CC BY
34Литература
1. Недогода СВ. Престариум А в лечении артериальной гипертензии и пациентов высокого риска: почему ему отдается предпочтение? Cons. Med. 2010; 1:45-9.
2. Терещенко Н. EUROPA открывает новые горизонты применения ингибиторовАПФ. Cons. Med. 2003; 11: 664-8.
3. Ferrari R, Pasanisi G, Notarstefano P et al. Angiotensin-converting enzyme inhibition in cardiovascular disease: evidence with perindopril. Expert Rev Cardiovasc Ther 2005; 3:15-29.
4. ClelandJG, Tendera M, Adamus J et al. The perindopril in elderly people with chronic heart failure (PEP-CHF) study. Eur Heart J2006;
27: 2338-455. Карпов ЮА Периндоприл: клиническая эффективность у всех больных с сосудистым заболеванием или высоким его риском через вазопротекцию. Cons. Med. 2009; 1:51-5.
6. Dahlof B, Sever PS, Poulter NR et al. ASCOT Investigators. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2005; 366: 895-906.
7. AsmarR, London G, O'RourkeM et al. Improvement in blood pressure, arterial stiffness and wave reflections with a very-low-dose peridopril/indapamide combination in hypertensive patients. A comparison with atenolol. Hypertension 2001; 38:922-6.
8. Asmar RG, Topouchian J, Pannier B et al. Pulse wave velocity as endpoint in large-scale intervention trial. The Complior study. J Hypertens 2001; 19: 813-8.
9. Карпов ЮА, Шальнова СА Деев АД. Результаты клинического этапа национальной программы ПРЕМЬЕРА. Прогресс в кардиологии. 2006; 2: 1-4.
10. Gomma AH, Fox KM on behalf of the EUROPA Investigators. The EUROPA trial: design, baseline demography and status of the substudies. Cardiovasc Drugs Ther 2001; 15:169-79.
11. Daly CA, Fox KM, Remme WJ et al. The effect of perindopril on cardiovascular morbidity and mortality in patients with diabetes in the
EUROPA study: results from the PERSUADE substudy. Eur HeartJ 2005; 26: 1369-78.
12. Scientific Committee of the PERTINENT Sub-Study, EUROPA-PERTINENT Investigators. PERTINENT - perindopril-thrombosis, inflammation, endothelial dysfunction and neurohormonal activation trial: a sub-study of the EUROPA study. Cardiovasc Drugs Ther 2003; 17 (1): 83-91.
13. Rodriguez-Granillo GA Long-term effect of Perindopril on coronary atherosclerosis progression (from rhe PERindopril's Prospective Effect on Coronary a Theroslerosis by Angiography and Intravascular Ultrasound Evaluation [PERSPECTIVE]Study). AmJ Cardiol 2007; 100:159-63.
14. Rodriguez-Granillo GA, Serruys PW, Garcia-Garcia HM et al. Coronary artery remodeling is related to plaque composition. Heart 2006; 92:388-91.
15. Bots ML, Remme WJ, Luscher TF, Grobbee DE. On behalf of the EUROPA-PERFECT investigators. PERin-dopril-Function of the Endothelium in Coronary artery disease Trial: the PERFECT study-sub study of EUROPA rationale and Design. Cardiovasc Drugs Ther 2002; 16: 227-36.
16. ADVANCE Collaborative Group. Effects of a fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus (the ADVANCE trial): a randomised controlled trial.Lancet 2007; 370: 829-40.
17. Dahlof B. The PICXEL study benefits of a low dose combination on left ventricular hypertrophy reduction. Xv European Meeting on Hypertension, Paris, 2004.
18. Dahlof B, Gosse P, Gueret O et al. THE PI.CXEL study: benefits of Preterax on LVH reduction.JHypertens 2004; 22 (Suppl. 2): S410, Abstract S9.
19. PREAMI: perindopril and remodelling in elderly with acute myocardial infarction: study rationale and design. Cardiovasc Drugs Ther 2000; 14 (6): 671-920. PROGRESS Management Committee. Blood pressure loweringfor the secondary prevention of stroke: rationale and design for PROGRESS (Perindopril Protection Against Recurrent Stroke Study). Hypertension
1996; 14 (Suppl): 41-5-
р-Адреноблокаторы вчера, сегодня и завтра: смогут ли они остаться в группе основных лекарственных средств?
