CC BY
64Небиволол - р-адреноблокатор с вазодилатирующими свойствами
В.И. Маколкин
В настоящее время р-адренобло-каторы являются неотъемлемым компонентом лекарственного арсенала врача-кардиолога. Эти препараты настолько прочно вошли в клиническую практику, что кажется, они существовали всегда. Между тем всё положительное, связанное с этим классом препаратов, осуществилось лишь во второй половине XX века. Более того, в клиническую практику они прочно вошли лишь в последней четверти ушедшего столетия. Работа над созданием р-блокаторов началась после описания в 1948 г известным патофизиологом А. АИ^Ыв! двух типов адре-нергических рецепторов (а и Р), что и привело к появлению большого количества весьма разнообразных лекарственных средств. Применительно к группе р-адреноблокаторов исследования шли в двух основных направлениях - разработке препаратов с большей ргселективностью, а также получению препаратов с большой длительностью действия (что позволяло назначать лекарство один, минимум -два раза в сутки). Между тем было отмечено, что р-адреноблокаторы (вне зависимости от того, обладают они большей или меньшей селективностью) осуществляют также периферический вазоконстрикторный эффект, что ограничивало область их применения. Попытка получить р-адренобло-катор с сосудорасширяющим действием увенчалась успехом: был получен карведилол - неселективный Р-адреноблокатор, сосудорасширяющий эффект которого был обусловлен а1-блокирующим действием. Другим
Владимир Иванович Маколкин -
докт. мед. наук, профессор,
член-корр. РАМН, ММА
им. И.М. Сеченова.
р1-адреноблокатором с сосудорасширяющими свойствами явился небиво-лол (Небилет®, фирма "Берлин-Хеми" группа "Менарини").
Небиволол обладает уникальным механизмом действия [1, 2]:
• это высокоселективный р1-адрено-блокатор;
• обладает модулирующим действием в отношении эндотелия сосудов (высвобождение оксида азота (N0)) с последующей физиологической вазодилатацией.
Оба указанных механизма ведут к эффективному контролю артериального давления и сохранению функции левого желудочка.
В эксперименте на изолированных сердечно-легочных препаратах была показана более высокая селективность небиволола в отношении блокады р1 -рецепторов [3, 4] по сравнению с другими р-блокаторами. Так, на препаратах трахеи и изолированного правого предсердия морских свинок показано соотношение блокады р1/р2-рецеп-торов для небиволола, равное примерно 288, тогда как это соотношение у бисопролола было равно 26 [5], ме-топролола - 25, атенолола - 15, цели-пролола - 4,8, пропранолола - 1,9.
р1-селективность небиволола была также продемонстрирована на кровеносных сосудах собаки. Так, концентрация смеси для ликвидации вызванной изопреналином релаксации коронарных артерий (р1) была ниже, нежели для ликвидации индуцированной изо-преналином релаксации вены-варИепа (после того как была вызвана конст-рикция данного сосуда под воздействием Р0Р2 в присутствии фентолами-на - (р2). В эксперименте на гипер-тензивных крысах было показано, что интраперитонеальное введение неби-волола вызывало падение систоличе-
ского и диастолического АД, тогда как другие p-адреноблокаторы (пропра-нолол, пиндолол и атенолол) таким действием не обладали [6], что, по мнению авторов, свидетельствует о дополнительных свойствах небиволола (кроме его ргблокирующего действия). Исследования по изучению селективности различных р-блокаторов, проведенные на ткани миокарда человека, показали, что р,-селективность небиволола в 3,5 раза превышает этот показатель у бисопролола [6].
Другие эксперименты показали, что небиволол индуцирует эндотелий-зависимую релаксацию коронарных артерий [7], что также связывается с действием NO. В лабораторных исследованиях на крысах и кроликах не-биволол оказывал защитное действие на миоциты, поврежденные signlet oxygen [8], при этом концентрация препарата была ниже, чем это требовалось для других р-адреноблокато-ров. Таким образом, были получены экспериментальные основания к применению небиволола (Небилета) при артериальной гипертензии и ишеми-ческой болезни сердца.
