношении ß1- и ß^.-рецепторов) Препараты
Первое Второе Третье Неселективные (ß1 = ß2) Кардиоселективные (ß1/ß2 > 10) Неселективные и ß1-селективные с дополнительным вазодилати-рующим действием Пропранолол, тимолол Метопролол, атенолол, бисопролол, бетаксолол Лабетолол, карведилол, небиволол, целипролол
рующее действие может быть связано с влиянием на эндотелиальную функцию. В экспериментальных исследованиях было установлено, что вазоди-латирующее действие небиволола связано с высвобождением в артериях эндотелиального релаксирующего фактора - окиси азота (N0), которая образуется из 1_-аргинина с помощью N0-синтазы. Потенцирование небиво-лолом N0-синтазы опосредуется через увеличение внутриклеточного содержания кальция, а дополнительные антиоксидантные свойства небиволо-ла способствуют стабилизации N0.
Фармакодинамика небиволола
Почти все р-блокаторы имеют оптические изомеры. Небиволол представляет собой рацемическую смесь Э- и _-изомеров в соотношении 1 : 1. Если у большинства других р-блокато-ров активностью обладает преимущественно Э-изомер, то в случае небиво-лола фармакологической активностью обладают оба изомера и свойства их различны: Э-изомер имеет в 100 раз большую р-блокирующую активность, чем _-изомер. При изучении фармако-динамики изомеров небиволола в клинических условиях было выявлено, что Э-изомер, подобно всем р-блокато-рам, увеличивает ОПСС и снижает сердечный выброс и ударный объем, тогда как _-изомер имеет противоположные фармакодинамические эффекты - он в большей степени стимулирует синтез N0, в результате чего достигается модулирующее влияние на эндотелиальную функцию. Рацемическая смесь, составляющая небиволол, не повышает ОПСС, а, напротив, снижает его и оказывает благоприятное влияние на функцию левого желудочка, улучшая ударный объем, сердечный индекс и диастолическую функцию. Небиволол увеличивает фракцию выброса, в противоположность атенололу, что связывают с _-изомером. Предполагают, что влияние небиволола на функцию миокарда связано не только с р-блокадой и наличием вазодилатирующих (эндо-телийзависимых) свойств, но и с модулированием функции эндокардиально-го эндотелия.
Ранние исследования вазодилати-рующего действия небиволола у здоровых добровольцев показали, что при внутривенном или внутриартериаль-ном введении препарат вызывает дозо-зависимое расширение артериальных и венозных сосудов, опосредованное через N0. Вазодилатирующий эффект небиволола проявлялся в различных регионах сосудистого и микроцирку-ляторного русла и сопровождался увеличением эластичности артерий, что было подтверждено и у пациентов с АГ. Доказательства N0-зависимого механизма вазодилатирующего эффекта небиволола были получены не только в экспериментальных исследованиях, но и в клинических условиях с помощью тестов с ацетилхолином - ингибитором синтеза N0. Гемодинамическая разгрузка миокарда, вызываемая небиво-лолом, снижает потребность миокарда в кислороде, способствует повышению сердечного выброса у больных с диа-столической дисфункцией миокарда и сердечной недостаточностью. Именно способность модулировать продукцию окиси азота, обладающей ангиопротек-тивными и вазодилатирующими свойствами, является основой антиатероск-леротического действия препарата.
Увеличение сердечного выброса и ударного объема под влиянием неби-волола обусловлено не только гемоди-намическими эффектами, но и его особым влиянием на функцию миокарда. В отличие от других р-блокаторов небиволол улучшает систолическую и диастолическую функцию левого желудочка, что было показано в клинических исследованиях у больных АГ с наличием гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ), а также у пациентов с сердечной недостаточностью. У больных с нарушением функции левого желудочка небиволол уменьшает частоту сердечных сокращений (ЧСС), конечное диастолическое давление в полости левого желудочка и систолическое АД, а также увеличивает ударный объем.
В исследованиях, посвященных изучению вазодилатирующего эффекта небиволола у больных АГ, было показано, что небиволол в дозе 5 мг/сут вызывает достоверное снижение ин-
декса сосудистой резистентности, увеличение сердечного индекса и усиление микрососудистого кровотока в различных отделах сосудистого русла. Подобные эффекты отсутствовали у атенолола (в дозе 50 мг/сут) и бисо-пролола (в дозе 10 мг/сут), а степень снижения АД при лечении всеми препаратами не различалась.
