CC BY
75
DOI: 10.15690/onco.v5i4.1970
Л.В. Ольхова1, 2, О.Г. Желудкова3, М.В. Рыжова4, Ю.В. Кушель4, А.М. Крянев3, В.И. Озерова4
1 Морозовская детская городская клиническая больница, Москва, Российская Федерация 2 Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова,
Москва, Российская Федерация 3 Российский научный центр рентгенорадиологии, Москва, Российская Федерация 4 Национальный медицинский исследовательский центр нейрохирургии им. академика Н.Н. Бурденко,
Москва, Российская Федерация
Атипичная тератоидно-рабдоидная опухоль спинного мозга: клинический случай
Обоснование. Атипичная тератоидно-рабдоидная опухоль (АТРО) центральной нервной системы — это агрессивная злокачественная опухоль, которая встречается у детей преимущественно в возрасте до 3 лет. Характеризуется делецией и/или мутацией гена SMARCB1/INI1, который локализуется на длинном плече хромосомы 22q11, в результате чего происходит потеря ядерной экспрессии белка INI1, что может быть обнаружено путем иммуногистохимического исследования с анти-INI1-антителом. Данные опухоли диагностируют преимущественно в головном мозге, при этом локализация в спинном мозге крайне редка, с единичными публикациями клинических наблюдений. Описание клинического случая. Представлен клинический пример АТРО с локализацией в грудном и поясничном отделах спинного мозга у пациента в возрасте 2 лет. По данным комплексного обследования, после проведенного хирургического лечения в объеме удаления опухоли с последующей химиолучевой терапией у ребенка зарегистрирована ремиссия. На момент написания статьи бессобытийная выживаемость для пациента составила 27 мес. Заключение. Согласно обзору ранее опубликованных случаев АТРО спинного мозга, наиболее частой локализацией опухоли является шейный отдел спинного мозга. При этом максимальная общая выживаемость составляет 18 мес, а средняя общая выживаемость — 9 мес. В нашем клиническом примере мы демонстрируем продолжительный полный эффект комплексного лечения АТРО. Ключевые слова: дети, атипичная тератоидно-рабдоидная опухоль, спинной мозг, клинический случай.
(Для цитирования: Ольхова Л.В., Желудкова О.Г., Рыжова М.В., Кушель Ю.В., Крянев А.М., Озерова В.И. Атипичная тератоидно-рабдоидная опухоль спинного мозга: клинический случай. Онкопедиатрия. 2018;5(4):268-277. Doi: 10.15690/onco.v5i4.1970)
ОБОСНОВАНИЕ
Атипичная тератоидно-рабдоидная опухоль (АТРО) — редко встречающаяся злокачественная эмбриональная опухоль центральной нервной системы (ЦНС), наблюдается преимущественно у детей раннего возраста: на возраст до 3 лет приходится до 80% случаев заболевания [1-5]. Среди первичных опухолей ЦНС у детей АТРО составляют 1,6% [1]. В большинстве случаев АТРО локализуются в полушарии мозжечка, но встречаются и в супра-селлярной, пинеальной, височной, лобной, теменной и затылочной областях [1-3, 5]. При этом следует отметить, что инфратенториальная локализация характерна для детей младшего возраста до 3 лет, а супратенториальная локализация — для детей старше 6 лет [1-3]. Крайне редко встречается АТРО в спинном мозге (4,6% всех АТРО) [1].
Представляем описание редкого клинического случая АТРО спинного мозга с полным ответом на проведенное лечение, сохраняющимся в течение 27 мес, что подчеркивает куративные возможности данных пациентов.
КЛИНИЧЕСКИЙ ПРИМЕР
О пациенте
Представлен клинический пример пациента М., возраст 2 года.
Анамнез жизни: ребенок от первой беременности, протекавшей на фоне угрозы прерывания (по причине ретрохориальной гематомы, железо-дефицитной анемии); первых родов, произошедших в срок. При рождении рост составил 54 см, масса тела — 3328 г, оценка по шкале APGAR 9/10 баллов. До 1 года ребенок рос и развивался в соответствии с возрастом, привит согласно Национальному календарю вакцинации.
Анамнез заболевания: с конца июня 2016 г. появились слабость в нижних конечностях, больше справа, хромота. С августа 2016 г. присоединились запоры, повышение температуры тела до субфебрильных цифр, боль в нижних конечностях при установке на стопы, перестал стоять, стал беспокойным. С начала сентября 2016 г. перестал ходить, а с 09.09.2016 г. появилась задержка мочеиспускания.
По результатам магнитно-резонансной томографии (МРТ) центральной нервной системы натив-но и с контрастным усилением (КУ) от 09.09.16: в спинном мозге на уровне с 11-го грудного до 4-го поясничного позвонков (Th11-L4) определяется интрадуральное интрамедуллярное образование размерами 92,4x16,5x19 мм, накапливает контрастное вещество (рис. 1).
Физикальная диагностика
При первичном поступлении состояние ребенка расценено как тяжелое за счет основного заболевания и неврологической симптоматики. В клинической картине заболевания имели место нижний грубый парапарез в правой нижней (до 0-1 балла) и левой нижней (1-2 балла) конечностях; сухожильные рефлексы угнетены; садится с поддержкой, сидит самостоятельно; отмечается нарушение функции тазовых органов по типу задержки.
Предварительный диагноз
Опухоль спинного мозга на уровне Th11-L5 позвонков. Нижний грубый парапарез. Нарушение функции тазовых органов по типу задержки.