И.В.Фомин, Д.С.Поляков
Нижегородская государственная медицинская академия
Резюме
р-Адреноблокаторы (БАБ) в реальной клинической практике применяются с 1960-х годов. В течение первых 20 лет применения короткодействующих и в основном неселективных БАБ об этой группе в реальной клинической практике сформировано достаточное количество отрицательных отзывов за счет побочных эффектов. В 1980-х годах была синтезирована новая генерация БАБ (пролонгированных и кардиоселективных), которые сохранили, как и предыдущая генерация, активное влияние на ритм и артериальное давление, но изменили профиль безопасности и значительно повысили уровень эффективности в отношении профилактики сердечно-сосудистой смертности и заболеваемости. Врачи реальной клинической практики психологически перенесли все известные побочные эффекты «старых» БАБ на «новые» и создали мифы об отрицательных эффектах современных БАБ. Сложившаяся ситуация значительно снижает активность врачей при подборе оптимальной дозы препарата для больных сердечно-сосудистыми заболеваниями, что искусственно отодвигает их на вторую линию терапии и значительно снижает эффективность самих БАБ.
Ключевые слова: р-адреноблокаторы, контроль ритма, безопасность, эффективность.
Beta-adrenoblockers yesterday, today, and tomorrow: Will they be able to remain in the group of essential drugs?
IVFomin, DSPolyakov
Nizhni Novgorod State Medical Academy
Summary
Beta-adrenoblockers (BABs) have been used in clinical practice since the 1960s. Within the first 20 years of use of short-acting and mainly unselective BABs, real clinical practice has formed a sufficient number of negative opinions about this group due to its adverse reactions. The 1980s were marked by the synthesis of a new generation of (long-acting and cardioselective) BABs that, as the previous generation, preserved its effect on rhythm and blood pressure, but modified safety profile and considerably enhanced efficacy in preventing cardiovascular mortality and morbidity. Real clinical practice physicians have psychologically extended all well-known adverse reactions of «old» BABS to «new» ones and created myths about the negative effects of currently available BABs. The established situation substantially reduces physicians' effort to adjust the optimal dose of a drug for patients with cardiovascular diseases, which artificially puts them back into second-line therapy and greatly decreases the effectiveness of BABs themselves.
Key words: beta-adrenoblockers, rhythm monitoring, safety, efficacy.
Сведения об авторах
Фомин Игорь Владимирович - д-р мед. наук, зав. каф. внутренних болезней и сестринского дела Нижегородской государственной медицинской академии. E-mail: fomin-i@yandex.ru
Поляков Дмитрий Сергеевич - асс. каф. внутренних болезней и сестринского дела Нижегородской государственной медицинской академии.
кардиология
37
В течение последних 10 лет отношение к ß-адре-ноблокаторам (БАБ) постоянно изменяется, особенно после окончания сравнительных исследований по профилактике сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности (ASCOT, LIFE, ELSA, NORDIL и STOP-2). Создается впечатление, что появились новые современные лекарственные средства, которые могут достоверно эффективнее повлиять на конечные точки, чем БАБ при многих сердечно-сосудистых заболеваниях даже в тех областях, где БАБ всегда были несомненными лидерами. Это приводит к тому, что в течение последних 5 лет число пациентов, принимающих адекватные дозы БАБ, значительно снизилось даже среди тех, у которых данные препараты являются приоритетными средствами. В исследовании SHIFT были проанализированы причины неназначения и низких доз БАБ у больных ишемической болезнью сердца (ИБС) и хронической сердечной недостаточностью (ХСН). Показано, что каждому третьему больному ИБС и ХСН при наличии хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) БАБ не назначали, хотя это относительное противопоказание и выгода при назначении БАБ больше, чем риск. Среди пациентов, принимающих БАБ, их целевые дозы не были достигнуты из-за гипотонии, слабости или наличия одышки. Это требует более длительного периода наблюдения за пациентами при декомпенсации и стабилизации течения ХСН, возможно также увеличение дозы БАБ.
Логично, что декомпенсация ХСН приводит к ухудшению состояния больного. На первом этапе это потребует уменьшения доз БАБ, а с наступлением компенсации состояния пациента с ХСН требуется обязательное увеличение доз БАБ до рекомендованных, что значительно улучшит прогноз жизни больных ХСН.
Исследованием MERIT-HF установлено, что титрация метопролола (препарат Беталок ZOK) с минимальных доз (12,5-25 мг/сут) до рекомендованных (200 мг/сут) снижает риск сердечно-сосудистых событий на 62%. Полученные результаты достоверно эффективнее по сравнению с группой пациентов, у которых были оттитрованы неэффективные дозы БАБ (75 мг/сут). Снижение риска сердечно-сосудистых событий в этом случае про-
изошло только на 40%. Интересно, что группы пациентов, в которых исследовались различные дозы Беталока ZOK, не отличались по частоте сердечных сокращений (ЧСС) друг от друга в начале исследования. Таким образом, исследование MERIT-HF показало, что достижение оптимальной дозы препарата приводит к максимальному эффекту при профилактике как общей смертности, так и сердечно-сосудистой.