Сравнение небиволола с атеноло-лом в клинических исследованиях показало, что для достижения разных фармакодинамических эффектов эквивалентные дозы неодинаковы. В частности, если для снижения ЧСС (как показателя степени блокады Р-адренорецепторов) эквивалентные дозы составляют 5 мг небиволола и 25 мг атенолола, то для снижения ди-астолического АД (ДАД) на 10% 5 мг небиволола эквивалентны 100 мг ате-нолола, что доказывает наличие у не-биволола дополнительных вазодила-тирующих свойств.
Таким образом, небиволол обладает клинически значимыми преимуществами перед другими р-блокаторами. Наличие у небиволола N0-зависимого вазодилатирующего эффекта может иметь большое значение для больных АГ, так как окись азота играет протек-тивную роль в отношении сердечнососудистых факторов риска и особенно развития атеросклероза. Восстанавливая равновесие в системе окиси азота, небиволол может устранять дисфункцию эндотелия у больных АГ как в артериальном, так и в микроцир-куляторном русле и оказывать органо-протективное действие. Способность небиволола уменьшать ОПСС и увеличивать сердечный выброс может иметь важное значение у больных АГ, стенокардией и сердечной недостаточностью, а влияние на высвобождение N0 -при нарушениях эндотелиальной функции (у больных сахарным диабетом, гиперхолестеринемией и АГ).
Фармакокинетика небиволола
Небиволол является высоколипо-фильным р-блокатором. После приема внутрь он быстро и хорошо всасывается; пища не влияет на всасывание небиволола, однако биодоступность
Ат» л . Кардиология 1*2008 (15
угол». а^оврИеге-рп. ги
Таблица 2. Сравнительная фармакокинетика ß-блокаторов III поколения
Препараты Липо-филь-ность Биодоступность, % Активные метаболиты Связь с белками плазмы, % Т1/2, ч Элиминация почками, %
Лабетолол + 40 - 50 4 35,0
Карведилол + 25 + 95 7 1 5,0
Целипролол - 50 - 25 5 23,5*
Небиволол + 12 + 98 10 38,0
* В активном виде.
препарата невысокая вследствие пре-системного метаболизма в печени.
Пресистемный метаболизм неби-волола происходит путем гидроксили-рования, которое подвержено выраженному генетическому полиморфизму. Изомеры небиволола метаболизи-руются в разной степени, поэтому метаболизм 1_-изомера в большей степени зависит от полиморфизма гидро-ксилирования, чем Э-изомера. По скорости гидроксилирования небиволола различают два фенотипа: "быстрые" и "медленные" метаболизаторы. Биодоступность небиволола у "медленных" метаболизаторов составляет 96%, так как они не способны к гидроксилиро-ванию небиволола; у "быстрых" - всего 12%. В результате гидроксилирования у "быстрых" метаболизаторов образуются гидроксиметаболиты небиволо-ла, которые также обладают фармакологической активностью, поэтому, как показывают клинические исследования, фармакодинамические различия между "быстрыми" и "медленными" метаболизаторами нивелируются.
Метаболизм небиволола сложный и осуществляется с участием цитохро-ма СУР3А4, который подвержен воздействию индукторов и ингибиторов метаболизма. В частности, Н2-блока-тор циметидин может ингибировать СУР3А4, подавляя метаболизм небиволола, что сопровождается увеличением его биодоступности.
Период полувыведения (Т1/2) небиволола составляет 10-11 ч: у Э-изоме-ра - 9,7 ч; у _-изомера - 12,1 ч; у "медленных" метаболизаторов Т1/2 увеличивается в 5 раз. Т1/2 активных гидро-ксиметаболитов Э- и _-изомеров достигает 15,6 и 17,1 ч соответственно, у "медленных" метаболизаторов он увеличивается в 2 раза.
Экскреция небиволола осуществляется почками на 38% и ЖКТ на 45%, причем экскреция неизмененного препарата составляет лишь 0,5% (табл. 2). Клиренс небиволола около 70 л/ч, что свидетельствует о значительной роли печеночного клиренса. Поэтому нарушения клиренса небиволола и увеличение Т1/2 наблюдаются при нарушении его печеночного метаболизма и у "медленных" метаболизаторов.