Liudmila V. Olkhova1,2, Olga G. Zheludkova3, Marina V. Ryzhova4, Yury V. Kushel4, Alexander M. Kryanev3, Valentina I. Ozerova4
1 Morozov Children's City Clinical Hospital, Moscow, Russian Federation 2 Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow, Russian Federation 3 Russian Scientific Center of Roentgenoradiology, Moscow, Russian Federation 4 Burdenko National Medical Research Center of Neurosurgery, Moscow, Russian Federation
Atypical Teratoid Rhabdoid Tumor of Spinal Cord:
A Clinical Case
Background. Atypical teratoid rhabdoid tumor (AT/RT) of the central nervous system (CNS) is an aggressive malignant tumor, mostly affecting children younger than 3 years old. AT/RT is characterized by the deletion and/or mutation of gene SMARCB1/INI1, located in the long arm 22q11, leading to a loss of the nuclear expression of protein INI1, which may be detected by immunohistochemical assay with the anti-INI1 antibody. These tumors are mostly located in the brain, and their incidence in the spinal cord is very rare, with just a few publications on their clinical observations. Description of a Clinical Case. A clinical example of AT/RT in a two-year patient with the tumor located in the thoracic and lumbar spinal cord is described. The patient underwent surgical treatment consisting in the tumor resection and also chemoradiotherapy. Evaluation showed complete response. By the moment this paper was written, the duration of event-free survival of this patient was 27 months. Conclusion. This paper reviews the earlier published cases of spinal cord AT/RT, in which the most common location of the tumor was the cervical portion of the spinal cord. The maximum overall survival was 18 months, and the average overall survival was 9 months. In our clinical example, we demonstrate a long-term complete response to the multimodal treatment for AT/RT. Key words: atypical teratoid rhabdoid tumor, spinal cord, children, clinical case. (For citation: Olkhova Liudmila V., Zheludkova Olga G., Ryzhova Marina V., Kushel Yury V., Kryanev Alexander M., Ozerova Valentina I. Atypical Teratoid Rhabdoid Tumor of Spinal Cord: A Clinical Case. Onkopediatria. 2018;5(4):268-277. Doi: 10.15690/onco.v5i4.1970)
Рис. 1. МРТ пациента М., возраст 2 года, при инициальной диагностике Примечание. В спинном мозге на уровне от 11-го грудного до 4-го поясничного позвонков (Th11-L4) определяется интрадуральное интрамедуллярное образование размерами 92,4x16,5x19 мм, накапливающее контрастное вещество (указано стрелками).
Fig. 1. MRI of patient M. with initial diagnosis Note. In the spinal cord at the level of 11 thoracic to 4 lumbar vertebrae (Th11-L4) is determined by intradural, intramedullary formation, the size of 92.4x16.5x19 mm, accumulating a contrast agent (indicated by arrows).
Диагностические процедуры
Гистологическое заключение от 14.09.2016: «Атипичная тератоидно-рабдоидная опухоль» (заключение НМИЦ нейрохирургии имени академика Н.Н. Бурденко). Гистологическое исследование выявило злокачественную опухоль, имеющую достаточно однородную гистологическую структуру
269
Рис. 2. Гистологические препараты опухолевой ткани пациента М. в возрасте 2 лет: атипическая тератоидно-рабдоидная опухоль
Примечание. Окраска гематоксилином и эозином, х100.
Fig. 2. Histological preparations of tumor tissue of patient M. at the age of 2 years: atypical teratoid-rhabdoid tumor Note. Hematoxylin and eosin staining, magnification x1QQ.
Рис. 3. Иммуногистохимическое исследование с INI1 Примечание. Выявлено отсутствие ядерной экспрессии INI1 в опухолевых клетках при сохранении экспрессии антитела в эндотелии сосуда (внутренний контроль) — указано стрелками, х200.
Fig. 3. Immunohistochemical study with INI1 Note. The absence of nuclear expression of INI1 in tumor cells while maintaining the expression of the antibody in the endothelium of the vessel (internal control) is indicated by arrows. Magnification x200.
и построенную из крупных клеток с крупными прозрачными ядрами с видимыми ядрышками; опухолевые клетки формируют обширные солидные поля, в опухоли имеется большое число тонкостенных сосудов, встречаются очаги некрозов и фиброз стромы. Иммуногистохимическое исследование показало отсутствие экспрессии белка INI1 в ядрах опухолевых клеток при сохранной экспрессии антитела в эндотелии сосудов (внутренний контроль; рис. 2, 3).
Гистологический диагноз подтвержден независимым референс-патологом при иммуногистохи-мическом исследовании в НМИЦ онкологии имени Н.Н. Блохина (Москва).
МРТ головного и спинного мозга нативно и с КУ от 28.09.2016 (14-е сут после операции). Наличия участков накопления контрастного вещества в головном мозге не выявлено. При исследовании спинного мозга на уровне Th11-L4 определяются постоперационные изменения размерами
91x8x11 мм, накапливают контрастное вещество (ранее выявляемое образование было размерами 92,4x16,5x19 мм). Других образований и метастазов в спинном мозге не обнаружено. На фоне постоперационных изменений судить об остаточной опухоли затруднительно.
По результатам многократных исследований (МРТ) в динамике на фоне терапии отмечено уменьшение размеров зоны контрастирования в спинном мозге вплоть до полного регресса в декабре 2017 г. Также в декабре 2017 г. была выполнена позитронно-эмиссионная томография спинного мозга с метионином, по данным которой очагов повышенного накопления радиофармпрепарата не установлено. Таким образом, на основании комплексного обследования констатирована ремиссия заболевания.