Несмотря на активное обсуждение среди врачей реальной клинической практики мифов побочных эффектов БАБ, за последние 10 лет уровень частоты назначений БАБ больным ИБС и приверженности лечению среди пациентов после перенесенного острого инфаркта миокарда (ОИМ) увеличился. Так, в исследовании EUROASPIRE (1997 г.) 5-летний уровень комплаентности БАБ составлял всего 58% [1], а через 10 лет этот показатель достиг уровня 80% в США и Европе [2, 3]. При этом отмечено, что чем раньше назначены БАБ больным ИБС, тем они длительнее и эффективнее лечатся. Параллельно с более высокой комплаентностью терапии БАБ формируется большая приверженность адекватным дозам препаратов [2].
Таким образом, нет никаких оснований для определения БАБ второстепенной позиции. Вероятно, это происходит из-за сложившихся мифов о неэффективности БАБ при артериальной гипертонии (АГ) и множестве побочных «необратимых» эффектов данной лекарственной группы. Страхи, созданные самими же практиками, приводят к низкой частоте назначений БАБ и формируют стратегию использования неоправданно низких доз. Эта ситуация ведет к иллюзии лечения больных на популя-ционном уровне и, к сожалению, не позволяет надеяться на улучшение прогноза жизни пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями в РФ.
В рамках исследования ЭПОХА мы проанализировали эффективность контроля артериального давления (АД) и ЧСС у больных ИБС, сопоставляя прием базисных лекарственных средств с изменениями гемодина-мических показателей. Мы исходили из рекомендаций Всероссийского научного общества кардиологов: в целях улучшения прогноза жизни больных ИБС принимаемая терапия должна достигать целевого уровня АД, а
Рис. 1. Частотное распределение групп в зависимости от ЧСС и терапии БАБ среди больных стенокардией и ИМ.
%
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10
р=0,04
<60 уд/мин 61-70 уд/мин >70 уд/мин
■ Стенокардия без БАБ, % 0,7 17,0 82,2
■ Стенокардия с БАБ, % 1,2 28,2 70,6
□ ИМ без БАБ, % 4,8 19,0 76,2
ИМ с БАБ, % 0,0 27,3 72,7
эффективность контроля ЧСС соответствует 50-60 уд/мин для пациентов после перенесенного инфаркта миокарда (ИМ), для больных стабильной стенокардией - 50-70 уд/мин [4-7]. Важным критерием эффективности терапии является применение пролонгированных лекарственных средств, которые способны в течение суток эффективно контролировать уровни АД и сердечный ритм. Мы выделили больных ИБС, имеющих клинически приступы стенокардии, так как эта когорта должна получать БАБ почти в 100% случаев.
Наиболее часто (70,2% случаев) в терапии больных ИБС применялись лекарственные препараты из группы ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ); 2-е место по частоте приема занимали БАБ -44,1% случаев. Все БАБ, используемые пациентами с ИБС в репрезентативной выборке, были разделены нами на 2 группы: в 1-ю были включены пролонгированные лекарственные препараты - Беталок ZOK, бисопролол, не-биволол, карведилол. Во 2-й группе оказались менее эффективные БАБ: короткодействующие лекарственные препараты (пропранолол, метопролола тартрат) и атено-лол. Проведенные ранее исследования по эффективности применения атенолола [8, 9] у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями установили отсутствие различий по влиянию на прогноз жизни по сравнению с короткодействующими БАБ.
Проведенный анализ ЧСС у больных ИБС в выборке показал, что только 1,3% пациентов имели брадикардию независимо от наличия или отсутствия приема хрононе-гативных лекарственных средств. Полученный результат говорит о том, что врач реальной клинической практики не проводит адекватной профилактической работы в отношении активного контроля ЧСС. Больные ИБС принимали пролонгированные БАБ только в 20,4% случаев. Основным препаратом из БАБ в лечении ИБС остается ме-топролола тартрат, который занимает 63% всех принимаемых БАБ. За 9 лет наблюдения за выборкой (с 1998 по 2007 г.) отмечается тенденция к снижению частоты применения анаприлина (0,9% случаев) и атенолола (15,7% случаев). Такая высокая частота применения ме-топролола тартрата была бы оправданной у больных в острейшую фазу ОИМ. В РФ ИБС комбинируется с АГ в 90% случаев, что, несомненно, требует применения пролонгированных лекарственных средств и ассоциируется со снижением сердечно-сосудистой смертности и общей смертности для данной категории пациентов [10].
Для определения эффективности контроля ЧСС и достаточности доз БАБ у больных ИБС проанализирован данный гемодинамический показатель на фоне применения хрононегативных лекарственных средств, включая БАБ. Среди принимающих БАБ была выявлена высокая частота (до 70,4% случаев) тахикардии (более 70 уд/мин). Брадикардия была диагностирована только у 0,9% больных ИБС, применяющих БАБ; 28,7% пациентов имели ритм от 60 до 70 уд/мин на фоне терапии. Данные анализа эффективности контроля ЧСС у больных ИБС представлены на рис. 1.
