CC BY
10
Раздел - клинические наблюдения
Атипичная тератоид-рабдоидная опухоль у подростка: клинический пример сложного диагностического поиска
12 3 3 2 2
Ольхова Л.В., Желудкова О.Г., Кушель Ю.В., Трунин Ю.Ю., Крянев А.М., Аббасова Е.В., 4Коршунов А.Г.
Российская детская клиническая больница федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Российский национальный медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 117997, Москва, Ленинский проспект, д. 117
ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава России, 117997, Москва, ГСП-7, ул. Профсоюзная, д. 86
Национальный медицинский исследовательский центр нейрохирургии им. академика Н.Н. Бурденко, 125047, Москва, 4-я Тверская-Ямская ул., д. 16 4Институт нейропатологии, г. Хайдельберг, Германия Информация об авторах
Ольхова Людмила Владимировна - врач-детский онколог отделения трансплантации костного мозга Российской детской клинической больницы ФГБОУ ВО Российский национальный медицинский университет имени Н.И. Пирогова» МЗ РФ. ORCID: 0000-00027531-6443, SPIN-код: 3968-0470
Желудкова Ольга Григорьевна - профессор, д.м.н., г.н.с. ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава России
Кушель Юрий Вадимович - профессор, д.м.н., в.н.с., врач-нейрохирург 2-го нейрохирургического отделения ФГАУ «НМИЦ нейрохирургии имени академика Н.Н. Бурденко» Минздрава России
Трунин Юрий Юрьевич - к.м.н., с.н.с., радиолог отделения радиохирургии и радиотерапии НМИЦ нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко
Крянев Александр Михайлович - врач-радиолог детского отделения радиотерапии и комплексных методов лечения клиники радиотерапии и комбинированных методов лечения ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава России Аббасова Елена Васильевна - к.м.н., заведующая детским отделением радиотерапии и комплексных методов лечения ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава России
Коршунов Андрей Геннадьевич - профессор, MD, DrSci, руководитель отдела, Институт нейропатологии, Хайдельберг, Германия Контактное лицо
Ольхова Людмила Владимировна, e-mail: rylkova87@mail.ru Резюме
Атипичные тератоид-рабдоидные опухоли (АТРО) - это группа редких высокозлокачественных опухолей центральной нервной системы (ЦНС), которые составляют около 1-2% всех опухолей ЦНС у детей. Основным критерием диагностики АТРО при иммуногистохимическом исследовании является отсутствие экспрессии белка INI-1 с анти-INI-1-антителом, в сложных случаях могут дополнительно применяться молекулярно-генетические методики, к примеру, исследование метилирования ДНК (Illumina 450(850)K array). В работе описан клинический пример, демонстрирующий сложности диагностики АТРО в старшем возрасте; подчеркивается необходимость использования дополнительных методов диагностики и пересмотра гистологических препаратов в референс-центрах, в том числе и международных.
Ключевые слова: АТРО, подростки, лечение, нейровизуализация, клинический случай
Atypical teratoid-rhabdoid tumor in a teenager: a clinical example of a complex diagnostic search
1Olkhova L.V., 2Zheludkova O.G., 3Kushel Y.V., 3Trunin Y.Y., 2Kryanev A.M., 2Abbasova E.V., 4Korshunov A.G.