По результатам МРТ спинного мозга нативно и с КУ от 01.10.2018 сохраняются послеоперационные изменения в пояснично-крестцовой области на уровне ТИ9^2. Спинной мозг нормального расположения, его структура не изменена (рис. 4).
Клинический диагноз
Атипичная тератоидно-рабдоидная опухоль на уровне ТИ11^5. Состояние после резекции опухоли. Стадия Мх (в момент первичной постановки диагноза не было технической возможности определить распространение опухоли по ЦНС (в данном случае — выполнение люмбаль-ной пункции с целью поиска опухолевых клеток; таким образом, отсутствуют данные о метастазах). Состояние после 9 циклов полихимиотерапии с интравентрикулярным введением метотрекса-та и локальной лучевой терапии по протоколу Еи^НАВ. Положительная динамика. Состояние после 6 циклов монохимиотерапии препаратом темозоломид. Полный эффект. Динамическое наблюдение.
Рис. 4. МРТ пациента М. после проведенного комплексного лечения Примечание. Сохраняются послеоперационные изменения в пояснично-крестцовой области на уровне Th9-S2. Спинной мозг нормального расположения, его структура не изменена.
Fig. 4. MRI of patient M. after complex treatment
Note. Postoperative changes in the lumbosacral region at the level of Th9-S2 are preserved. The spinal cord is of normal location, its structure is not changed.
Дифференциальная диагностика
Дифференциальную диагностику проводили с другими типами интрамедуллярных опухолей спинного мозга, такими как астроцитомы, эпендимомы.
Медицинские вмешательства
и проведенная терапия
14.09.2016 выполнена операция 1 — удаление опухоли корешков конского хвоста на уровне Th11-L5. В послеоперационном периоде сохранялись грубый нижний парапарез, нарушение функции тазовых органов по типу задержки.
С 29.09.2016 по 11.05.2017 получил 9 циклов полихимиотерапии по протоколу EU-RHAB с интра-вентрикулярным введением метотрексата.
06.10.2016 в НМИЦ нейрохирургии им. академика Н.Н. Бурденко проведена операция 2 — установка резервуара Оммайя в передний рог левого бокового желудочка. Послеоперационный период протекал без особенностей.
С 06.12.2016 по 30.12.2016 и с 11.01.2017 по 26.01.2017 получил локальную лучевую терапию на область спинного мозга на уровне Th11-L5 (аппарат Varian True Beam; Varian Medical Systems, Inc., США) тормозным излучением (6, 18 МВ) под контролем компьютерной томографии в коническом пучке CBCT (Iterative Cone Beam CT) в режиме классического фракционирования, разовая очаговая доза — 1,8 Гр, суммарная очаговая доза — 55,4 Гр. Параллельно получил монохимиотерапию в виде винкристина в дозе 1,5 мг/м2 еженедельно, всего 6 введений.
С 05.07.2017 по 03.11.2017 получил 6 циклов монохимиотерапии препаратом темозоломид.
Динамика и исходы
Поданным комплексного обследования, в декабре 2017 г. (МРТ ЦНС нативно и с контрастным усилением; позитронно-эмиссионная томография спинного мозга) достигнут полный эффект. В настоящее время пациент находится под динамическим наблюдением в статусе ремиссии, срок наблюдения от момента постановки диагноза составляет
27 мес. Клинически и неврологически отмечается положительная динамика.
Прогноз
В описанном нами случае, несмотря на возраст менее 3 лет, затруднительность оценки объема остаточной опухоли в раннем послеоперационном периоде, выявляется бессобытийная выживаемость 27 мес; по данным комплексного обследования в настоящее время подтверждена ремиссия. Клинически и неврологически отмечается положительная динамика, проводится реабилитация пациента.
Временная шкала, отражающая течение болезни пациента М., приведена на рис. 5.
ОБСУЖДЕНИЕ
Атипичные тератоидно-рабдоидные опухоли центральной нервной системы у детей представляют собой группу высокоагрессивных злокачественных новообразований с крайне неблагоприятным прогнозом, в связи с чем эти опухоли отнесены к IV (наивысшей) степени злокачественности [5]. АТРО встречаются крайне редко, что существенно ограничивает возможность серийных исследований этих опухолей в рамках отдельных клиник [1, 3]. Именно поэтому в большинстве публикаций представлены описания лишь единичных наблюдений.
Впервые эта опухоль была описана в 1978 г. J. Beckwith и N. Palmer как рабдомиосаркоматоид-ный вариант нефробластомы (опухоли Вильмса) [6], что определялось ее возникновением и микроскопическим сходством с рабдомиобластами. L. Rorke и соавт. [7] назвали эту опухоль атипической тера-тоидно-рабдоидной и указали на сочетание в ней рабдоидного, примитивного нейроэпителиально-го, эпителиального и мезенхимального компонентов. Это терминологическое уточнение позволило рассматривать АТРО как новообразование, гистологически отличное от герминативно-клеточных и эмбриональных опухолей ЦНС, включая медулло-бластому.
Рис. 5. Пациент М.: хронология течения болезни и ключевые события Примечание. МХТ — монохимиотерапия, ПХТ — полихимиотерапия. Fig. 5. Patient M: chronology of the course of the disease and key events Note. MCT — monochemotherapy, PCT — polychemotherapy.
По данным зарубежных авторов [1-3], АТРО составляет 1-2% среди всех выявленных опухолей ЦНС у детей и 10,1% среди опухолей ЦНС у детей в возрасте до 1 года [1]. Заболеваемость АТРО в среднем составляет 0,07 на 100 тыс. детей [1], но с возрастом этот показатель прогрессивно снижается. До 80% случаев АТРО диагностируется в возрасте до 3 лет, а средний возраст на момент постановки диагноза составляет 1 год [1, 2]. Несколько выше заболеваемость у мальчиков (54%), чем у девочек [1, 2].