Среди больных, перенесших ИМ и получавших БАБ, медикаментозная брадикардия не наблюдалась ни у одного пациента. ЧСС от 60 до 70 уд/мин была выявлена только у 27,3% пациентов. Выраженная тахикардия среди больных после перенесенного ИМ отмечалась в 72,7% случаев. Таким образом, пациенты, имеющие в анамнезе ИМ, несмотря на прием БАБ, получают лекарственное средство в недостаточной дозе. Отсутствие эффективного контроля ЧСС становится для данной категории пациентов агрессивным фактором риска в отношении развития как повторного ИМ, так и других сердечно-сосудистых осложнений и смертности. Последние международные исследования по эффективности контроля ЧСС показали, что тахикардия является независимым фактором риска развития ИМ или летального исхода, госпитализации по поводу ухудшения ИБС независимо от наличия неадекватно принимаемой дозы БАБ или отсутствии последних [11, 12]. В РФ лечение БАБ у больных ИБС оказалось неэффективным более чем в 70% случаев.
Можно было бы предполагать, что основная выборка пациентов ИБС, принимающих неэффективные дозы БАБ, на фоне которых нет контроля ЧСС, имеют противопоказания для титрации данной группы лекарственных средств. Из таблицы видно, что независимо от применения хрононегативных препаратов или отсутствия данных лекарственных средств в терапии средняя ЧСС достоверно не отличалась и составляла в среднем соответственно 77,1±10,3 и 77,8±8,2 уд/мин у мужчин и 7б,4±9,8 и 78,7±9,5 уд/мин у женщин. При этом для тит-рации БАБ не было никаких препятствий. Как у женщин, так и у мужчин сохранялась тенденция к высокому уровню системного АД. Создается впечатление, что в реальной клинической практике врачи стратифицируют больных на группу с выраженной тахикардией (более 90 уд/мин) и начинают титрацию БАБ до достижения
Рис. 2. Эффективность профилактики кардиоваскулярных осложнений в зависимости от возраста и применения гипотензивных средств.
ИАПФ или АК/БАБ
n осложнения/n пациенты Различия САД/ДАД
Моложе 65 лет 297/7013 308/7058 0,2/0,1
Не старше 65 лет 519/6484 569/6648 -0,8/-0,2
ИАПФ или АК/Диуретики
Моложе 65 лет 923/8447 308/7058 1,9/0,0
Не старше 65 лет 2412/13613 3786/20783 1,6/0,0
Лучше слева
0,6
0,8
1,03 (0,88-1,2) (p=0,38)
0,94 (0,84-1,06)
1,06 (0,98-1,15) (p=0,53)
1,03 (0,98-1,08)
Лучше справа
1,0
RR (95% Cls)
П
1,2
Кому назначить Беталок ЗОК?
АстраЗенека
'1 метопролола сукцинат имеет 5 сердечно-сосудистых показаний
Ссылка: 1. Инструкция по медицинскому применению препарата Беталок ЗОК. 2. Kronig В. Hertz Kreislauf. 1990; 22: 224-9. Информация предоставлена для медицинских работников. Перед назначением препарата ознакомьтесь, пожалуйста, с полной инструкцией по применению. Имеются противопоказания. Регистрационный номер Беталока ЗОК П№013890/01 от 05.09.2007. Для получения дополнительной информации о препарате обращайтесь в ООО «АстраЗенека Фармасьютикалз»:125284 Москва, ул.Беговая,д.З/ггр.1. Тел.: +7495 7995699, факс: +74957995698, www.astrazeneca.ru. BET315-12-10
ИННОВАЦИИ В КАРДИОЛОГИИ
Беталок ЗОК показан
пациентам с АГ и тахикардией1
Через 4 недели терапии -р<0,01 -
при физической на
98,9 уд/мин
• • • • •л • • • • •
нагрузке^
мин
62,7 уд/мин Беталок ЗОК
100мг 1 раз в сутки
- в покое -
уд/мин
64,1 уд/мин
Бисопропол 10мг 1 раз в сутки
Беталок ЗОК 100 мг 1 раз в сутки лучше, чем бисопролол 10 мг 1 раз в сутки контролирует ЧСС через 4 недели терапии2
Рис. 3. Применение БАБ при ОИМ.
_I_
Сразу же начать титрацию БАБ со средних доз: пожизненная терапия
Беталок 12,5-50 мг 3-4 раза в сутки, через 7-10 дней Беталок ZOK Бисопролол 1,25-5,0 мг 1-2 раза в сутки
Эффективность контроля АД и ЧСС у больных АГ и ИБС независимо от принимаемой хрононегативной терапии
Пол АГ, % Среднее САД Среднее ДАД Тахикардия,% ЧСС без хрононегативных средств ЧСС на фоне хрононегативных средств
Мужчины 95,8 144,4+18,8 87,5+9,7 80,4 77,8+8,2 77,1+10,3
Женщины 83,8 152,2+23,0 89,6+10,6 83,3 78,7+9,5 76,4+9,8
р, мужчины/ женщины 0,001 0,002 0,05 0,66 0,27 0,93
ЧСС в пределах 70-80 уд/мин. Если пациент первоначально имеет данную ЧСС, то БАБ не назначают. Итак, в РФ произошла деформация представлений об эффективности БАБ у больных сердечно-сосудистого континуума, что достоверно затрудняет максимальное снижение риска заболеваемости и смертности.
