CC BY
41|3-Адреноблокаторы: место их применения при артериальной гипертонии в современных условиях
И.Е.Чазова
ФГУ Российский кардиологический научно-производственный комплекс Росмедтехнологий, Москва
ß-Адреноблокаторы (БАБ), по данным многочисленных зарубежных и российских исследований, относятся к одному из основных антигипертензивных классов лекарственных препаратов.
История создания БАБ началась в 1948 г., когда З.Ахлк-вист предположил, что стимулирующее действие катехо-ламинов на сердечно-сосудистую систему опосредуется через два типа адренорецепторов. В конце 50-х годов Д.Блек выделил БАБ атенолол, а в 1964 г. в Британском медицинском журнале было опубликовано первое сообщение о его применении для лечения артериальной гипертонии (АГ) и ИБС. Позже было показано, что БАБ эффективны не только при лечении сердечно-сосудистых заболеваний, таких как АГ, ИБС, хроническая сердечная недостаточность (ХСН), нарушения ритма сердца, но и могут с успехом применяться для лечения мигрени, тревожных состояний, абстинентного синдрома и др.
Особенности действия БАБ зависят от уровня ßj-селек-тивности, наличия внутренней симпатомиметической активности, мембраностабилизирующего действия, фар-макокинетических и фармакодинамических особенностей конкретного препарата.
Антигипертензивное действие БАБ реализуется
за счет:
• уменьшения сердечного выброса в результате ослабления сократительной способности миокарда левого желудочка и урежения частоты сердечных сокращений (ЧСС);
• торможения секреции ренина;
• изменения барорефлекторных механизмов дуги аорты и каротидного синуса;
• уменьшения высвобождения норадреналина из окончаний постганглионарных симпатических нервных волокон в результате блокады пресинаптических ß-адрено-рецепторов;
• увеличения высвобождения вазодилатирующих веществ (простагландинов Е2 и ¡2, оксида азота, предсерд-ного натрийуретического фактора и др.);
• влияния на сосудодвигательные центры продолговатого мозга.
Тем не менее более широкому применению БАБ препятствуют побочные эффекты, которые они могут вызывать. К ним относятся: синусовая брадикардия, атриовентрику-лярная блокада II-III степени, артериальная гипотензия, обострение бронхиальной астмы или другого обструк-тивного заболевания легких, маскировка симптомов гипогликемии, особенно у больных сахарным диабетом (СД) лабильного течения, нарушение половой функции у мужчин (частота от 11 до 28% при длительном применении пропранолола), сидром отмены (рикошетная гипертония, обострение ИБС), усиление гипертензивной реакции на отмену клонидина и других агонистов центральных а2-адренорецепторов, а также феохромоцитома, обострение тяжелой перемежающейся хромоты (наличие болей в покое), синдром Рейно и, в единичных случаях, спонтанная (вазоспастическая) стенокардия.
Следует отметить, что большинство из описанных побочных эффектов чаще встречается при назначении неселективных или малоселективных БАБ, утрачивающих или снижающих ее при назначении в больших дозах.
Очевидным уроном для репутации БАБ, как эффективных антигипертензивных препаратов, была публикация
серии метаанализов, согласно результатам которых БАБ не имеют преимущества перед плацебо по влиянию на сердечно-сосудистую смертность (ССС) и большинство сердечно-сосудистых осложнений (ССО), и достоверно уступают другим классам антигипертензивных лекарств, в первую очередь влияющим на ренин-ангиотен-зин-альдостероновую систему (РААС), и антагонистам кальция. Участниками этих метаанализов были БАБ первых поколений - пропранолол, окспреналол, атенолол, метапролола тартрат, которые все реже применяются в клинической практике [1, 2].
Атенолол изучали в большинстве крупных клинических исследований, в которых БАБ "проиграли" другим препаратам.