Фармакокинетика небиволола во многом зависит от активности печеночного метаболизма, поэтому имеются существенные различия его концентрации в плазме после однократного и повторных приемов. При повторных приемах максимальная концентрация в плазме существенно возрастает: для Э-изомера на 25%, для _-изомера на 45%. Причинами этого являются кумуляция небиволола и образование активных длительнодействующих метаболитов. В этой связи фармакодина-мические эффекты небиволола достоверно отличаются в зависимости от количества принятых доз: при повторных приемах наблюдается достоверно большее урежение ЧСС, чем после приема однократной дозы.
Побочные эффекты и переносимость небиволола
Наиболее часто побочные эффекты наблюдались со стороны сердечно-сосудистой системы (10-12%): головная боль, головокружение, слабость; вместе с тем ортостатических реакций, несмотря на вазодилатирующие свойства препарата, не отмечено. В дозах 2,5-10 мг/сут небиволол не приводил к развитию брадикардии и нарушениям проводимости. Небиволол практически лишен побочных воздействий на
центральную нервную систему: он не вызывал свойственных липофильным ß-блокаторам нарушений сна или кошмарных сновидений. Единственным неврологическим расстройством, отмечавшимся у пациентов, были парестезии (частота 2-6%). Сексуальные расстройства возникали с частотой, не отличающейся от плацебо. Не было выявлено изменений со стороны ли-пидного спектра плазмы крови: общий уровень холестерина и его фракций не изменялся на фоне терапии небиво-лолом; в одном исследовании отмечено снижение уровня холестерина на 5-8%, в других - повышение концентрации триглицеридов (на 3-8%).
Эффективность небиволола при АГ
Гипотензивная эффективность небиволола изучалась в многочисленных несравнительных и сравнительных, открытых и слепых плацебоконтроли-руемых исследованиях у больных с мягкой и умеренной АГ (с наличием или отсутствием ГЛЖ и сопутствующих заболеваний).
Исследования дозозависимости гипотензивного действия небиволола показали, что наиболее эффективны дозы 2,5-10 мг/сут. Достоверных различий гипотензивной эффективности доз 5 и 10 мг не было отмечено - как по степени снижения ДАД, так и по числу ответивших на терапию (снижение ДАД на 10% или 10 мм рт. ст.).
Гипотензивное действие небиво-лола развивается уже после 1-й недели лечения; при длительном лечении вплоть до 12 мес эффект стабильно удерживается. Важно отметить, что синдром отмены в виде "обострения" АГ после прекращения приема неби-волола не наблюдается, при этом АД медленно (в течение 1 мес) возвращается к исходному уровню. Доля пациентов, ответивших на монотерапию небивололом, составляет через 4 нед лечения 58-65% и при продолжении лечения увеличивается до 81%.
Небиволол обеспечивает адекватный 24-часовой контроль АД у пациентов с АГ. Показатель стабильности гипотензивного действия T/P (отноше-
ние остаточного эффекта к пиковому эффекту) у небиволола составляет 70-90%, что сравнимо с нифедипином замедленного высвобождения и превосходит аналогичный показатель для эналаприла.
Как и у других р-блокаторов, гипотензивное действие небиволола сопровождается гуморальными эффектами - снижением в плазме уровней ренина и альдостерона: снижение уровня ренина на 52%; у больных с АГ без нарушения функции почек снижение уровня альдостерона на 29%, у пациентов со стенозом почечной артерии - на 33%.
Известно, что р-блокаторы приводят к снижению клубочковой фильтрации. При АГ это является нежелательным эффектом, препятствующим снижению АД и увеличивающим риск поражения почек (как органа-мишени АГ). Небиволол благодаря наличию вазодилатирующих свойств не влиял на показатели почечной гемодинамики (сопротивление почечных артерий, клубочковая фильтрация, почечный кровоток, фильтрационная фракция) у больных с нормальной и нарушенной почечной функцией на фоне АГ.