Попробуем проанализировать основные мифы неэффективного назначения БАБ, которые снижают активность практических врачей не только в назначении БАБ, но и при отсутствии тактики титрации данной группы лекарственных средств.
Первый миф
БАБ менее эффективны при лечении АГ по сравнению с другими гипотензивными лекарственными средствами. В 2006 г. был проведен метаанализ эффективности гипотензивной терапии БАБ в первой линии терапии по сравнению с плацебо или антагонистами кальция (АК), диуретиками или блокаторами ренин-ангио-тензин-альдостероновой системы (РААС) [13]. В анализ были включены 13 исследований с участием 91 561 пациента. Оказалось, что БАБ против плацебо достоверно снижают риск инсульта (относительный риск - ОР -0,80; доверительный интервал - ДИ - 0,66-0,96) и кар-диоваскулярной заболеваемости (ОР 0,88, ДИ 0,79-0,97). Не было достоверного снижения общей смертности и профилактики ИБС, но тенденция к улучшению прогноза по этим показателям все же была получена. По сравнению с АК и блокаторами РААС БАБ были менее эффективны в профилактике инсульта и кардиоваскулярных осложнений. Напротив, приверженность терапии БАБ была достоверно выше, чем диуретикам и ИАПФ. При более глубоком анализе данной выборки оказалось, что к основной части анализируемых БАБ относился атено-лол (75%), имеющий очень низкую эффективность в плане профилактики сердечно-сосудистых осложнений [8, 14].
Последний метаанализ М.Law (2009 г.) показал, что применение современных БАБ не хуже в плане профилактики осложнений ИБС и инсульта по сравнению с другими гипотензивными средствами [15]. Параллельно установлено, что эффективность БАБ достоверно не снижается в зависимости от возраста [16]. Результаты 31 ис-
следования (190 606 пациентов) по эффективности профилактики кардиоваскулярных осложнений в зависимости от возраста показали, что независимо от выбранной гипотензивной группы только интенсивность снижения АД оказалась наиболее чувствительной величиной в отношении профилактики сердечно-сосудистых осложнений. Применение БАБ независимо от возраста было так же эффективно, как и других лекарственных групп, включая ИАПФ и АК (рис. 2).
В течение последних 10 лет исследований показано, что применение БАБ эффективно и безопасно у больных АГ. В 2010 г. изучалась эффективность БАБ как препаратов комбинированной терапии. J.Chen и соавт. [17] выявили, что добавление БАБ к гипотензивной терапии эффективнее диуретиков или АК в отношении интенсивности снижения АД. В начале титрации гипотензивных средств интенсивность снижения АД на фоне БАБ была больше на 6/4 мм рт. ст. (первые 2 нед), в конце титра-ционного периода (7 нед) - на 8/6 мм рт. ст. Такая выраженная гипотензивная эффективность БАБ во второй линии терапии может быть более приоритетной в плане профилактики сердечно-сосудистых осложнений у молодых по сравнению с пожилыми.
Второй миф
БАБ провоцируют атеросклеротические поражения сосудистого звена. Анализируя это высказывание, можно утверждать, что в группе БАБ находится множество лекарственных средств, которые имеют различное влияние на течение атеросклероза [18]. Еще в 1990 г. в исследованиях на животных было установлено, что неселективные БАБ более атерогенны, чем кардиоселективные. Из кар-диоселективных БАБ минимальное влияние на сосудистое звено оказывали метопролол и лабетолол. В исследовании BCAPS сравнивалось влияние Беталока ZOK, плацебо или флювастатина на толщину комплекса интима-медиа общей сонной артерии [19]. По сравнению не только с плацебо + диета, но и с флювастатином (использовалась низкая доза препарата 40 мг/сут) Беталок ZOK показал достоверно больший антисклеротический эффект как после 18 мес терапии (замедление атеросклероза на 0,058мм/год; ДИ - 0,094-0,023; p=0,004), так и после 36 мес лечения (замедление атеросклероза на 0,023 мм/год;
кардиология
41
ДИ - 0,044-0,003; ^=0,014). При этом установлено, что чем более выраженно диагностировалась дислипидемия в выборке исследуемых пациентов, тем эффективнее Беталок ZOK влиял на атеросклеротическое повреждение общей сонной артерии и замедлял дальнейшее прогрессирова-ние асимптоматического атеросклероза. Полученные результаты ассоциировались с улучшением прогноза жизни больных. Пациенты, принимавшие в течение 3 лет Беталок ZOK, в 2,6 раза реже имели сердечно-сосудистые осложнения по сравнению с плацебо и флювастатином (р=0,055). Комбинированная точка (общая смертность и время наступления любого сердечно-сосудистого осложнения) достоверно реже встречалась при лечении Беталоком ZOK по сравнению с диетой или флювастатином (р=0,031). Таким образом, на сегодня у нас имеется клиническое доказательство наличия антисклеротического эффекта терапии у больных дислипидемией только у одного БАБ (Беталок ZOK), прием которого сопровождался снижением числа сердечно-сосудистых осложнений.