1Russian Children's Clinical Hospital Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education «Pirogov Russian National Research Medical University» of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation, 117997, Moscow, Leninskiy prospect, 117
9
Federal State Budgetary Institution Russian Scientific Center of Roentgenoradiology (RSCRR) of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation, 117997, Moscow, Profsoyuznaya str., 86 Federal State Autonomous Institution «N.N. Burdenko National Medical Research Center of Neurosurgery» of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation, 125047, Moscow, 4th Tverskaya-Yamskaya str., 16
4Department of Neuropathology, Heidelberg University Hospital, Heidelberg, Germany
Authors
Olkhova L.V. - pediatric oncologist, bone marrow transplantation Department of the Russian Children's Clinical Hospital of the Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education «Pirogov Russian National Research Medical University» of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation
Zheludkova O.G. - Professor, MD, Chief Researcher of the Federal State Budgetary Institution «Russian Scientific Center for Radiology» of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation Kushel Y.V. - Professor, MD, Leading Researcher, Neurosurgeon of the 2nd Neurosurgical Department of the Federal State Autonomous Institution «N. N. Burdenko National Medical Research Center of Neurosurgery» of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation Trunin Y.Y. - PhD, Senior Researcher, Radiologist of the Department of Radiosurgery and Radiotherapy of the Federal State Autonomous Institution «N.N. Burdenko National Medical Research Center of Neurosurgery» of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation
Kryanev A.M. - Radiologist, Pediatric Oncology Department of Radiotherapy and Comprehensive Treatment of the Federal State Budgetary Institution «Russian Scientific Center for Radiology» of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation
Abbasova E.V. - PhD, Head of the Children's Department of Radiotherapy and Comprehensive Treatment of the Federal State Budgetary Institution «Russian Scientific Center for Radiology» of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation
Korshunov A.G. - Professor, MD, DrSci., Head of the Department of Neuropathology, Heidelberg University Hospital, Heidelberg, Germany
Summary
Atypical teratoid rhabdoid tumor (AT/RT) of the central nervous system is a highly aggressive malignant neoplasm with a poor prognosis predominantly affecting younger children. The main criterion for diagnosing AT/RT in immunohistochemical studies is the lack of expression of the INI-1 protein with anti-INI-1 antibodies; in complex cases, molecular genetic techniques can be additionally applied, for example, DNA methylation study (Illumina 450 (850) K array). This clinical example demonstrates the difficulties of diagnosis of AT/RT at an older age, emphasizes the need of using additional diagnostic methods and revising histological material in reference centers, including international ones.
Key words: atypical teratoid rhabdoid tumor (AT/RT), adolescents, treatment, neuroimaging, clinical case
Введение
Опухоли ЦНС являются наиболее распространенными солидными опухолями детского возраста; частота их встречаемости варьирует от 3 до 5,5 на 100 000 детского населения [5, 6]. АТРО представляют собой редкие высокозлокачественные опухоли, составляют 1-2% всех опухолей ЦНС у детей и 10-20% опухолей ЦНС у детей в возрасте до
3 лет [9, 14]. У примерно 20% детей на момент первичной диагностики АТРО выявляется диссеминация опухоли, что обусловлено ее высоко агрессивной природой [1, 8, 10, 13]. Ранее АТРО была ошибочно классифицирована как медуллобластома или другие эмбриональные опухоли. В 1978 г. АТРО была впервые описана J. Beckwith и N. Palmer как рабдомиосаркоматоидный вариант нефробластомы (опухоли Вильмса) [3]. В настоящее время классификация Всемирной Организации Здравоохранения выделила АТРО в отдельный гистологический тип [11]. При диагностике АТРО одну из ключевых ролей играет выполнение иммуногистохимического исследования, при котором выявляется отсутствие ядерной экспрессии белка INI-1 с анти-Г№-1-антителом в опухолевых клетках при сохранении экспрессии антитела в эндотелии сосудов (внутренний контроль) [7]. У пациентов с АТРО, в сравнении с другими опухолями ЦНС, значительно выше частота эктраневральных метастазов и мультифокального распространения опухоли (чаще всего наблюдается сочетание с опухолью почек) [8, 9, 10]. В связи с этим в план первичного обследования пациентов с АТРО необходимо включение КТ лёгких нативно и с контрастным усилением, ультразвуковое исследование органов брюшной полости и забрюшинного пространства.