Данный тип опухолей у детей младшего возраста чаще локализуется инфратенториально, супратен-ториальная локализация характерна для пациентов в возрасте старше 6 лет [1]. Крайне редкой является локализация опухоли в спинном мозге, составляя лишь 4,6% среди всех АТРО.
Необходимым условием для верификации диагноза АТРО является сочетание экспрессии маркеров мезенхимальной и эпителиальной диффе-ренцировки ^¡теп^п, ЕМА, рапсуШкега^п) при обязательном отсутствии экспрессии белка IN11 тканью опухоли и наличии внутреннего позитивного контроля [8]. Генетической основой АТРО является мутация и/или делеция гена SMARCB1, также известного как hSNF5/INI1, локализованного на длинном плече хромосомы 22д11 (22д11.23) [8, 9]. Данные изменения выявляются более чем в 90% случаев АТРО, что считается драйверным событием онкогенеза АТРО [9]. В соответствии с «двухударной» моделью канцерогенеза Кнудсона (согласно которой, для возникновения опухоли в клетке должны произойти две последовательные мутации — первая в клетках зародышевой линии, а вторая в соматических клетках), при возникновении АТРО наряду с мутациями в гене SMARCB1 происходят инактивирующие мутации SMARCА4 (BRG1 — вторая по частоте мутация), PBRM1, ARID1A, что в свою очередь приводит к полной утрате функций ремоделирования хроматина и нарушению экспрессии большого числа генов [10]. При этом выживаемость пациентов, у которых выявлялась мутация SMARCА4, значительно ниже, чем у пациентов с мутацией SMARCB1 [10].
АТРО вне зависимости от локализации имеет неблагоприятный прогноз. Ранее в литературе отмечалось, что пациенты с АТРО умирают в течение года с момента установления диагноза [4]. Причиной гибели больных является или локальный рецидив, или диссеминация опухоли в пределах ЦНС. Последняя очень характерна для АТРО. По данным зарубежной литературы последних лет, общая двухлетняя выживаемость у больных АТРО составляет 34,2%, достигая минимума в возрастной группе до 1 года — 22,3% [1], а пятилетняя общая выживаемость составляет 28,3% вне зависимости от возраста. Значимыми прогностическими факторами для пациентов с АТРО являются отсутствие резидуальной опухоли после резекции [3], отсутствие метастатического распространения опухолево-
го процесса, возраст пациента старше 3 лет [1-3], проведение лучевой терапии [1-3].
Несмотря на то, что в целом АТРО имеет неблагоприятный прогноз, в современных исследованиях [10, 11] выявлены группы пациентов с более высокими показателями выживаемости, что, несомненно, свидетельствует о гетерогенности данного типа опухолей. P. Johann и соавт. [11] с учетом профиля метилирования ДНК выделили 3 молекулярные подгруппы АТРО — ATRT-TYR, ATRT-SHH, ATRT-MYC, дополнительно подтвержденные анализом матричной РНК. Названия этих подгрупп соответствуют доминирующему внутриклеточному сигнальному пути и гиперэкспрессированному белку: ATRT-TYR (MITF, TYR, DCT), ATRT-SHH (SHH, NOTCH), ATRT-MYC (MYC). Особо необходимо отметить группу ATRT-TYR, которая включает ~1/3 случаев, описанных в литературе. У заболевших выявляется потеря длинного плеча хромосомы 22. При этом возраст пациентов в большинстве своем составляет младше 1 года, и медиана показателя общей выживаемости — 37 мес.
Как было отмечено ранее, частота встречаемости АТРО спинного мозга крайне низка. В русскоязычной литературе АТРО спинного мозга ранее не описаны. Нами проведен анализ 23 опубликованных в международной литературе случаев АТРО спинного мозга у детей [7, 12-31] (по данным интернет-ресурса PubMed); табл.