Третий миф
Иногда формируется мнение, что применение БАБ может ухудшить течение сахарного диабета (СД) или даже спровоцировать формирование этого заболевания. Известно, что 75% больных СД формируют ИБС, которая становится основной причиной смерти, особенно после перенесенного ОИМ [20, 21]. Применение кардиоселективных БАБ оказалось наиболее эффективным в профилактике сердечно-сосудистых осложнений у больных СД: так, применение метопролола больными ИБС приводило к снижению риска смерти на 13%, а больными СД - на 37% [20]. Длительное применение метопролола больными после перенесенного ИМ снижало кардиоваскулярную смертность на 33% в общей популяции и на 48% - при СД. Эта же закономерность сохранялась при повторном ИМ. Риск кардиовас-кулярной смертности в этом случае снижается на 21% на фоне терапии кардиоселективных БАБ, а у больных СД - на 55% [21].
В острейшую фазу ОИМ дважды получено идентичное подтверждение эффективности раннего внутривенного применения Беталока 5-10 мг в исследованиях MIAMI trial и Goteborg metoprolol trial. Предварительное применение Беталока 5-10 мг внутривенно струйно приводило к улучшению прогноза в отношении сердечно-сосудистой смертности на 50% по сравнению с поздним применением БАБ у больных ОИМ как при СД, так и без такового [20, 22]. При этом применение БАБ не приводило к нарушению углеводного обмена.
По результатам исследований MIAMI trial и Goteborg metoprolol trial сформировалась стратегия применения БАБ при остром коронарном синдроме (ОКС) и ОИМ (рис. 3). При возникновении затяжного приступа стенокардии или пароксизмального нарушения ритма, особенно связанного с ИБС, применение Беталока внутривенно достоверно снижает риск развития фибрилляции желудочков на 15% (р=0,002), что в дальнейшем профилактирует риск внезапной коронарной смерти на 13% (р=0,000б). При раннем применении Беталока в комбинации с тромболитиками или без них в 2 раза реже возникали рецидивы ОИМ (р=0,02) и на 22% снижался риск повторной ишемии поврежденного миокарда (р=0,005). Применение внутривенно Бета-лока ограничено только гемодинамическими показателями (значительной гипотонией АД - менее 110/70 мм рт. ст. и выраженной брадикардией - менее 60 уд/мин). Титрация Беталока начинается сразу же после внутривенного введения препарата при сохраненной гемодинамике (Killip I и II). Титрация Беталока должна быть максимально быстрой, так как контроль АД и ЧСС максимально снижает риск рецидива ИМ и сердечнососудистой смертности, предупреждает формирование тяжелой сердечной недостаточности. К оконча-
нию 3-4-х суток ИМ при стабильной гемодинамике титрация короткодействующего препарата должна быть закончена и в последующем при эффективном расширении двигательного режима к окончанию 1-й недели лечения может быть доза короткодействующего Беталока переведена на пролонгированный Беталок ZOK в идентичной дозе. Этот подход позволит максимально эффективно контролировать течение ОКС или ОИМ и предупреждать случаи нестабильности гемодинамики и ишемических атак.
Четвертый миф
Применение БАБ может привести к прогрессирова-нию ХСН и формированию острой сердечной недостаточности. Этот миф сформировался по результатам 3 исследований (Norwegian propranolol trial, Norwegian Multicenter Study Group и BHAT), в которых использовался пропранолол и тимолол у больных ХСН. Результаты этих исследований показали, что вышеназванные БАБ не повлияли на течение заболевания и не предупреждали сердечно-сосудистые осложнения [18]. С исследования MDC trial (метопролол при дилатационной кардиомиопатии) начала формироваться доказательная база по профилактике сердечно-сосудистой смертности у больных ХСН [23]. Наилучшие результаты были получены в исследовании MERIT-HF, где при применении Беталока ZOK получено снижение общей смертности на 34%, сердечно-сосудистой смертности, связанной с прогрессированием ХСН, - на 49%.
Главный успех исследования - снижение риска внезапной коронарной смерти на 41%. Полученные результаты интенсивности снижения внезапной коронарной смерти подтверждаются у больных АГ на 30%, больных ИБС - на 40%. Таким образом, Беталок ZOK не только эффективно предупреждает прогрессирование ХСН, но на всех этапах сердечно-сосудистого континуума влияет на риск внезапной коронарной смерти.