Представлен клинический пример АТРО в нетипичном возрасте, акцентирующий внимание на необходимости использования всех методов диагностики, в том числе и новейших, при постановке диагноза и определении тактики ведения пациента. Описание клинического случая
Пациент Ч., 17 лет. С июня 2015 года отмечалось появление чувства онемения в левой половине лица, нарушение походки, с октября 2015 года - присоединилась шаткость при ходьбе. По данным МРТ головного мозга от 20.10.15 выявлена кистозно-солидная опухоль в области левого мосто-мозжечкового угла (ММУ) размерами 38*40*46 мм, накапливающая контрастное вещество (КВ), с фрагментом опухоли в расширенном левом внутреннем слуховом проходе. В неврологическом статусе отмечено: парез взора кнаружи
слева, снижение корнеального рефлекса, сглаживание левой носогубной складки, III степень по шкале Хауса-Бракмана, отсутствие вкуса на передних 2/3 языка, мозжечковая атаксия при ходьбе, выполнение координаторных проб с мимопопаданием слева.
29.10.15 г. в НМИЦ нейрохирургии имени академика Н.Н. Бурденко выполнена операция - частичная резекция опухоли ММУ слева. В послеоперационном периоде нарастания неврологической симптоматики не отмечалось. По данным гистологического исследования от 29.10.15 - хордома, индекс Ki-67 до 30%.
В дальнейшем пациент специфического лечения не получал, и по данным контрольной МРТ головного мозга 18.01.2016 г. выявлен продолженный рост остаточной опухоли (рисунок 1). Опухоль в левом ММУ достигла размеров 31*35*33 мм, распространялась до уровня верхней трети продолговатого мозга, в просвет левой мостомозжечковой цистерны, интимно прилежала к пирамиде левой височной кости, накапливала КВ, дополнительно определялся мелкий очаг контрастирования на уровне краниовертебрального перехода. Таким образом, было констатировано прогрессирование болезни: продолженный рост остаточной опухоли и метастазирование в область кранио-вертебрального перехода.
Гистологические препараты были дважды пересмотрены в независимой лаборатории в городе Ганновер (Германия). 19.01.16 г. - заключение: мезенхимальная опухоль высокой степени злокачественности, 28.01.19 г. на основании иммуногистохимического исследования диагноз был изменен на хондросаркому миксоидного экстраскелетного типа без признаков изменения в структуре гена NR4A3.
С 26.01.16 по 17.03.16 гг. в НМИЦ нейрохирургии им. Бурденко получил лучевую терапию (ЛТ) в режиме стандартного фракционирования на ложе опухоли в СОД 70 Гр, дополнительно на очаг на уровне краниовертебального перехода до СОД 32 Гр, РОД 8,0 Гр. Лечение перенес удовлетворительно.
Рисунок 1. МРТ головного мозга пациента Ч. от 18.01.2019 г. В проекции левого ММУ выявляется многофокусная остаточная опухоль размерами 31*35*33 мм, распространяется до уровня верхней трети продолговатого мозга, в просвет левой мостомозжечковой цистерны, интимно прилежит к пирамиде левой височной кости, накапливает КВ (отмечена стрелками).
По данным контрольной МРТ ЦНС от 17.02.19 г. и 25.04.2019 г. отмечалось сокращение размеров остаточной опухоли и метастатического очага в области кранио-вертебрального перехода, отмечалась положительная динамика в виде уменьшения размеров опухоли.
Гистологические препараты были повторно консультированы в Ганновере (Германия). Заключение от 03.03.16 г.: данная опухоль не относится к хордоме, кроме того нет экспрессии ЕМА, S100 и панцитокератина. Рекомендовано проведение дифференциального диагноза между хордомой и опухолью из спектра атипичных
миоэпителиом. В присланном материале отсутствуют признаки экстраскелетной миксоидной хондросаркомы.
По данным МРТ ЦНС нативно и с КВ от 17-18.05.16 вновь выявлена прогрессия основного заболевания в виде множественных метастазов в головной и спинной мозг (рисунок 2).