В исследование LIFE были включены 9193 пациента с АГ в возрасте 55-80 лет и признаками гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ), по данным электрокардиографического исследования. В течение 4 лет они получали терапию либо лозартаном (при необходимости вместе с гидрохлоротиазидом), либо атенололом (также было возможно присоединение гидрохлоротиазида). Несмотря на одинаковый антигипертензивный эффект обоих лекарственных режимов, на фоне применения лозарта-на отмечен более выраженный регресс ГЛЖ. Кроме того, при применении антагониста рецепторов к ангио-тензину II 1-го типа получено достоверное снижение риска возникновения первичной конечной точки (несмертельный инфаркт миокарда - ИМ, несмертельный мозговой инсульт - МИ и ССС, вместе взятые) - на 13%, снижение риска ССС - на 11,4%, МИ - на 24,9% [3].
Еще одно исследование, в котором, несмотря на идентичный антигипертензивный эффект, атенолол проиграл другому препарату - амлодипину, - исследование ASCOT. В нем участвовали 19 257 больных АГ в возрасте 40-79 лет, имеющих как минимум еще три дополнительных фактора риска. Наблюдение продолжалось 5,5 года. Применение амлодипина (5-10 мг) при необходимости в комбинации с периндоприлом (4-8 мг) в сравнении с атенололом (50-100 мг) с возможным сочетанием с бен-дрофлюметазидом (1,25-2,5 мг) снижало риск ССС, несмертельных ИМ и МИ на 10%, достоверно снижало риск всех МИ на 23%, всех ССО и процедур на 16%, ССС на 24% и общей смерти на 11% [4].
Несмотря на то что в последнее время подвергается сомнению возможность назначения БАБ в первую очередь при АГ, в рекомендациях экспертов Европейского общества по гипертонии и Европейского общества кардиологов от 2007 г. указывается: "Назначение БАБ, как доказано, полезно у пациентов с ИБС, ХСН и ИМ, которые являются важнейшими осложнениями АГ. Поэтому БАБ могут считаться одним из возможных классов ан-тигипертензивных препаратов для начальной и поддерживающей терапии. Так как они приводят к увеличению массы тела, оказывают отрицательное действие на обмен липидов и повышают (в сравнении с другими препаратами) частоту новых случаев СД, они не должны быть средствами выбора у пациентов с множественными метаболическими факторами риска, включая метаболический синдром (МС) и его основные компоненты...» [5].
Преимущественное использование БАБ согласно современным рекомендациям показано при наличии у паци-
Рис. 1. Метопролол в форме с замедленным контролируемым высвобождением (Беталок ЗОК).
Гранулы лекарства Микрокапсулы
О О %
Уникальная лекарственная форма - Беталок ЗОК с замедленным высвобождением действующего вещества обеспечивает постоянные терапевтические концентрации метопролола в течение суток.
Sandberg A et al. J Clin Pharmacol 1990; 30: S2-16.
Рис. 2. Преимущества Беталока ЗОК (метопролола сукцинат) перед обычным метопрололом тартратом.
v:': Беталок ЗОК 200 мг 1 раз в сутки
/
Обычный метопролол 50 мг 3 раза в сутки
I Беталок ЗОК 100 мг 1 раз в сутки
Время (часы)
ентов с АГ ИБС, перенесенного ИМ, ХСН, тахиаритмии, глаукомы, беременности.
В последние годы все большее распространение в повседневной клинической практике получают более современные представители класса БАБ. Одним из них является метопролола сукцинат в форме замедленного высвобождения - Беталок ЗОК. Эта лекарственная форма представляет собой таблетку, разработанную на основании высоких фармацевтических технологий. Она содержит несколько сот гранул метопролола сукцината. После попадания в желудок каждая гранула под воздействием желудочного сока распадается в заданном для нее режиме для проникновения через слизистую оболочку желудка и работает как самостоятельная система доставки препарата в кровоток. Процесс всасывания происходит в течение 20 ч (рис. 1) [6].
Подобная форма высвобождения препарата позволяет поддерживать практически постоянную (zero order kinetics) концентрацию препарата в плазме крови в отличие от "обычного" метопролола тартрата, при назначении которого отмечаются заметные колебания концентрации препарата в крови (рис. 2).
