CC BY
24
ИЗВЕСТИЯ
ЛСКОГО ОРДЕНА ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЗНАМЕНИ ПОЛИТЕХНИЧЕСКОГО ИНСТИТУТА имени С. М.КИРОВА
■> м III 19<Н
АЗОПРОИЗВОДНЫЕ БАРБИТУРОВОЙ И ТИОБАРБИГУРОВОИ КИСЛОТ И ИХ ФИЗИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ
Л. П. КУЛНВ, К. Р. ВОРОНОВА
Среди лекарственных препаратов снотворного и прогивосудорож-■/го действия давно уже находят применение такие производные ; ; 'р б 11 т у р о в о и кислоты, как веронал, люминал, барбам'ил, гексенал
другие.
Изучение большого числа производных барбитуровой кислоты ■лчволило установить некоторую зависимость между -их строением и ха-антером физиологического действия. Так, например, доказано, что ведение двух алкилы-шх радикалов к углероду в положение 5-барбиту-овой кислоты сообщает соединению снотворное действие, замена же Jrjioro алкильного радикала в том же положении феннльиым приводит л о я в л синю i гр о т и в о с у д орож пых с во й с т в. Б ы с т р о н a¡c т уп а ю щ и й, н о рагковременнын гипнотический эффект наблюдается у барбитуратов алкильным радикалом при азоте; усиление проти-восудорож.ного дейст-нп имеет место при замене этого радикала ацильным остатком [1]. мачителыю менее изученными являются производные тиобарбитуровой лслоты, особенно в отношении их противосудорожного действия.
Для выяснения зависимости между строением и физиологическими ¿юпетвами барбитуратов и тнобарбитуратов значительный интерес ■ »гут представлять их азопроизводные, так как с помощью легко осуществимой /реакции сочетания можно получить азосоединения разнообразного строения.
В патентной литературе описано сравнительно немного азокрасите-Л1 lia основе указанных выше кислот, причем никаких сведении о филологической активности полученных соединений авторы не сообщают [2].
С пелыо выяснения влияния заместителей на физиологическую ативность барбитуратов и тнобарбитуратов нами был изучен большой вд а зопр о и з в о д,н ы х барбитуровой и тиобарбитуровой кислот. В качест-азоотставляющпх использовались «как сами кислоты, так и некоторые л производные, полученные конденсацией соответствующих эфиров мочевиной или тиомочевиной; диазосоставляющими служили аромати--ские амины, аминокарбоповые и амипосульфокислоты.
Фармакологические испытания полученных азосоедппемнй проведе-ы под руководством профессора Томского медицинского институт;, i. М. Думеновой.
Следует отметить, что в ряде случаев наблюдались иные, закономерности, чем те, которые имеют место для производных барбитуро-
15011 п тиобарбитуровой кислот, не содержащих азогруппы. Например, 5-фенилбарбитуровая кислота не обладает противосудорожным действием, в то время как 5-фенилазобарбитуровая кислота проявляет это действие в довольно значительной степени, которое еще более усиливается с введением в молекулу того же азосоединения второго фенильного радикала к С-,.
Своеобразное влияние оказывает карбоксильная и сульфогруппы па физиологические свойства азоооединший. Известно, что введение этих групп в .молекулу гипнотика обычно сопровождается увеличением растворимости его в воде и значительным ослаблением или полным исчезновением снотворного действия. В ряду изученных нами азопроизводных наблюдается обратное явление, а именно: с введением карбоксильной группы в пара-положение к азогруппе в бензольное кольцо диазосостав-ляющей снотворное действие препарата усиливается, зато шротивосудо-рожное, наоборот, почти нацело утрачивается. Однако такое влияние карбоксильной группы не распространяется на ар то- и метаизомеры, которые обладают теми же свойствами, что и азопроизводные барбитуровой кислоты без карбоксильной группы, т. е. ясно выраженными проти-восудорожными, но не снотворными. Почти не оказывается положение кислотных групп в нафталиновом кольце азопроизводных барбитуровой кислоты; все они, несмотря на значительную растворимость в воде, обладают снотворным действием. Вообще же замена карбоксильной группы сульфогруппой во всех случаях сопровождается понижением физиологической активности азопроизводных.
Существенная разница в свойствах азопроизводных наблюдается и в других случаях. Так, если алкилирование мет планового радикала барбитуровой кислоты, как правило, приводит к усилению гипнотического эффекта, у азопроизводных оно почти всегда отрицательно влияет на этот эффект. Ослаблению снотворных свойств способствует также замена карбоксильной группы гидроксилом и этерификация этой группы независимо от ее положения в ¡бензольном кольце диазосоставляющей. Характер азосоставляющей мало отражается на физиологической активности препаратов, однако •.противосудорожные свойства все же сильнее выражены у азопроизводных барбитуровой кислоты, в то время как снотворные — у азопроизводных тиобарбитуровой. Наиболее активными по противосудорожному действию из всех испытанных соединений оказались
О
II
ыи-с II
о
о и
л о=с
у ни—с.
^СН—N —
а по снотворному
О
/NH-Сч /Со Hs
ж. s=c^ Nc; " 6 NsiH — N=N
С ООН
о
Нес мот]) и на сравнительно высокую физиологическую актизност.-указанных соетнпений, применение их в качестве лекарственных препа ратов нельзя считать целесообразным из-за возможного для них (осо бенно II) канцерогенного действия.
Все азо'производные получались известными 'методами путем емче тания диазотированиых аминосоединений с барбитуровой и тиобарбиту ровой кислотами. Аморфные порошки или мелкие кристаллы от желто го до темно-коричневого цвета. Очень мало растворимы в воде, зпачи гельно лучше в ацетоне, спирте и других обычных органических раетво рителях. Азосоединения с сульфогруппой или карбоксилом (в диазо составляющей) дают щелочные соли, легко растворимые <в воде.