Таким образом, на вопрос: «Смогут ли остаться БАБ среди основных лекарственных средств лечения сердечнососудистых заболеваний?» имеется только один ответ «Не только смогут, но и обязаны, так как на сегодня им нет альтернативы для больных ИБС, ХСН и выраженной тахикардией».
Литература
1. EUROASPIRE. A European Society of Cardiology survey of secondary prevention of coronary heart disease: principal results. EUROASPIRE Study Group. European Action on Secondary Prevention through Intervention to Reduce Events. Eur HeartJ 1997; 18:1569-82.
2. Simpson E, Beck C, Richard H, EisenbergMJ et al. Drug prescriptions after acute myocardial infarction: dosage, compliance, and persistence. Am HeartJ 2003; 145:438-443. Gislason GH, Rasmussen JN, Abildstrmm SZ et al. Long-term compliance with beta-blockers, angiotensin-converting enzyme inhibitors, and statins after acute myocardial infarction. Eur HeartJ 2006; 27, 1153-8.
4. Ferrari R. Prognostic benefits of heart rate reduction in cardiovascular disease. Eur HeartJ 2003; 5 (Suppl. G): G10-G4.
5. Fox K, Ford I, Steg PG et al. Ivabradine for patients with stable coronary artery disease and left-ventricular systolic dysfunction (BEAUTIFUL): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet2008;372: 807-16.
6. Kannel WB. Heart rate and cardiovascular mortality. The Framingham Study. Am HeartJ 1987; 113:1489-94.
7. The Task Force on the Management of Stable Angina Pectoris of the European Society of Cardiology. Guidelines on the management of stable angina pectoris. The European Society of Cardiology 2006.
8. Carlberg B, Samuelsson O, Lindholm LH. Atenolol in hypertension: is it a wise choice?Lancet 2004; 364:1684-9.
9. Freemantle N, Urdahl H, Eastaugh J, Hobbs FD. What is the place of beta-blockade in patients who have experienced a myocardial infarction with preserved left ventricular function? Evidence and (mis)interpretation. Prog Cardiovasc Dis 2002; 44:243-50.
10. Mancia G et al. The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). Eur HeartJ 2007; 28: 1462-536.
11. Diaz A, Bourassa M, Guertin M, TardiffJ. Long-term prognostic value of resting heart rate in patients with suspected or proven coronary artery disease. Eur HeartJ 2005; 26:967-74.
12. Levine H. Rest heart rate and life expectancy. J Am Coll Cardiol
1997; 30:1104-6.
13. Bradley HA, Wiysonge CS, Volmink JA et al. How strong is the evidence for use of beta-blockers as first-line therapy for hypertension? Systematic review and meta-analysis. J Hypertens 2006; 24 (11): 2131-41.
14. Wiysonge CS, Bradley H,Mayosi BM et al. Beta-blockers for hypertension. Evid Based Med 2007; 12 (4): 112.
15. Law MR, Morris JK, Wald NJ. Use of blood pressure lowering drugs in the prevention of cardiovascular disease: meta-analysis of 147 randomised trials in the context of expectations from prospective epidemiological studies BMJ2009; 338: b1665 doi: 10.1136/bmj.b1665.
16. Turnbull F. Effects of different regimens to lower blood pressure on major cardiovascular events in older and younger adults: meta-analysis of randomised trials. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists' Collaboration. BMJ2008; 336: 1121-3.
17. Chen JM, Heran BS, Perez MI, Wright JM. Blood pressure lowering efficacy of beta-blockers as second-line therapy for primary hypertension. Cochrane Database Syst Rev 2010; 20 (1): CD007185.
18. Kendall MJ, Lynch KP, Hjalmarson A et al. -Blockers and Sudden Cardiac Death. Ann Intern Med 1995; 123:358-67.
19. Hedblad B, Wikstrand J, Janzon L et al. Low-dose metoprolol CR/XL and fluvastatin slow progression of carotid intima-media thickness: main results from the Beta-Blocker Cholesterol-Lowering Asymptomatic Plaque Study (BCAPS). Circulation 2001; 103:1721-6.
20. Herlitz J, Elmfeldt D, Holmberg S et al. GoteborgMetoprolol Trial-mortality and causes of death. Am J Cardiol 1984; 53:9D-14D.
21. Kjekshus J, Gilpin E, Cali G et al. Diabetic patients and ß-blockers after acute myocardial infarction. Eur Heart J 1990; 11: 43-50.
22. Malmberg K, Herlitz J, Hjalmarson A, Ryden L. Effects of metoprolol on mortality and late infarction in diabetics with suspected acute myocardial infarction. Retrospective data from two large studies. Eur Heart J 1989; 10: 423-8.