Фармакокинетические свойства небиволола изучены на здоровых молодых лицах (добровольцах), молодых и пожилых людях, страдающих артериальной гипертензией, а также на пациентах, имеющих почечную недостаточность [9]. Небиволол является ли-пофильным соединением, при этом скорость метаболизма зависит от генетически обусловленной способности организма ("медленные и быстрые" метаболизаторы). Небиволол быстро всасывается после приема внутрь, максимальная концентрация препарата в плазме крови достигается через 0,5-2 ч, а период полувыведения составляет 10 ч (при этом период полу-
N
34 Ai > Кардиология
www. atmosphere- ph.ru
выведения метаболитов составляет 20 ч). Биодоступность препарата находится в пределах 10-90%, но связывание с белками весьма высоко (98%). 38% принятого препарата выводится почками (в неактивной метаболизиро-ванной форме), а 48% - кишечником. Прием пищи не влияет на всасывание препарата.
Фармакодинамические свойства небиволола, как уже указывалось ранее, обусловлены р-блокирующей активностью препарата, а также модуляцией высвобождения оксида азота. Действие небиволола на р1-рецепто-ры изучалось при определении динамики ЧСС у здоровых лиц, тахикардия которых была вызвана субмаксимальной велоэргометрической нагрузкой [10, 11]; при этом небиволол показывал четкий дозозависимый эффект. Пик влияния на ЧСС регистрировался в течение 2-4 ч после приема препарата. Действие 30 мг небиволола (дозы, превышающей в 6 раз терапевтическую дозу) было сходным с действием 50-100 мгатенолола. р-блоки-рующее действие небиволола удерживалось более 48 ч (по сравнению с 24-30 ч при приеме атенолола). При этом антигипертензивный эффект не-биволола достигался при меньшей степени р-блокады.
Высокая эффективность р-адре-ноблокады небивололом (по сравнению с другими препаратами) доказывается также путем изучения р2-бло-кады других органов и систем. Так, тремор пальца, вызванный изопрена-лином (через активацию р2-рецепто-ров), устранялся при назначении лишь 5 мг небиволола, тогда как для аналогичного эффекта необходимо было 50 мг атенолола или 40 мг про-пранолола [1].
Более четкий р1-блокирующий эффект небиволола был выявлен также и при сравнении его действия с другими Р-адреноблокаторами на бронхиальную проходимость, усиленную ингаляциями сальбутамола (р2-агониста). Оказалось, что небиволол (5 мг) лишь незначительно ухудшал проходимость бронхов (вполне сравнимую с действием плацебо), тогда как атенолол и
пропранолол (100 мг) уменьшали ее вдвое [12].
Другая сторона механизма действия небиволола - модуляция выделения оксида азота (N0) эндотелием сосудов. При назначении небиволола у здоровых лиц продемонстрировано снижение сосудистой резистентности (артериальных и венозных сосудов), что не было связано с р-блокирующим эффектом препарата. Это доказывалось снижением кровотока [13] после введения волонтерам ингибиторов N0 (_^ММА). В то же время вазодилата-ция, обусловленная введением нитро-пруссида, не ингибировалась с помощью _^ММА.
В эксперименте на здоровых добровольцах показано положительное влияние небиволола на функцию левого желудочка по сравнению с рядом Р-адреноблокаторов. Так, после 2-не-дельного назначения плацебо, 10 мг бисопролола, 400 мг целипролола, 25 мг карведилола длительность изгнания крови из левого желудочка не менялась, в то же время назначение 5 мг небиволола отчетливо уменьшало время изгнания [14]. В другом исследовании [15] здоровым лицам в течение 2 нед назначался небиволол в суточной дозе 5 мг или атенолол в суточной дозе 100 мг. В противоположность небивололу атенолол снижал фракцию выброса левого желудочка и минутный выброс, а также ухудшал пиковую скорость заполнения левого желудочка.