Свойства полученных азопроизводных приведены в таблице.
'Г а Г) Л П ::
Азопроизводные барбитуровой и тиобарбитуровой кислот
NH —COv .Ri 4NH—СОХ 4N-N-R.
Ri R, Температура плавления Анализ па N IÍBCT Характер физиологг.чес кого действие
найдено вычислено
3 4 5 6 7 8 9
н н -с,И, — С,;НГ) 329-330 318—319 23,91 22,15 24,15 22,51 желтый желтый противосудо-рожное противосу^о-рожпое
II —с10и7 392—393 19,76 19,84 коричневый сильное П-ЧШ: восудорожное
и -Cj0H- 270-271 18,52 18,79 красный —
н и — - сооп соон 405-406 366-368 19,81 18,87 20,20 19,15 жел тын желтый снотворной, очень слабое противосудорожное глубокое крат ковременн' с енотнорное
и 1 4 чсоон 342-343 19,88 20,20 желтый противосудо-рожное
Т а б л л ц а (продолжение)
1 i 2
8 ! S Н
9 О
СООН
СООН
346—347 118,94 19,15 ! красный : слабое с нот нор ! j мое, протиьо-
• судорожное
348-350! 19,82 20,20: желтый
Ю : S И
СООН
298—300 j 18,86 : 19,15 i оранже- ; очень слабое ; I иый j противосудо-
' j | j рожное
11 О 11
•—СООН : 418-420 ! 19,02 . 19,15 красный j кратковремем-
i ' I поеснотворное.
! j I I j ' слабое проти-
011 i ' , восудорожное
12 ! S
\
ОН
13 ! О Н
14 I S
15 О
SOJ1
SO-
"SO;;!
— СООН | 359—360 | 17,98 | 18,17 ! бордо- I кратковремеп-
| I ! , иый ■ ное снотворное,
j i [ слабое протн-
; восудорожпое
418-419
17,79 ! 17,90 j желтый \ слабое спо j творпое
407—108 16,83 | 17,04
желтый
380 разл.| 15,12 i 15,40 j корнчне-j не активш. I ! ■ вый
16
S j II
SO..H 200 раз л. 14,69 | 14,81 | красный
17
о: н
425-426 | 15,18 ! 15,40
SO,H
желтый ' слаоое сно-; творпое
18 : s : И
425 р:!зл. 14,65(14,811 красный
SOJi
19 О II
SO; Л 11 405 раз л.' 15,23 • 15,40 | коричпе-; ! вьш
3. Изв. тпи, т. 111.
Таблица (продолжение)
12 3
:<) : 8 Н
21 : О
SO.II
398 разл.
14,68I14,81' кормчие ! ! вый
408-410
14,53
22 . 8 ; П
\ !
23 О 11
24 < 8 • Н
25 ; О I С,П.
26 ; Э | СЛТ
27 ! О I С.,Н
28 I 8 | С..II-, !
4 ЗО.Л 11 SO.II
Б 0;;Н
НО.Б
БОчН
\
БО.Н
29 О
30 ; 8
31 | О | с,п7
! |
32 ; Я | С:;Н;
|
33 : О I С,Н.
31 Н С;Н 3) I О : СЙП; 3(5 О 11
С(;П,
,—СООН
-СООН ■С(;Н,
-с,11,
-СООН 4 -СООН -СО он
412 разл.
разл. 400
разл. 418
11,89
12,53
12,68| желтый | очень слабое I ' снотворное
12,26 красный
12,68 желтый
12,13112,26
110-111 21,19 21,50
130—131 190-191
188-189
325—327 310—311
398-400 388—390 198-199
20,29 18,28
17,23
19,97 19,17
17,48
20,58 18,42
17.50
20,20 19,30
оранжевый
оранжевый
оранжевый
красный
красным
желтый желтый
желтый
17,62
16,52 ¡16,75 ; желтый
15,72
15,90 | бордо-1 вый
не актишю
снотворное противосудор.
кратковременное снотворное
-СООН :208—209 ¡15,11 45,23 бордо-
выи
-С |; Н
120-121 118,02 118,15 , бордо-: : вый
— СООС.Н.-, .372—373 ¡18,70 (18,42 • орапже-
! 1Н.П1
слаоое снотворное, противо-судорожное
сильное протн-восудорожное
иротшюсудо-\ рожное
Таблица (продолжение)
3
4
8
9
- \
37 8 Н
СООС,Н, 1378 -380 '16,98 |17,15 | коричне-
вы и
/
О н
о 9 $
II
\ - /
- СООСН, 322 -323 17,62 17,90
Выводы
Получен ряд азопроизводных барбитуровой и тиобарбнтуровой кислот. Изучена зависимость между, строением и фармакологическими свойствами этих производных. Найдено, что азопроизводные существенно отличаются по характеру физиологического действия от аналогичных им по строению барбитуратов и тиобарбитуратов, не содержащих азогр уппы.
1. Нопге Н., Б р и г 1 о с к Л. ]. Дш. СЬеш. Бос., 63. 3310, 1948.
2. Б, 2140536, С. А. 1939, 33, 2725; АР 2140537, С. А. 33, и. Б, 2140538, С. А. 1939, 33, 2725; и. 5, 2121811, 1938, 32, 3163; Рг. 834538, С. А., 1939, 33, 4046; I'. 8, 2476259, л:. Д.. 1949, 43, 9464.
ЛИТЕРАТУРА