Пол и возраст были указаны в 22 (95%) случаях, при этом средний возраст на момент постановки диагноза составил 3,6 года (дети в возрасте младше 3 лет составляли 60%) [12-15, 17, 20, 21, 24-27, 29]. В соотношении по полу преобладали мальчики (в 14 из 22 случаев, 64%) [12, 14, 16, 18, 19, 22-27, 29-31]. Локализация опухоли была описана в 19 (82%) случаях из 23: в шейном отделе — 8 (42%) [20-25, 27, 28], в грудном [12, 13, 30] и поясничном [15, 19, 29] — по 3 (по 15%), в грудопоясничном — 5 (26%) [14, 16-18, 31]. При этом четкой зависимости локализации от возраста не отмечено. В 17 (74%) случаях имелось детальное описание визуализации опухоли, причем в 12 (70%) из них описаны экстрамедуллярные поражения, а в 1 (6%) — экс-традуральное поражение [28]. У 18 (78%) больных диагноз АТРО был подтвержден по результатам иммуногистохимического исследования ткани опухоли. Схема терапии была описана у 22 (96%) пациентов: всем пациентам выполнено оперативное вмешательство, 14 (64%) — полихимиотерапия без указания протокола лечения, 1 (4%) — высокодоз-ная полихимиотерапия с поддержкой аутологич-ными стволовыми клетками; 11 (50%) пациентов получали лучевую терапию. Комбинация оперативного лечения и химиолучевой терапии использована в лечении 7 (32%) пациентов, что привело к увеличению общей выживаемости в данной группе. Из 23 (100%) представленных пациентов исход заболевания описан у 22 (96%): умерли от прогрессиро-вания болезни 15 (68%), живы к моменту описания
272
Таблица. Анализ клинических примеров АТРО спинного мозга у детей, описанных в зарубежной литературе в 1996-2018 гг. Table. Analysis of clinical examples of spinal cord ATRT in children described in foreign literature from 1996-2018
Автор, год издания Возраст Пол Локализация Описание МР-картины Клиническая презентация Подтверждение отсутствия экспрессии белка INI1 Терапия Рецидив, мес Выживаемость, мес/исход
Характер опухоли Особенности контрастирования
Rorke и соавт., 1996 [7] нд нд СМ ЭМ Гетеро нд нд нд - НД/умер
Howlet и соавт., 1997 [12] 9 мес м Т5-Т10 эм нд Нижний парапарез нд оп - 4/умер от ПБ
Tamiya и соавт., 2000 [13] 8 мес ж Ниже уровня Т5 им Гетеро Параплегия, гиперестезия, нарушение функции тазовых органов Да оп - 1/умерла от ПБ
Bambakidis и соавт., 2002 [14] 22 мес м T11-L3 им Гетеро Нижний парапарез нд 0П(СР)+ВДХТ с ауто-ПСК+ЛТ+ПХТ 9 10/умер от ПБ
Cheng и соавт., 2005 [15] 2 года ж Поясничный отдел им Гетеро нд нд оп - 2/умерла от ПБ
Bannykh и соавт., 2006 [16] 4 года м T9-L1 ид, эм Гетеро Вялый паралич обеих ног, задержка мочеиспускания, дефекаций, болевой синдром Да оп+пхт+лт Нет 18/Жив на момент публикации
Tanizaki и соавт., 2006 [17] 10 мес ж T10-L3 ид, эм Гетеро Параплегия нд 0П(биопсия)+ПХТ+ЛТ - 4,5/Умерла от ПБ
Moeller и соавт., 2007 [18] 9 лет м T11-L2 эм Гетеро Паралич Да 0П(ТР)+ЛТ Нет 3/жив, в ремиссии на момент публикации
Yang и соавт., 2007 [19] 7 лет м L2-L4 ид, эм Гетеро Болевой синдром, шаткость походки Да оп+лт+пхт Локальный рецидив с метастазами/5 7/умер от ПБ
Seno и соавт., 2008 [20] 5 мес ж С4-ТЗ эд Гетеро Гемипарез слева Да оп+пхт - 2/умерла от ПБ
Fridley и соавт., 2009 [21] 13 мес ж Шейный отдел ид, эм Гомо Левосторонний парез Да 0П(СР)+ПХТ Локальный рецидивДмес 4/умерла от ПБ
О
13 5
"О 5
аз
ю о н-00
о 2 сл
ю ч w
ю
Таблица. Анализ клинических примеров АТРО спинного мозга у детей, описанных в зарубежной литературе в 1996-2018 гг. (Окончание) Table. Analysis of clinical examples of spinal cord ATRT in children described in foreign literature from 1996-2018
Автор, год издания Возраст Пол Локализация Описание МР-картины Клиническая презентация Подтверждение отсутствия экспрессии белка INI1 Терапия Рецидив, мес Выживаемость, мес/исход
Характер опухоли Особенности контрастирования
Niwa и соавт., 2009 [22] 6 лет М С4-С6 ИД, ЭМ - Болевой синдром Да 0П(ЧР), далее НД нд нд
Heuer и соавт., 2010 [23] 7 лет м Скат-С2 - Гетеро Болевой синдром Да 0П(ТР)+ЛТ+ПХТ L2/27 42/умер от ПБ
Nicolaidn соавт., 2010 [24] 8 мес м С4-С7 нд нд нд Да 0П(биопсия)+ПХТ - 4/умер от ПБ
Stabouli и соавт., 2010 [25] 2 мес м С1-С5 ИД, ЭМ нд Тетрапарез Да 0П(биопсия)+ПХТ 6/НД
Woehrer и соавт., 2010 [26] 30 мес ж СМ нд нд нд Да 0П(биопсия)+ЛТ - 5,8/НД
3,4 года м СМ нд нд нд Да 0П(биопсия)+ПХТ+ЛТ - 22/НД
Bruggers и соавт., 2011 [27] 6 мес м Шейный отдел нд нд нд Да 0П(ЧР)+ЛТ 3/умер от ПБ
18 мес ж СМ нд нд нд Да 0П(биопсия)+ПХТ 23/умерла от ПБ
Xin и соавт., 2014 [28] 10 лет ж С2-С5 ЭД Гетеро Болевой синдром Да 0П(СР)+ЛТ Легкие, лимфатические узлы/2 8/умерла от ПБ
Dhir и соавт., 2015 [29] 30 мес м L3-L4 ИД, ЭМ нд Параплегия Да оп+пхт Нет 8/жив, в ремиссии на момент публикации
Mankotin соавт., 2016 [30] 5 лет м Т5-Т10 ИД, ЭМ Периферическое накопление Тетрапарез Да 0П(СР)+ПХТ - 1/жив на момент публикации
Babgi и соавт., 2018 [31] 6 лет м T12-L1 ИД, ЭМ Гетеро Болевой синдром, параплегия Да 0П(ЧР)+0П(ТР)+ лт+пхт Локальный рецидив/12 16/умер от ПБ
Примечание. НД — нет данных, M — мужской, Ж — женский, ЭМ — экстрамедуллярная, ИД — интрадуральная, ЭД — экстрадуральная, Гетеро — гетерогенное накопление контрастного препарата, Гомо — гомогенное накопление контрастного препарата, СМ — спинной мозг, ОП — оперативное вмешательство по резекции опухоли без указания объема удаления, TP — тотальная резекция опухоли, CP — субтотальная резекция, ЧР — частичная резекция опухоли, ПХТ — полихимиотерапия, ЛТ — лучевая терапия, ВДХТ с ауто-ПСК — высокодозная полихимиотерапия с поддержкой аутологичными стволовыми клетками, ПБ — прогрессирование болезни.