В ряде работ исследовалось влияние небиволола на функцию левого желудочка и ряд гемодинамических параметров у больных с различной патологией сердечно-сосудистой системы. Так, в двойном слепом исследовании [16] сравнивалось действие неби-волола и атенолола на функцию левого желудочка у больных ИБС. Было показано, что хотя оба препарата уменьшают ЧСС, небиволол при внутривенном введении в дозе 2,5 мг (в противоположность атенололу в дозе 15 мг при внутривенном введении) увеличивает ударный и минутный выброс, увеличивает фракцию изгнания, а также улучшает диастолическую
функцию (увеличивает пиковую скорость наполнения).
Весьма впечатляющие результаты влияния небиволола на функцию левого желудочка были получены у лиц с застойной сердечной недостаточностью [17]. Так, при инвазивном исследовании гемодинамики больных с дилата-ционной кардиомиопатией, имевших низкую фракцию выброса (в среднем равную 24%), с ХСН И-!У функционального класса (ф.к.) N¥1-^ и получавших в течение 12 нед небиволол (в сравнении с плацебо), отмечено значительное снижение ЧСС и увеличение сердечного выброса вследствие значительного увеличения ударного выброса. Конечное диастолическое давление в левом желудочке значительно снижалось. Это приводило к увеличению фракции выброса (в среднем с 23 до 33%).
При исследовании с помощью плетизмографии больных с эссенци-альной гипертензией [18] было показано существенное снижение периферического сосудистого сопротивления после 4-недельного лечения небивололом, при этом эффект не наступал в ходе острого опыта. Не было также отмечено изменения скорости гломерулярной фильтрации и почечного плазмотока.
Клиническое применение небиво-лола оказалось весьма эффективным при ряде сердечно-сосудистых заболеваний. В 65 исследованиях, в общем включивших 2874 пациента с серьезной сердечно-сосудистой патологией, получавших небиволол, была показана его несомненная эффективность в среднем по группе у 70% больных [19]. Изучение эффективности пяти различных доз препарата (от 0,5 до 10 мг) продемонстрировало дозоза-висимую эффективность. При этом наилучший антигипертензивный эффект был получен при дозе, равной 5 мг (1 таблетка в день). Начало выраженного антигипертензивного действия фиксируется в период 2-8 ч. При этом постуральный эффект отсутствует. Полный эффект в отношении эндотелия сосудов обычно проявляется спустя 2 нед от начала лечения. Мони-
Атм/сферА. Кардиология 4*2005 www.atmosphere-ph.ru
торирование показало отсутствие негативного влияния небиволола на суточные колебания АД. Весьма существенно, что индекс остаточного эффекта препарата колеблется около 90%, при этом при длительном лечении нет тенденции к снижению этого показателя. Антигипертензивный эффект не-биволола более выражен по сравнению с действием диуретиков [20] и примерно аналогичен действию амло-дипина [21] и лизиноприла [22]. Комбинация небиволола с гидрохлортиа-зидом усиливает антигипертензивный эффект [20]. Препарат одинаково эффективен у лиц молодого и пожилого возраста, кроме того, действие его не зависит от веса, наличия или отсутствия сахарного диабета и гипертрофии левого желудочка.
Небиволол эффективен и у больных ИБС. Антиангинальный и анти-ишемический эффекты представлены в ряде работ [23-25], где отчетливо показано уменьшение количества эпизодов ишемии, увеличение времени до начала приступа при проведении нагрузочной пробы, а также увеличение времени до появления депрессии сегмента ЭТ. Эффективность небиволола связывается с высокой р1-селективной активностью, что обусловливает снижение потребления кислорода миокардом, снижение ЧСС и АД (в особенности систолического). В то же время небиволол улучшал функцию левого желудочка, что было показано как на здоровых добровольцах, так и у больных острым инфарктом миокарда. В работе [26] проводилось сравнение антиишемической эффективности небиволола по сравнению с метопрололом. Была выявлена более высокая антиангинальная эффективность небиволола. В другой работе [27] также показана эффективность небиволола у больных ИБС в сочетании с сахарным диабетом 2-го типа (СД 2).