Уникальная система
высвобождения лекарственного веществгш
Контролируемое высвобождение метопролола обеспечивает плавный и стабильный 24-часовой антигипертензивный и противоишемический эффект
Широкий спектр
сердечно-сосудистых показаний: артериальная гипертония, стенокардия, хроническая сердечная недостаточность, снижение смертности и повторного инфаркта миокарда после острой фазы инфаркта миокарда, нарушение сердечного рит^Ш
iken.com Sandberg A, etal. Eur J Clin Pharm, 1988; 33 (Suppl): 9-14 losker G.L, etal. Drugs. 1992 Mar; 43 (3): 382-414 Инструкция по применению препарата Беталок ЗОК
Для получения дополнительной информации о препарате обращайтесь в представительство компании «АстраЗенека ЮК Лимитед» л
119334, Россия, г. Москва ул. Вавилова, дом 24, строение 1, уЯ
тел. +7-495-799-5699, факс. +7495-799-5698 АСТраЗбНеКЗ <
www.astrazeneca.ru
Перед назначением препарата ознакомьтесь, пожалуйста, с полной инструкцией по примене Имеются противопоказания.
Регистрационный номер П N1013890/01-2002 от 02.04.2002. Информация для медицинских работников.
Рис. 4. Беталок ЗОК 50 мг лучше переносится, чем обычный метопролол 100 мг.
Случаи
побочных
эффектов
Беталок ЗОК
Рис. 7. Результаты ЕЬШ: изменение толщины атеросклеротической бляшки (ТИМ сонной артерии и каротидного синуса).
ДТИМ показателя
(общая сонная артерия+зона бифуркации):2 (мм) Плацебо
С ' 0 - Метопролол ЗОК
или Беталок ЗОК
Обычный метопролол
Через 1 год наблюдения р=0,004
Через 3 года наблюдения р=0,011
Wiklund O et al. Stroke 2002; 33:572-7.
Omvik P et al. Am J Ther 1994; 1:65-73.
Рис. 8. ВСДРв: все случаи смерти или сердечно-сосудистых событий (ИМ или МИ).
% 5 л Плацебо
4 ■
p=0,031
3-
о . Метопролол ЗОК
1_1 или Беталок ЗОК
1 - _Г 25 мг
1 раз в сутки
I 6 12 16 24 3D 36
Время наблюдения, мес
Hedblad B et al. Circulation 2001; 103: 1721-6.
Рис. 5.Сравнительный анализ влияния Беталока ЗОК, атено-лола и плацебо на выраженность бронхоспазма у больных АГ с сопутствующей бронхиальной астмой.
и г п■ Пшцебо
Е °
0 3
Беталок ЗОК 100 мг
1 о
ш I^ Беталок ЗОК 200 мг
ЕЁ "
¡S
ф dАтенолол 100 мг
Р
^ о
-& —
Среднее значение изменения скорости форсированого выдоха через 1 ч после приема
Lofdaht CG et a!. Eur J Clin Pharmacol 1998; Suppl. 33:25-32.
В проспективном многоцентровом двойном слепом исследовании изучали антигипертензивный эффект при лечении метопролола сукцинатом в дозе 50 мг в сутки и метопролола тартратом в дозе 50 мг 2 раза в день у больных мягкой и умеренной формой АГ. После 2 нед периода плацебо 54 пациента получали метопролол пролонгированного действия, 55 - метопролола тартрат. Через 8 нед терапии как систолическое, так и диастолическое АД достоверно снизилось в обеих группах, причем разницы в антигипертензивном действии метопролола сукцината в форме ЗОК, назначенного в дозе в 2 раза меньше "обычного" метопролола, не было (рис. 3).
Следует отметить, что метопролола сукцинат в форме ЗОК лучше переносится, чем метопролола тартрат (рис. 4). Это обусловлено тем, что он, как правило, назначается в меньших дозах, и тем, что при его назначении не бывает резких колебаний концентрации активно действующей субстанции в крови [7].
Хорошая переносимость метопролола сукцината в форме ЗОК, отсутствие резких колебаний его концентрации в крови и вследствие этого поддержание постоянного уровня селективной р1-блокады позволяют считать его
одним из немногих БАБ, которые можно использовать у больных с бронхиальной обструкцией. Это было показано в нескольких исследованиях. Например, при проведении сравнительного исследования влияния метопролола сукцината в форме ЗОК в дозах 100 и 200 мг, атенолола и плацебо на объем форсированного выдоха у 8 пациентов с бронхиальной астмой на максимуме действия препарата было обнаружено, что первый практически не влиял на бронхиальную проходимость, в то время как атенолол значительно снижал ее (рис. 5) [8].