23. Waagstein F, Bristow MR, Swedberg K et al. For the Metoprolol in Dilated Cardiomyopathy (MDC) Trial Study Group. Beneficial effects of metoprolol in idiopathic dilated cardiomyopathy. Lancet 1993; 342: 1441-6.
Гендерные особенности концентрации лептина и внутрипочечной гемодинамики у больных эссенциальной артериальной гипертензией и ожирением
В.И.Подзолков, А.Е.Брагина, Ю.Н.Родионова
ГОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова Минздравсоцразвития РФ
Резюме
Цель: изучить гендерные особенности уровня лептина и его взаимосвязь с показателями внутрипочечной гемодинамики у больных эссенциальной артериальной гипертензией (АГ) и ожирением.
Материалы и методы: в исследование включено 35 человек (15 мужчин и 20 женщин) с АГ, средний возраст 49,4+7,1 года. Индекс массы тела у мужчин составил 31,8±4,1 кг/м2, у женщин - 32,4+3,7 кг/м2. Обследование почек включало проведение ультразвуковой допплерографии почек, исследование микроальбуминурии методом тест-полосок. Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) определяли по клиренсу эндогенного креатинина (проба Реберга-Тареева). Уровень лептина определяли методом радиоиммунного анализа.
Результаты: у женщин с АГ выявлены достоверно более высокие индексы резистентности (Ш) и пульсационные индексы (Р1) в почечной, сегментарной и междолевой артериях по сравнению с мужчинами. Достоверно более высокая СКФ отмечалась у мужчин -109,2±19,9 мл/мин, у женщин - 84,5+159 мл/мин (р=0,003). Выявлена более высокая концентрация лептина у женщин по сравнению с мужчинами: 88,5+44,1 и 38,9+9,6 нг/мл (р=0,00б) соответственно. У женщин наблюдались корреляционные взаимосвязи между концентрацией лептина и показателями внутрипочечной гемодинамики, СКФ (г=-0,778;р=0,001), данных корреляций в группе мужчин не установлено.
Заключение: у пациентов с АГ и ожирением выявлены гендерные различия показателей внутрипочечной гемодинамики (Ш, Р1), функционального состояния почек и концентрации лептина. В группе женщин выявлены взаимосвязи между уровнем лептина и показателями внутрипочечной гемодинамики, СКФ.
Ключевые слова: гендерные особенности, эссенциальная артериальная гипертензия, ожирение, внутрипочечная гемодинамика, скорость клубочковой фильтрации.
Gender characteristics of leptin concentration and intrarenal hemodynamics in patients with essential hypertension and obesity
VIPodzolkov, AEBragina, YuNRodionova IMSechenov First Moscow State Medical University
Summary
Aim: to study the gender characteristics of leptin level and its association with intrarenal hemodynamic parameters in patients with essential hypertension (EH) and obesity.
Subjects and methods. The study enrolled35 subjects (15 men and 20 women) (mean age 49,4+7,1 years) with EH. Body mass index was 31,8+4,1 and 32,4+3,7 kg/m2 in men and women, respectively. Examination of the kidneys involved their Doppler ultrasound study and a microalbuminuria test using strips. Glomerular filtration rate (GFR) was estimated from endogenous creatinine clearance (Reberg-Tareyev test). Leptin levels were measured by radioimmunoassay.
Results. The women with this condition were found to have significantly higher resistive indices (RI) andpulsatility indices (PI) in the renal, segmental, and interlobar arteries than the men. GFR was observed to be significantly higher in the men - 109,2+19,9 ml/min; it was 84,5+15,9 ml/min in the women (p=0,003). The women were ascertained to have higher leptin concentrations than the men: 88,5±44,1 and 38,9+9,6 ng/ml, respectively (p=0,006). Correlations were observed between leptin concentrations and intrarenal hemodynamic parameters and GFR in the women (r=-0,778;p=0,001); these were not established in the men.
Conclusion. The female patients with EH and obesity were found to have gender differences in intrarenal hemodynamic parameters (RI, PI), renal functional state, and leptin concentrations. The female group showed relationships between leptin levels and intrarenal hemodynamic parameters and GFR.
Key words: gender characteristics, essential hypertension, obesity, intrarenal hemodynamics, glomerular filtration rate.
Сведения об авторах
Подзолков Валерий Иванович - д-р мед. наук, проф., зав. каф. факультетской терапии №2 лечебного факультета Первого МГМУ им. ИМ.Сеченова Минздравсоцразвития РФ.
Брагина Анна Евгеньевна - канд. мед. наук, доц. каф. факультетской терапии №2 лечебного факультета Первого МГМУ им. ИМ.Сеченова Минздравсоцразвития РФ.
Родионова Юлия Нурисламовна - канд. мед. наук, асс. каф. факультетской терапии №2 лечебного факультета Первого МГМУ им. ИМ.Сеченова Минздравсоцразвития РФ.