Уникальный профиль препарата, сочетающий р1 -блокирующий эффект и вазодилатирующие свойства посредством высвобождения N0, делает небиволол весьма перспективным при лечении хронической сердечной недостаточности. В ряде исследова-
ний [28-31] были представлены данные, свидетельствующие о несомненной эффективности небиволола у таких больных. Уменьшая ЧСС, небиволол одновременно увеличивал ударный выброс. Благодаря этому механизму действия сердечный выброс не меняется. Улучшение гемодинамики демонстрировалось также "переходом" больных из более высокого функционального класса NYHA в более низкий. Так, в одном из предварительных исследований [30] у больных II-IV ф.к. NYHA и c фракцией изгнания менее 40% небиволол назначался вначале в дозе 1 мг/сут, затем постепенно увеличивался до 2,5 и 5 мг/сут. Было отмечено снижение ЧСС без одновременного снижения ударного выброса (который несколько увеличивался) и временных интервалов систолы, сердечный выброс также не менялся.
У больных дилатационной кардио-миопатией ишемического и неише-мического генеза (II-IV ф.к. NYHA при фракции выброса <35%) лечение не-бивололом в течение 8 нед показало снижение ЧСС при выполнении 6-минутного теста ходьбы; одновременно в крови было отмечено снижение но-радреналина [28]. При наблюдении 91 пациента с легкой и умеренно выраженной сердечной недостаточностью (II-III ф.к. NYHA) назначение небиволола в дозах 2,5 и 5 мг мягко снижало ЧСС и АД и увеличивало фракцию изгнания, определенную эхокардио-графическим методом (наилучший результат был получен при дозе 2,5 мг). Велоэргометрический тест также улучшился более определенно при назначении небиволола в дозе 2,5 мг [29]. Инвазивное исследование гемодина-мических параметров [31] у 10 больных с ишемической болезнью сердца и II-III ф.к. NYHA с фракцией изгнания 46% показало, что после назначения небиволола в дозе 5 мг/сут отмечалось глобальное улучшение гемоди-намических параметров. В частности, увеличивался ударный выброс. Однако несмотря на снижение ЧСС, сердечный выброс не изменялся. Подобные сдвиги авторы связывают с
двойным механизмом действия небиволола.
В исследовании ENECA [32] лечение небивололом больных с ХСН и фракцией изгнания левого желудочка <35% приводило к значительному улучшению сократительной функции левого желудочка. Отмечалось увеличение фракции изгнания относительно исходных величин на 35,7%, тогда как в группе плацебо - всего на 19%. Завершившееся недавно крупное многоцентровое исследование SENIORS [33] с применением небиволола продемонстрировало благоприятное влияние препарата на прогноз больных ХСН при условии сохраненной фракции изгнания левого желудочка. Это весьма существенный результат, так как до сего времени положительное воздействие р-адренобло-каторов на прогноз больных ХСН считалось доказанным лишь при наличии систолической дисфункции левого желудочка. В исследовании SENIORS участвовали пожилые пациенты в возрасте старше 70 лет (средний возраст - 76 лет). У 35% больных фракция изгнания была более 35% (т.е. либо отмечалась небольшая систолическая дисфункция левого желудочка, либо она отсутствовала). На фоне лечения отмечено снижение смертельных исходов (от всех причин) и госпитализаций в связи с сердечно-сосудистыми заболеваниями на 14%. В подгруппе пациентов, соответствующих критериям включения в проводившихся ранее исследованиях, где выяснялось влияние р-адре-ноблокаторов на течение ХСН (возраст <70 лет и фракция изгнания левого желудочка <35%), относительное снижение риска смерти и госпитализаций по сердечно-сосудистым причинам составило 27%, а общей смертности - 38%. Таким образом, эффективность небиволола в этой группе больных не уступала эффекту других изучавшихся р-адреноблока-торов (метопролола CR, бисопроло-ла, карведилола). Всё это дало возможность включить небиволол в качестве обязательного препарата в последнюю редакцию Рекомендаций
N
36 Ат > Кардиология
www. atmosphere- ph.ru
ЕОК по лечению хронической сердечной недостаточности (2005).