Note, у — years, m — months, ND — no data, M — male, F — female, EM — extramedullar, ID — intradural, ED — extradural, Hetero — heterogeneous accumulation of the contrast, Homo — homogeneous accumulation of the contrast, SC — spinal cord, OP — tumor removal without specifying the removal volume, TR — total tumor resection, SR — subtotal tumor resection, PR — partial tumor resection, PCT — polychemotherapy, RT — radiation therapy, HD with auto-SC — high-dose polychemotherapy with support autologous and stem cells, PD — disease progression.
случаев 4 (18%), а у 3 (14%) известны сроки общей выживаемости, но нет данных об исходе заболевания. Средняя общая выживаемость составила 9 мес [12-31].
В настоящее время как в мире, так и на территории Российской Федерации для лечения больных АТРО применяют 2 протокола терапии — EU-RHAB и АТР0-2006. Протокол АТР0-2006 [32-34] был разработан в 2006 г. американскими исследователями на основании протокола IRS III. Отличительной его особенностью можно считать интенсификацию за счет увеличения доз доксорубицина в сопровождении кардиопротекторов (кардиоксана), интра-текальное либо интравентрикулярное введение триплета (метотрексат, цитозар, гидрокортизон) как до, так и после проведения лучевой терапии; возможность проведения локальной лучевой терапии пациентам в возрасте от 18 мес. Однако отсутствуют отдельные терапевтические сочетания режимов лучевой и химиотерапии для пациентов с распространенной стадией болезни в возрасте до 3 лет. Протокол EU-RHAB был разработан немецкими исследователями для терапии рабдоидных опухолей центральной нервной системы, почек и мягких тканей [35]. В нем предусмотрена рандомизация пациентов на 2 ветви терапии: стандартные циклы полихимотерапии либо проведение высокодозной химиотерапии с поддержкой аутологичными стволовыми клетками (кондиционирование проводится в составе карбоплатина и тиотепы). Интравентрикулярно предусмотрено введение метотрексата (от 2 до 9 введений до начала лучевой терапии), проведение лучевой терапии разрешено с возраста 18 мес. Показатели выживаемости при использовании схемы АТР0-2006 несколько выше (двухлетняя бессобытийная выживаемость составляет 53% против 45% по протоколу EU-RHAB), но уровень токсичности выше за счет высокой вероятности кардио- и нейротоксичности [32-35]. Выбор протокола для лечения пациентов может быть обусловлен соматическим состоянием пациента (наличие выраженного неврологического дефицита в послеоперационном периоде, нарушение функции витальных систем организма, риск развития жизнеугрожающих инфекционных
осложнений), материальным оснащением клиники (например, возможность проведения высокодоз-ной химиотерапии с поддержкой аутологичными стволовыми клетками) и уровнем квалификации медицинского персонала.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Атипичная тератоидно-рабдоидная опухоль — редкая опухоль ЦНС, характеризующаяся высокоагрессивным, зачастую первично-резистентным течением, плохим ответом на стандартные режимы терапии и неблагоприятным прогнозом, особенно у детей в возрасте младше 3 лет. Впервые в русскоязычной литературе нами представлен случай АТРО спинного мозга у пациента в возрасте 2 лет, получившего комплексное лечение, который в настоящее время, по данным комплексного обследования, находится в ремиссии. Срок наблюдения на момент написания публикации составляет 27 мес, что значительно превышает данные об общей выживаемости, описанные ранее в литературе. Это позволяет говорить о курабельности пациентов с АТРО и заставляет задуматься об оценке и выявлении прогностических факторов при данном гистологическом типе опухоли, включая молекулярные маркеры.
Информированное согласие
От родителя пациента (законного представителя) получено письменное добровольное информированное согласие на публикацию описания клинического случая (дата подписания 20.10.2018 г.).
ИСТОЧНИК ФИНАНСИРОВАНИЯ
Не указан.
FINANCING SOURCE
Not specified.
КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ
Авторы статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.
CONFLICT OF INTERESTS
Not declared.
1. Ostrom QT, Chen Y, M de Blank P, et al. The descriptive epidemiology of atypical teratoid/rhabdoid tumors in the United States, 2001-2010. Neuro Oncol. 2014;16(10):1392-1399. doi: 10.1093/neuonc/ nou090.
2. Lau CS, Mahendraraj K, Chamberlain RS. Atypical teratoid rhabdoid tumors: a population-based clinical outcomes study involving 174 patients from the Surveillance, Epidemiology, and End Results database (1973-2010). Cancer Manag Res. 2015;7:301-309. doi: 10.2147/CMAR. S88561.
3. Hilden JM, Meerbaum S, Burger P, et al. Central nervous system atypical teratoid/rhabdoid tumor: results of therapy in children enrolled in a registry. J Clin Oncol. 2004;22(14):2877-2884. doi: 10.1200/JC0.2004.07.073.