Результаты целого ряда исследований определили более благоприятный метаболический профиль метопро-лола сукцината в форме ЗОК. Кендалл и соавт. (1990 г.) показали, что он достоверно меньше, чем метопролола тар-трат, назначаемый в тех же дозах, снижал повышение уровня глюкозы после назначения р-агониста у здоровых добровольцев [9]. А Керр и соавт. в том же году показали, что на фоне гипогликемии, вызванной у здоровых добровольцев, метопролола сукцинат в форме ЗОК (100 мг) повышал ЧСС на 11,3 уд/мин, атенолол (100 мг) не менял ее, длительно действующий пропранолол (160 мг) снижал на 8,7 уд/мин и, таким образом, "маскировал" основное проявление этого грозного осложнения [10]. Несколько раньше, в 1986 г., Бенефилд у больных АГ в сочетании и без СД типа 2 обнаружил нейтральное влияние метопро-лола на показатели толерантности к глюкозе при назначении в сроки от 1 до 4 нед, в то время как такое же по длительности применение пропранолола приводило к их снижению [11].
Общепризнано, что из антигипертензивных препаратов наиболее благоприятное действие на состояние сосудистой стенки оказывают антагонисты кальция. БАБ считались препаратами, "проблемными" в этом отношении. Тем не менее отношение к БАБ в лице их представителя метопролола сукцината в форме ЗОК кардинально поменялось после завершения двух исследований.
Одно из них - ELVA (Effect of controlled release/extended release metoprol on carotid intima - media thickness in
Рис. 6. ELVA: холестерин в сыворотке крови.
Ммоль/л
Общий холестерин
Холестерин ЛПНП
Плацебо
Метопролол ЗОК или Беталок ЗОК
Холестерин ЛПВП
0123 0123 Û 1 2 3
Годы наблюдения
Wiklund O et al. Stroke 2002; 33:572-7.
patients with hypercholesterolemia) - рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование продолжительностью 3 года. В нем участвовали пациенты с тяжелой гиперхолестеринемией и признаками раннего атеросклероза общей сонной артерии. Назначали мето-пролола сукцинат в форме ЗОК в дозе 100 мг в сутки или плацебо на фоне приема статинов. Целью исследования была оценка прогрессирования утолщения слоя интима-медиа сонной артерии, по данным ультразвукового исследования. На фоне назначения метопролола динамика уровня липидов была аналогичной таковой в группе плацебо (рис. 6). При этом прогрессирование атеросклеро-тического поражения на фоне назначения этого БАБ было достоверно меньшим по сравнению с группой принимавших "пустышку" (рис. 7) [12].
Исследование BCAPS (p-blocker cholesterol - lowering asymptomatic plaque study) с участием 793 больных в возрасте 49-70 лет с наличием атеросклеротической бляшки в правой сонной артерии по дизайну также было рандомизированным двойным слепым плацебо-контролиру-емым. Оно тоже продолжалось 3 года и оценивало динамику толщины слоя интима-медиа по данным ультразвукового исследования. Назначали метопролола сукцинат в форме ЗОК 25 мг 1 раз в сутки, флувастатин 40 мг в сутки или плацебо. На фоне применения метопролола замедлялось прогрессирование атеросклеротических изменений по сравнению с группой плацебо, что, очевидно, было одной из важнейших причин снижения как общей, так и сердечно-сосудистой смертности в этой группе (рис. 8)
[13].
Таким образом, очевидно, что терапия современными БАБ может быть не только высокоэффективной, но и безопасной, а этот класс антигипертензивных препаратов будет составлять основу рациональной терапии АГ еще долгие годы.