Одним из требований к препарату при лечении ß-адреноблокаторами является отсутствие негативного влияния на липидный спектр крови. Известно, что препараты I поколения (пропранолол), а также некоторые препараты II поколения (атенолол) неблагоприятно влияют на уровень триглицеридов, общего холестерина и его фракций. Небиволол лишен этих недостатков. Так, в работе О.О. Ахме-довой и др. [27] было показано отсутствие негативного влияния небиволола на липидный спектр при 14-недель-ном лечении больных стабильной ИБС в сочетании с СД 2 (в частности, имело место статистически достоверное снижение уровня триглицеридов). Аналогичные данные получены и в других исследованиях. Так, в работе [34] при лечении небивололом больных, имеющих метаболический синдром (составным элементом которого была АГ), наряду с четким антиги-пертензивным эффектом была отмечена тенденция к снижению общего холестерина, липопротеидов низкой плотности и статистически достоверное снижение уровня триглицеридов. Кроме того, отмечено снижение уровня иммунореактивного инсулина плазмы крови. В работе [35] при лечении больных СД 2 небивололом отмечено статистически достоверное снижение уровня гликемии натощак и уровня гликолизированного гемоглобина. В исследовании [36] после 12-недельного лечения больных АГ небивололом отмечены аналогичные сдвиги липидного и углеводного мета-болизмов, а также рост активности NO-синтетазы. Наконец, в исследовании [37] при использовании небиволо-ла как антигипертензивного средства
у больных СД 2 и АГ наряду с отчетливым снижением АД также была подтверждена метаболическая нейтральность препарата.
Еще одним достоинством небиво-лола является возможность его применения у больных с синдромом бронхиальной обструкции [38-40].
Таким образом, небиволол по достоинству занимает место в ряду современных ß-адреноблокаторов. Благодаря уникальному двойному механизму действия спектр применения небиволола весьма широк. На сегодняшний день это единственный высокоселективный ß-блокатор, для которого доказано положительное влияние на функцию эндотелия, что делает применение небиволола патогенетически обоснованным у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями на фоне сопутствующей патологии.
Список литературы
1. Janssens W. et al. // JRF Preclinical Research Report on R67555. December
1994.
2. Van Nueten L., Walgraeve H. // Clinical Research Report on R67555. January
1995.