Рисунок 2. МРТ ЦНС пациента Ч. от 17-18.05.2016 г.: а - в правой мостомозжечковой
области визуализируется образование размерами 9,1*9,2*5,1 мм (указано стрелкой), по
нижнему контуру левой мостомозжечковой ножки образование размерами 4*3 мм, оба
накапливают КВ; б - по переднему контуру ножек мозга определяются внемозговые
образования: справа - размерами 9,8*9*6,3 мм и слева - размерами 7,5*5,2 мм, накапливают
136
КВ (указаны стрелками); в, г - при исследовании спинного мозга - интрадурально и экстрамедулярно на уровне С4-С7 позвонков определяются кистозно-солидные образования размерами 3,6*7 мм, 5,5*12 мм, 8,1*4,8 мм, 3,8*6,8 мм, накапливают КВ (указаны стрелками на рисунке в); аналогичное образование определяется на уровне Th4/5 диска размерами 4,5* 12,3 мм, накапливает КВ (указано стрелкой на рисунке 2г).
Гистологические препараты пересмотрены в городе Хайдельберг (Германия) в Институте нейропатологии. Иммуногистохимическое исследование от 29.06.16 -плеоморфная, митотически активная хордоидная опухоль, с потерей экспересии INI1; молекулярно-генетический анализ (Illumina 450(850)K array) - по профилю метилирования ДНК данная опухоль классифицирована как атипичная тератоид-рабдоидная опухоль, подгруппа MYC, с потерей SMARCB1 и участка хромосомы 22q, нет признаков перестройки гена NR4A3 (внешний контроль). С учетом нетипичного возраста манифестации болезни и необычной гистологической характеристикой опухолевой ткани с помощью кластерного анализа проведен дифференциальный диагноз с различными типами хордом (рисунок 3), подтвержден диагноз АТРО, подгруппа MYC.
I i : '
I-'-1--_— ' — -Г ' I ' I - —
Рисунок 3. Кластерный анализ пациента Ч. (отмечен красным) со случаями сравнения АТРО,
хордомы и слабо дифференцированной хордомы с потерей Г№-1
137
С 06.07.16 по 27.08.16 гг. получил 4 цикла ПХТ по протоколу ЕИ-КНАВ в составе доксорубицина, ифосфамида, карбоплатина, этопозида, актиномицина Б, винкристина, циклофосфамида с интратекальным введением метотрексата в первый день каждого цикла ПХТ. По данным контрольной МРТ ЦНС от 22.08.2016 г. (рисунок 4) выявлены новые метастазы по оболочкам спинного мозга, отмечено уменьшение размеров метастазов в головном мозге. Таким образом, констатирован смешанный эффект.
Рисунок 4. МРТ ЦНС пациента Ч. от 22.08.16 г.; а - в правой мостомозжечковой области визуализируется образование размерами 10,1*7,2*6,1 мм (указано стрелкой), накапливающее КВ; аналогичные образования определяются кпереди от ножек мозга (б - указаны стрелками) - уменьшились в размерах; в,г - при исследовании спинного мозга - интрадурально и
экстрамедулярно сохраняются прежние и определяются новые множественные кистозно-солидные образования: наиболее крупные - на уровне С6-С7 размерами 16*4,7*9,9 мм, ^4-^5 размерами 13*4,4* 10 мм, по задне-левому контуру - цепочка образований на уровне С2-С6 длиной до 52 мм и шириной до 8 мм; образования на уровне ^4-^5 - размерами 6*3 мм, накапливают КВ (некоторые образования указаны стрелками).
С 14.10.16 по 23.11.16 гг. в РНЦРР получил 3D конформную ЛТ на аппарате Varian СИпас 2100 в объеме КСО СОД 35,2 Гр с РОД 1,6 Гр, буст на спинной мозг СОД 40 Гр с РОД 1,6 Гр, буст на опухоль в 3-м желудочке до СОД 45 Гр с РОД 1,6 Гр. Параллельно с ЛТ получил монохимиотерапию винкристин еженедельно №5.
МРТ ЦНС от 23.12.16 г. - сохраняется метастатическое поражение оболочек головного и спинного мозга, локальный очаг в области средней мозжечковой ножки слева. По сравнению с МРТ от 22.08.16 г. отмечается положительная динамика в виде уменьшения размеров узелкового и линейного накопления КВ оболочками спинного мозга, а также уменьшения размеров метастазов в головном мозге.