В сравнительных исследованиях гипотензивной эффективности неби-волола с другими р-блокаторами показано, что у больных с мягкой и умеренной АГ небиволол в дозе 5 мг/сут вызывает такое же снижение ДАД, как атенолол (50-100 мг/сут), и превосходит метопролол по гипотензивному эффекту и числу ответивших на терапию. Небиволол показал равный гипотензивный эффект с нифедипином замедленного высвобождения (в дозе 40 мг/сут) при лучшей переносимости терапии и не уступал по эффективности ингибиторам ангиотензинпревра-щающего фермента лизиноприлу и эналаприлу (табл. 3).
Эффективность небиволола при сердечной недостаточности
В течение долгого времени применение у больных с хронической сердечной недостаточностью (ХСН)
Р-блокаторов считалось противопоказанным в связи с наличием у этих препаратов отрицательного инотропного эффекта. Патогенетическим обоснованием к применению р-блокаторов при ХСН служит повышение активности симпатической и ренин-ангиотен-зиновой систем. В конце 1990-х годов были инициированы первые клинические исследования, посвященные изучению отдаленной эффективности Р-блокаторов у пациентов с ХСН, результаты которых доказали улучшение прогноза у больных после добавления к терапии кардиоселективных р-бло-каторов (бисопролола, карведилола и метопролола).
Фармакодинамические эффекты небиволола обеспечивают не только гипотензивное действие, но также улучшение систолической и диастоли-ческой функции миокарда. В небольших исследованиях у пациентов с ХСН и низкой фракцией выброса (<40%) небиволол приводил к достоверному увеличению фракции выброса - как в сравнении с плацебо, так и в сравнении с атенололом.
В крупном исследовании SENIORS (Study of the Effects of Nebivolol Intervention on Outcomes and Rehospitalisation in Seniors with Heart Failure) впервые оценено влияние небиволола на заболеваемость и смертность пожилых больных с ХСН. В исследовании участвовали 2128 пациентов старше 70 лет (средний возраст 76,1 года), имеющих фракцию выброса <35% и получающих постоянную фармакотерапию (ингибиторы ангио-тензинпревращающего фермента, диуретики и др.). Более 90% пациентов относились к II-III функциональному классу ХСН по классификации NYHA, более 65% имели ишемичес-кую болезнь сердца (43% перенесли инфаркт миокарда), около 60% имели АГ. Пациенты были рандомизированы в две группы: одна из них получала небиволол, доза которого титровалась от 1,25 до 10 мг, другая - плацебо. Средняя длительность лечения составила 21 мес. Первичная конечная (комбинированная) точка исследования - общая смертность и госпитализации по поводу сердечно-сосу-
Таблица 3. Сравнительная гипотензивная эффективность небиволола и других анти-гипертензивных препаратов
Препараты Дозы, мг/сут n Длительность лечения, нед Снижение САД/ДАД, мм рт. ст. Гипотензивный эффект
Сравнение с другими ß-блокаторами
Небиволол 5 15 24 25,7/17,9 Равный
Атенолол 50 15 28,7/18,8
Небиволол 5 24* 24 22,5/17,3 Равный
Атенолол 100 24* 22,5/17,1
Небиволол 5 119 4 16/12 Равный
Атенолол 50 124 1 7/11
Небиволол 5 73 12 20/17 Больше
Метопролол 200 67 15/16 у небиволола
Сравнение с антигипертензивными препаратами других групп
Небиволол 2,5-10 14 8 13,9/11,7 Равный
Лизиноприл 10-40 15 17,8/9,9
Небиволол 5 211 12 13,3/11,7 Равный
Нифедипин 40 209 15/11,2
ретард
Небиволол 5 208 12 15/12,3 Больше
Эналаприл 10 211 12/9,9 у небиволола
Небиволол 5 82 28 11,1/11,3 Равный
Эналаприл 10 81 10/9,6
* Пациенты с ГЛЖ. Обозначения: САД - систолическое АД.