3. Janssens W.J. et al. // Drug Invest. 1991. V. 3. Suppl. 1. P. 13.
4. Cleophas T.J. // J. Clin. Med. 1998. V. II. P. 1.
5. Janssens W.J. et al. // Preclinical Research Report. June 1996.
6. Van De Water A. et al. // J. Cardiovasc. Pharm. 1988. V. 11. P. 552.
7. Gao Y. et al. // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1991. V. 17. P. 964.
8. Vandeplassche G. et al. // Drug Invest. 1991. V. 3. Suppl. 1. P. 134.
9. Van Peer A. et al. // Drug Invest. 1991. Suppl. 1. P. 25.
10. Trenk D. et al. // Drug Invest. 1991. V. 3. V. 3 Suppl. 1. P. 177.
11. McLay J.S. et al. // Drug Invest. 1991. V. 3. Suppl. 1. P. 31.
12. Gould S.E. et al. // JRF Clinical Research Report on 67555. December 1989.
13. Cockcroft J.R. et al. // J. Parmac. Exper. Therapeutics. 1995. V. 274. P. 1067.
14. De Cree J. et al. // JRF Clinical Research Report on R67555 No-40. March 1989.
15. De Cree et al. // Acta Antwerpiensia. 1989. V. 6. № 2. P. 2.
16. Stoleru L. et al. // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1993. V. 22. P. 253.
17. Wisenbaugh T. et al. // J. Amer. Coll. Card. 1993. V. 21. P. 1094.
18. Blankestijn P.J. et al. // Drug Invest. 1991. V. 3. Suppl. 1. P. 152.
19. Van Nueten L. et al. // Clin. Res. Report on R67555. December 1994.
20. Lacourciere Y. et al. // JRF Clinical Res. Report on NEB-CAN-3. July 1994.
21. Stumpe K. et al. // JRF Clin. Res. Report on NEB-GER-12. May 1995.
22. Lacourciere Y. et al. // Amer. J. Therapeutics. 1994. № 1. P. 74.
23. Cherchi A. et al. // Drug Invest. 1991. V. 3. Suppl. 1. P. 86.
24. Ruf G. et al. // Int. J. Card. 1994. V. 43. P. 279.
25. Ulvenstam G. // Drug Invest. 1991. V. 3. Suppl. 1. P. 199.
26. Гаврилов Ю.В. и др. // Кардиоваскуляр-ная терапия и профилактика. 2004. № 2. С. 76.
27. Ахмедова О.О. и др. // Рос. кардиол. журн. 2003. № 2. С. 43.
28. Nicklas J.M. et al. // JRF Clinical Research Report on NEB-USA-6. August 1994.
29. Uhlir O. et al. // J. Card. Failure. 1997. V. 3. №4. P. 271.
30. Lechat P.H. et al. // Drug Invest. 1991. V. 3. Suppl. 1. P. 69.
31. Brune S. et al. // Drug Invest. 1991. V. 3. Suppl. 1. P. 64.
32. Edes I. et al. // Eur. J. Heart Fail. 2005. V. 7. P. 631.
33. Flather M.D. et al. // Eur. Heart J. 2005. P. 215.
34. Чазова И.Е., Мычка В.Б. Метаболический синдром. М., 2004.
35. Аметов А.С. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2004. № 3(6). Ч. 1. С. 52.
36. Оганов Р.Г., Небиеридзе Д.В. Метаболические и сосудистые эффекты анти-гипертензивной терапии. М., 2005.
37. Александров А.А. // Рус. мед. журн.
2004. № 15. С. 953.
38. Симонова Ж.Г. и др. // Бюл. СО РАМН. 2003. № 3. С. 36.
39. Cazzola M. et al. // Chest. 2002. V. 121. P. 230.
40. Litvinova I. et al. // Eur. Respiratory J.
2005. V. 26. Suppl. P. 49.
Книги издательства "АТМОС
Клиническая фармакология бронхиальной астмы (авторы Л.М. Огородова, Ф.И. Петровский, Ю.А. Петровская). 160 с.
Монография посвящена фармакотерапии бронхиальной астмы. Рассмотрены и проанализированы с позиций доказательной медицины последние достижения в терапии бронхиальной астмы. В книге излагаются фармакологические механизмы и содержится полная справочная информация о лекарственных препаратах — ингаляционных глюкокортикостероидах, р2-адреномиметиках, те-офиллинах, кромонах, антилейкотриенах, антихолинергических препаратах. Детально освещены вопросы комбинированной терапии и ингаляционных средств доставки препаратов.
Для пульмонологов, терапевтов, клиницистов, врачей общей практики, студентов и аспирантов.
Всю дополнительную информацию можно получить на сайте
www.atmosphere-ph.ru
37