С 09.01.17 по 10.02.17 гг. проведены 2 курса ПХТ по протоколу АТРО-2006 в составе темозоломида и актиномицина D. При МРТ ЦНС нативно и с контрастным усилением 15.02.17: в головном мозге метастатические очаги прежних размеров, при исследовании спинного мозга определяется контрастирование по оболочкам в шейном отделе с формированием узлов на уровне С2-С5, С6-С7, в грудном отделе на уровне ^7-^9 и в пояснично-крестцовом отделах по ходу конского хвоста и корешков спинно-мозговых нервов. По сравнению с МРТ от декабря 2016 - динамика отрицательная. Таким образом, констатировано прогрессирование болезни. От дальнейшего лечения родители и пациент отказались, и пациент скончался в апреле 2017 года. Обсуждение
АТРО - это высокоагрессивная злокачественная опухоль ЦНС, которая чаще всего
диагностируется у детей младшей возрастной группы. До 80% случаев АТРО
диагностируется в возрасте до 3 лет, а средний возраст на момент постановки диагноза составляет 1 год [10, 15]. Примерно у пятой части пациентов на момент диагностики АТРО выявляются отдаленные метастазы [1, 8, 10, 13], что впоследствии часто приводит к прогрессированию болезни и летальному исходу в течение года от постановки диагноза. Показатели выживаемости детей с АТРО до настоящего времени оставались очень низкими. Однако в последние годы, в связи с внедрением современных мультимодальных протоколов терапии, выживаемость больных с АТРО улучшилась [8, 10], хотя общая выживаемость по-прежнему остается низкой. Одними из прогностических факторов, достоверно улучшающих выживаемость пациентов с АТРО, являются выполнение тотальной резекции опухоли, отсутствие метастазов и возраст пациента старше 2-х лет [8, 10].
Несмотря на то, что АТРО являются злокачественными опухолями пациентов младенческого и раннего возраста, были отмечены единичные случаи диагностики АТРО в подростковом возрасте и у взрослых пациентов до 30-40 лет. В иностранной литературе были описаны единичные случаи АТРО у подростков и молодых взрослых [4, 12, 16, 17]. По данным Lau и соавторов [10], которые провели анализ данных 174 случаев АТРО, зарегистрированных в США в период с 1973 по 2010 годы, 80,5% пациентов были в возрасте до 3 лет, 17,8% - в возрасте от 4 до 19 лет, и только 1,7% - в возрасте старше 20 лет. Эти данные в очередной раз подчеркивает редкость АТРО в педиатрической популяции старшего возраста. Однако необходимо исключать АТРО при проведении дифференциального диагноза опухолей ЦНС у подростков и молодых взрослых, как ранее было продемонстрировано в описании клинических случаев в литературе [16, 17]. Наиболее часто АТРО у подростков и молодых взрослых встречается супратенториально, а у детей -инфратенториально [8, 10]; также АТРО может локализоваться и в спинном мозге [2]. В то время как у детей младшей возрастной группы прогноз остается плохим, в литературе описаны серии случаев длительной ремиссии у подростков и молодых взрослых, своевременно получивших интенсивную комплексную терапию [4, 12]. АТРО не имеют
специфических нейрорадиологических особенностей, но чаще всего встречаются: кровоизлияние в опухоль, наличие кист по периферии опухоли, неоднородное контрастное усиление в виде «волн» [13]. Таким образом, АТРО должно быть включено в дифференциальный диагноз любой агрессивной опухоли, вне зависимости от возраста пациента и локализации опухоли. Заключение
Продемонстрирован случай пациента с АТРО, диагностированной в возрасте 17 лет, что является крайне редкой клинической ситуацией. Этот случай подчеркивает возможность возникновения АТРО в нетипичном возрасте, необходимость использования всех методов диагностики, в том числе и новейших, при постановке диагноза и определении тактики ведения пациента. С учетом возраста, размеров опухоли и отсутствия метастазов при своевременной постановке диагноза АТРО и адекватном комплексном лечении возможно было достичь длительной ремиссии у данного пациента. Список литературы
1. Желудкова О.Г., Коршунов А.Г., Горбатых С.В. и др. Злокачественные тератоид-рабдоидные опухоли центральной нервной системы у детей. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2003. Т. 2. № 3. С. 32-39.