4. Weiss E, Behring B, Behnke J, et al. Treatment of primary malignant rhabdoid tumor of the brain: report three cases and review of the literature. J Radiat Oncol Biol Phys. 1998;41(5):1013-1019. doi: 10.1016/s0360-3016(98)00106-0.
5. Желудкова О.Г., Коршунов А.Г., Горбатых С.В., и др. Злокачественные тератоид-рабдоидные опухоли
центральной нервной системы у детей // Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. — 2003. — Т.2. — №3 — С. 32-39. [Zheludkova OG, Korshunov AG, Gorbatykh SV, et al. Malignant teratoid-rhabdoid tumours of the central nervous system in children. Pediatric haematology/ oncology and immunopathology. 2003;2(3):32-39. (In Russ).]
6. Beckwith JB, Palmer NF. Histopathology and prognosis of Wilms tumors: results from the First National Wilms' Tumor Study. Cancer. 1978;41(5):1937-1948. doi: 10.1002/1097-0142(197805)41:5<1937::aid-cncr2820410538>3.0.co;2-u.
7. Rorke LB, Packer RJ, Biegel JA. Central nervous system atypical teratoid/rhabdoid tumors of infancy and childhood: definition ofanentity. J Neurosurg. 1996;85(1):56-65. doi: 10.3171/jns.1996.85.1.0056.
8. Judkins AR, Eberhart CG, Wesseling P. Atypical teratoid/rhabdoid tumor. In: World Health Organization classification of tumors: pathology and genetics of central nervous system. Lyon: IARC Press; 2007. рр. 147-149.
9. Biegel JA, Zhou JY, Rorke LB, et al. Germ-line and acquired mutations of IN11 in atypical teratoid and rhabdoid tumors. Cancer Res. 1999;59(1):74-79.
10. Hasselblatt M, Nagel I, Oyen F, et al. SMARCA4-mutated atypical teratoid/rhabdoid tumors are associated with inherited germline alterations and poor prognosis. Acta Neuropathol. 2014 Sep;128(3):453-456. doi: 10.1007/s00401-014-1323-x.
11. Johann PD, Erkek S, Zapatka M, et al. Atypical teratoid/rhabdoid tumors are comprised of three epigen-etic subgroups with distinct enhancer landscapes. Cancer Cell. 2016;29(3):379-393. doi: 10.1016/j. ccell.2016.02.001.
12. Howlett DC, King AP, Jarosz JM, et al. Imaging and pathological features of primary malignant rhabdoid tumours of the brain and spine. Neuroradiology. 1997;39(10):719-723. doi: 10.1007/ s002340050494.
13. Tamiya T, Nakashima H, Ono Y, et al. Spinal atypical teratoid/rhabdoid tumor in an infant. Pediatr Neurosurg. 2000;32(3):145-149. doi: 10.1159/000028920.
14. Bambakidis NC, Robinson S, Cohen M, Cohen AR. Atypical teratoid/rhabdoid tumors of the central nervous system: Clinical, radiographic and pathologic features. Pediatr Neurosurg. 2002;37(2):64-70. doi: 10.1159/000065107.
15. Cheng YC, Lirng JF, Chang FC, et al. Neuroradiological findings in atypical teratoid/rhabdoid tumor of the central nervous system. Acta Radiol. 2005;46(1):89-96. doi: 10.1080/02841850510020987.
16. Bannykh S, Duncan C, Ogle E, Baehring JM. Atypical teratoid/rhabdoid tumor of the spinal canal. J Neurooncol. 2006;76(2):129-130. doi: 10.1007/ s11060-006-4032-z.
17. Tanizaki Y, Oka H, Utsuki S, et al. Atypical teratoid/ rhabdoid tumor arising from the spinal cord — case report and review of the literature. Clin Neuropathol. 2006;25(2):81-86.
18. Moeller KK, Coventry S, Jernigan S, Moriarty TM. Atypical teratoid/rhabdoid tumor of the spine. AJNR Am J Neuroradiol. 2007;28(3):593-595.
19. Yang CS, Jan YJ, Wang J, et al. Spinal atypical teratoid/ rhabdoid tumor in a 7-year-old boy. Neuropathology. 2007; 2 7(2): 139-144. doi: 10.1111/j.1440-1789.2007.00752.x.
20. Seno T, Kawaguchi T, Yamahara T, et al. An immu-nohistochemical and electron microscopic study of atypical teratoid/rhabdoid tumor. Brain Tumor Pathol. 2008;25(2):79-83. doi: 10.1007/s10014-008-0236-6.
21. Fridley JS, Chamoun RB, Whitehead WE, et al. Malignant rhabdoid tumor of the spine in an infant: case report and review of the literature. Pediatr Neurosurg. 2009;45(3):237-243. doi: 10.1159/000224622.
22. Niwa T, Aida N, Tanaka M, et al. Diffusion-weighted imaging of an atypical teratoid/rhabdoid tumor of the cervical spine. Magn Reson MedSci. 2009;8(3):135-138. doi: 10.2463/mrms.8.135.
23. Heuer GG, Kiefer H, Judkins AR, et al. Surgical treatment of a clival-C2 atypical teratoid/rhabdoid tumor. J Neurosurg Pediatr. 2010;5(1):75-79. doi: 10.3171/2009.8.PEDS08421.
24. Nicolaides T, Tihan T. Horn B, et al. High-dose chemotherapy and autologous stem cell rescue for atypical teratoid/rhabdoid tumor of the central nervous system. J Neurooncol. 2010;98(1):117-123. doi: 10.1007/s11060-009-0071-6.