Литература
1. Bradley HA, Wiysonge CS, Volmink JA et al. How strong is the evidence for use ofbeta-blockers as first-line therapy for hypertension? Systematic review and meta-analysis. J Hypertens 2006; 24:2131-41
2. Lindholm LH, Carlberg B, Samuelsson O. Should beta blockers remain first choice in the treatment of primary hypertension? A meta-analysis. Lancet2005; 366:1545-53
3. Dahlof B, Devereux RB, Kjeldsen SE et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol. Lancet2002; 359:995-03
4. Dahlof B, Sever PS, Poulter NR et al. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendoflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomized controlled trial. Lancet2005; 366:895-906
5. 2007 Guidelines for the Management of Hypertension. The task force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and the European Society of Cardiology (ESC). J. Hypertension 2007; 25:1105-87
6. Sandberg A Abrahamsson B, Regrdh CG et al. Pharmacokinetic and biopharmaceutic aspects of once daily treatment with meto-prolol CR/ZOK a review article.] Clin Pharmacol 1990; 30:2-16
7. Omvik P, Leer ], Istad H, Westergren G. Equal Efficacy and Improved Tolerability with 50 mg Controlled-Release Metoprolol Compared with 100 mg Conventional Metoprolol in Hypertensive Patients. Am] Ther 1994; 1:65-73
8. Lofdahl CG, Dahl_f C, Westergren G et al. Controlled-release meto-prolol compared with atenolol in asthmatic patients: interaction with terbutaline. Eur] Clin Pharmacol 1988,33:25-32
9. Kendall M, Akhlaghi S, Hughes B, Lewis H. Is metoprolol CR/ZOK more selective than conventional metoprolol and atenolol? ] Clin Pharmacol 1990,30:98-102
10. Kerr D, MacDonaldIA, Heller SR, Tattersall RB. Beta-adrenocep-tor blockade and hypoglycaemia. A randomised, double-blind, placebo controlled comparison of metoprolol CR atenolol and propranolol LA in normal subjects. Br ] Clin Pharmacol. 1990; 29(6):685-93
11. Benfield P, Clissold SP, Brogden RN. Metoprolol. An updated review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic efficacy, in hypertension, ischaemic heart disease and related cardiovascular disorders. Drugs. 1986; 31(5):376-429
12. Wiklund O Hulthe ], Wikstrand ] et al. Effect of controlled release/extended release metoprolol on carotid intima-media thickness in patients with hypercholesterolemia: a 3-year randomized study. Stroke2002; 33:572-7
13. Hedblad B, Wikstrand ], ]anzon L et al. Low-dose metoprolol CR/XL and fluvastatin slow progression of carotid intima-media thickness: Main results from the Beta-Blocker Cholesterol-Lowering Asymptomatic Plaque Study (BCAPS).Circulation 2001; 103:1721-6
КЛИП-АККОРД: лечим пациентов с умеренной и тяжелой артериальной гипертонией
И.Е.Чазова, Л.Г.Ратова от имени исследователей КЛИП-АККОРД*
Лечение больных артериальной гипертонией (АГ) уже давно стало проблемой государственного масштаба, так как повышенное артериальное давление (АД) является одним из основных факторов риска развития атеросклероза, возникновения инфаркта миокарда и инсульта. Снизить риск развития этих грозных сердечно-сосудистых осложнений можно только путем снижения АД до целевого уровня. Несомненно, что за последние 30 лет наши возможности в лечении АГ значительно расширились, появились рекомендации по лечению АГ. Согласно Российским рекомендациям по профилактике, диагностике и лечению АГ пациентам с высоким и очень высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений лекарственная антигипертензивная тера-
пия назначается немедленно. В настоящее время возможно использование двух стратегий стартовой терапии АГ: монотерапии и комбинированной терапии [1]. Стратегия применения комбинированной терапии с использованием препаратов с различным механизмом действия уже на старте лечения дает значительно больше шансов на успешный контроль АД. Поэтому в последнее время в подавляющем большинстве случаев предпочтение отдается назначению эффективной комбинации антигипертензивных препаратов. Секцией Артериальной гипертонии ВНОК была инициирована программа КЛИП-АККОРД (КЛИническая Программа Анти-гипертензивной Комбинированной терапии КО-Рени-теком один раз в День), основной целью которой яви-
приложение consilium medicum