2. Ольхова Л.В., Желудкова О.Г., Рыжова М.В. и др. Атипичная тератоидно-рабдоидная опухоль спинного мозга: клинический случай. Онкопедиатрия. 2018. Т. 5. № 4. С. 268-277.
3. Beckwith J.B., Palmer N.F. Histopathology and prognosis of Wilms tumors: results from the First National Wilms' Tumor Study. Cancer. 1978. V. 41. No. 5. P. 1937-1948.
4. Chen Y.W., Wong T.T., Ho D.M., et al. Impact of radiotherapy for pediatric CNS atypical teratoid/rhabdoid tumor (single institute experience). Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2006. V. 64. No.
4. P. 1038-1043.
5. Chiang J.S., Ellison D.W. Molecular pathology of paediatric central nervous system tumours. J Pathol. 2017. V. 241. No. 2. P. 159-172.
6. Dolecek T.A., Propp J.M., Stroup N.E., Kruchko C. CBTRUS statistical report: primary brain and central nervous system tumors diagnosed in the United States in 2005-2009. Neuro Oncol. 2012. V. 14. Suppl. 5. v1- 49.
7. Eaton K. W., Tooke L.S., Wainwright L.M., et al. Spectrum of SMARCB1/INI1 mutations in familial and sporadic rhabdoid tumors. Pediatr Blood Cancer. 2011. V. 56. No. 1. P. 7-15.
8. Fossey M., Li H., Afzal S., et al. Atypical teratoid rhabdoid tumor in the first year of life: the Canadian ATRT registry experience and review of the literature. J Neurooncol. 2017. V. 132. No. 1. P.155-162.
9. Frühwald M.C., Biegel J.A., Bourdeaut F., et al. Atypical teratoid/rhabdoid tumors-current concepts, advances in biology, and potential future therapies. Neuro Oncol. 2016. V. 18. No. 6. P. 764-778.
10. Lau C.S., Mahendraraj K., Chamberlain R.S. Atypical teratoid rhabdoid tumors: a population-based clinical outcomes study involving 174 patients from the Surveillance, Epidemiology, and End Results database (1973-2010). Cancer Manag Res. 2015. V. 7. P. 301-309.
11. Louis D.N., Perry A., Reifenberger G., et al. The 2016 World Health Organization Classification of Tumors of the Central Nervous System: a summary. Acta Neuropathol. 2016. V. 131. No. 6. P. 803-820. doi: 10.1007/s00401-016-1545-1.
12. Makuria A.T., RushingE.J., McGrailK.M., et al. Atypical teratoid rhabdoid tumor (AT/RT) in adults: review of four cases. J Neurooncol. 2008. V. 88. No. 3. P. 321-330.
13. Nowak J., Nemes K., Hohm A., et al. Magnetic resonance imaging surrogates of molecular subgroups in atypical teratoid / rhabdoid tumor (ATRT). Neuro Oncol. 2018. V. 20. No. 12. P. 1672-1679.
14. Ostrom Q.T., Chen Y., M de Blank P., et al. The descriptive epidemiology of atypical teratoid/rhabdoid tumors in the United States, 2001-2010. Neuro Oncol. 2014. V. 16. No. 10. P. 1392-1399.
15. Richardson E., Ho B., Huang A. Atypical Teratoid Rhabdoid Tumour: From Tumours to Therapies. J Korean Neurosurg Soc. 2018. V. 61. No. 3. P. 302-311.
16. Samaras V., Stamatelli A., Samaras E., et al. Atypical teratoid/rhabdoid tumor of the central nervous system in an 18-year-old patient. Clin Neuropathol. 2009. V. 28. No. 1. P. 1-10.
17. Shonka N.A., Armstrong T.S., Prabhu S.S., et al. Atypical teratoid/rhabdoid tumors in adults: a case report and treatment-focused review. J Clin Med Res. 2011. V. 3. No. 2. P. 85-92.