25. Stabouli S, Sdougka M, Tsitspoulos P, et al. Primary atypical teratoid/rhabdoid tumor of the spine in an infant. Hippokratia. 2010;14(4):286-288.
26. Woehrer A, Slavc I, Waldhoer T, et al. Incidence of atypical teratoid/rhabdoid tumors in children: a population-based study by the Austrian Brain Tumor Registry, 1996-2006. Cancer. 2010;116(24):5725-5732. doi: 10.1002/cncr.25540.
27. Bruggers CS, Bleyl SB, Pysher T, et al. Clinicopathologic comparison of familial versus sporadic atypical teratoid/rhabdoid tumors (AT/RT) of the central nervous system. Pediatr Blood Cancer. 2011;56(7):1026-1031. doi: 10.1002/pbc.22757.
28. Xin X, Zhu B, Shen. J, et al. A primary spinal extradural atypical teratoid/ rhabdoid tumor of the cervical spine with bony involvement. J Child Neurol. 2014;29(5):670-673. doi: 10.1177/0883073813509017.
29. Dhir A, Tekautz T, Recinos V, et al. Lumbar spinal atypical teratoid rhabdoid tumor. J Clin Neurosci. 2015;2 2(12): 1988-1989. doi: 10.1016/j. jocn.2015.06.007.
30. Mankotia DS, Tandon V, Sharma BS, et al. A case of primary spinal atypical teratoid/rhabdoid tumor in a 5-year-old child. J Pediatr Neurosci. 2016;11(2):121-124. doi: 10.4103/1817-1745.187634.
31. Babgi M, Samkari A, Al-Mehdar A, Abdullah S. Atypical teratoid/rhabdoid tumor of the spinal cord in a child: case report and comprehensive review of the literature. Pediatr Neurosurg. 2018;53(4):254-262. doi: 10.1159/000488459.
32. Athale UH, Duckworth J, Odame I, Barr R. Childhood atypical teratoid rhabdoid tumor of the central nervous system: a meta-analysis of observational studies. J Pediatr Hematol Oncol. 2009;31(9):651-663. doi: 10.1097/MPH.0b013e3181b258a9.
33. Chi SN, Zimmerman MA, Yao X, et al. Intensive multimodality treatment for children with newly diagnosed CNS atypical teratoid rhabdoid tumor. J Clin Oncol. 2009;27(3):385-389. doi: 10.1200/ JC0.2008.18.7724.
34. Olson TA, Bayar E, Kosnik E, et al. Successful treatment of disseminated central nervous system malignant rhabdoid tumor. J Pediatr Hematol Oncol. 1995;17(1):71-75. doi: 10.1097/00043426199502000-00013.
35. Lafay-Cousin L, Hawkins C, Carret AS, et al. Central nervous system atypical teratoid rhabdoid tumours: the Canadian Paediatric Brain Tumour Consortium experience. Eur J Cancer. 2012;48(3):353-359. doi: 10.1016/j.ejca.2011.09.005.
КОНТАКТНАЯ ИНФОРМАЦИЯ
Ольхова Людмила Владимировна, врач детский онколог отделения клинической онкологии ГБУЗ «Морозовская детская клиническая больница» ДЗМ, врач детский онколог отделения трансплантации костного мозга РДКБ ФГБОУ ВО «РНИМУ имени Н.И. Пирогова» Минздрава России Адрес: 119049, 4-й Добрынинский пер., д. 1/9, тел.: +7 (495) 959-88-01, e-mail: rylkova87@mail.ru, SPIN-код: 3968-0470, ORCID: https://orcid.org/0000-0002-7531-6443
Желудкова Ольга Григорьевна, доктор медицинских наук, профессор, главный научный сотрудник лаборатории комплексных методов лечения онкологических заболеваний у детей ФГБУ «РНЦРР» Минздрава России
Адрес: 117485, Москва, ул. Профсоюзная, д. 86, тел.: +7 (495) 333-91-20, e-mail: clelud@mail.ru, ORCID: https://orcid.org/0000-0002-8607-3635
Рыжова Марина Владимировна, доктор медицинских наук, заведующая патологоанатомическим отделением ФГАУ «НМИЦ нейрохирургии имени академика Н.Н. Бурденко» Минздрава России Адрес: 125047, Москва, ул. 4-я Тверская-Ямская, д. 16, e-mail: mrizhova@nsi.ru, ORCID: http://orcid.org/0000-0001-7206-6365
Кушель Юрий Вадимович, ведущий научный сотрудник, врач-нейрохирург 2-го нейрохирургического отделения ФГАУ «НМИЦ нейрохирургии имени академика Н.Н. Бурденко» Минздрава России Адрес: 125047, Москва, ул. 4-я Тверская-Ямская, д. 16, e-mail: yury@kuszel.ru Крянев Александр Михайлович, врач-радиолог детского онкологического отделения радиотерапии и комплексных методов лечения клиники радиотерапии и комбинированных методов лечения ФГБУ «РНЦРР» Минздрава России
Адрес: 117485, Москва, ул. Профсоюзная, д. 86, тел.: +7 (495) 333-91-20, e-mail: cryanew@yandex.ru, ORCID: https://orcid.org/0000-0002-1505-2976
Озерова Валентина Ильинична, ведущий научный сотрудник, врач-рентгенолог отделения рентгеновских и радиоизотопных методов диагностики ФГАУ «НМИЦ нейрохирургии имени академика Н.Н. Бурденко» Минздрава России
Адрес: 125047, Москва, ул. 4-я Тверская-Ямская, д. 16, тел.: +7 (499) 251-08-72, e-mail: vozerova@nsi.ru
277