An j i. Кардиология 1*2008 17 www. atmosphere-pn. ru
Таблица 4. Частота различных исходов у пациентов с ХСН в исследовании SENIORS
Исходы Группа небиволола (n = 1067) Группа плацебо (n=1061) Относительный риск
Первичная конечная точка (общая 31,1% 35,3% 0,86*
смертность и госпитализации по поводу
сердечно-сосудистых заболеваний)
Вторичные конечные точки
общая смертность 15,8% 18,1% 0,88
сердечно-сосудистая смертность 11,5% 13,7% 0,84
госпитализации по поводу 24,0% 26,0% 0,90
сердечно-сосудистых заболеваний
сердечно-сосудистая смертность 28,6% 33,0% 0,84*
и госпитализации по поводу
сердечно-сосудистых заболеваний
* Снижение риска в группе небиволола достоверно.
дистых заболеваний, вторичные конечные точки - общая смертность, госпитализации, сердечно-сосудистая заболеваемость, сердечно-сосудистая смертность, изменение функционального класса ХСН, динамика теста 6-минутной ходьбы. Результаты исследования SENIORS показали, что небиволол достоверно снижает абсолютную частоту наступления первичной конечной точки на 4,2% по сравнению с плацебо, а относительный риск - на 14% (табл. 4), причем преимущества лечения небивололом проявились уже через 6 мес терапии. Переносимость небиволола у пожилых пациентов с ХСН была хорошей, средняя достигнутая доза небиволо-ла составила 7,7 мг, при этом более 80% пациентов получали дозу более 5 мг и 68% - дозу 10 мг.
Заключение
Небиволол состоит из смеси D- и L-изомеров, обладающих разными
фармакодинамическими и фармако-кинетическими свойствами, эффекты которых взаимно потенцируются. Фармакокинетика небиволола зависит от активности печеночного метаболизма ("быстрые" и "медленные" метаболизаторы); образуются активные длительнодействующие метаболиты. Период полувыведения около 10 ч.
Гипотензивное действие небиво-лола зависит от дозы в интервале 2,5-10 мг; средняя эффективная доза - 5 мг Число ответивших на терапию при монотерапии составляет 58-65%, в комбинации с гипотиази-дом увеличивается до 81%. По гипотензивной эффективности небиволол сравним с другими р-адреноблокато-рами, антагонистами кальция, ингибиторами АПФ.
Небиволол - новый высокоселективный в-адреноблокатор с дополнительным вазодилатирующим действием вследствие стимулирования вы-
свобождения NO. Гемодинамические эффекты небиволола проявляются ар-териолодилатацией и венодилата-цией. При этом в большинстве случаев снижается ОПСС, увеличиваются сердечный выброс и ударный объем как у больных с АГ, так и при сердечной недостаточности.
В исследовании SENIORS доказано снижение сердечно-сосудистой смертности и частоты госпитализаций у больных с ХСН после добавления к терапии небиволола.
Рекомендуемая литература
Collins R. et al. Antihypertensive therapy: effects on stroke and coronary heart disease // Textbook of Hypertension / Ed. by Swales J.D. Oxford, 1994. P. 1156-1164.
Fizgerald J.D. // Cardoivasc. Drugs Ther. 1991. V. 5. P. 561.
Flather M.D. et al. // Eur. Heart J. 2005. V. 26. P. 215.
Himmelmann A. et al. // Eur. J. Clin. Pharmacol. 1996. V. 51. P. 259.
McNeely W., Goa K.L. // Drugs. 1999. V. 57. № 4. P. 633.
Stoleru L. et al. // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1993. V. 22. P. 183.
Uhlir O. et al. // J. Cardiac Failure. 1997. V. 3. № 4. P. 271.
van Bortel L.M.A.B. et al. // Eur. J. Clin. Pharmacol. 1997. V. 51. P. 379.
van de Water A. et al. // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1988. V. 11. № 5. P. 552.
van Nueten L. et al. // J. Hum. Hypertens. 1997. V. 11. P. 139.
van Peer A. et al. // Drug Invest. 1991. V. 3. Suppl. 1. P. 25.
Zanchetti A. // Blood Pressure. 2004. V. 13. Suppl. 1. P. 18. ,
Лечебное дело
1.2008
Периодическое ивбнов издание РГМУ
Продолжается подписка на журнал "Лечебное дело" — периодическое учебное издание РГМУ
Подписку можно оформить в любом отделении связи России и СНГ
Журнал выходит 4 раза в год. Стоимость подписки на полгода по каталогу агентства "Роспечать" - 80 руб., на один номер - 40 руб. Подписной индекс 20832.
