CC BY
20© Е.В. Лузина, Н.В. Ларева, 2013
Ассоциированная с антибиотиками диарея в клинической практике
Е.В. ЛУЗИНА, Н.В. ЛАРЕВА
ГБОУ ВПО «Читинская государственная медицинская академия» Минздрава РФ
Antibiotic-associated diarrhea in clinical practice
E.V. LUZINA, N.V. LAREVA
Chita State Medical Academy, Ministry of Health of Russia
Аннотация
Под ассоциированной с антибиотиками диареей (ААД) понимают не менее 3 эпизодов неоформленного стула в течение последовательных 2 дней и более на фоне приема антибактериальных препаратов. В связи с широчайшим применением антибиотиков при лечении многих заболеваний ААД является одной из актуальных проблем для клиницистов различных специальностей. В последние годы усилился интерес к данному состоянию в связи с увеличением заболеваемости и смертности, появлением новых вирулентных, резистентных к лечению штаммов Clostridium difficile 027 и 078/126. Обсуждается возможный риск формирования ААД в зависимости от класса используемого антибиотика, механизмы ее развития. Наиболее часто развивается инфекционная диарея в результате избыточного роста бактерий при подавлении облигатной кишечной микрофлоры антибактериальными средствами. Этиологическим фактором развития такой диареи являются C. difficile, Clostridium perfringers, Staphylococcus aureus, Salmonella spp., Klebsiella oxytoca, Candida spp. К самым тяжелым поражениям кишечника относится псевдомембранозный колит (ПМК), вызываемый C. difficile. Описаны клиническая, эндоскопическая картина, методы диагностики и лечения ПМК. Традиционно терапия этого грозного состояния строится на использовании метронидазола и ванкомицина. В 2011 г. Управление США по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов (FDA) одобрило новый препарат фидаксомицин, превосходство которого перед ванкомицином продемонстрировано по критерию возникновения рецидива. Обсуждаются другие возможности лечения, в том числе применения пробиотиков.
Ключевые слова: ассоциированная с антибиотиками диарея, псевдомембранозный колит, лечение.
Antibiotic-associated diarrhea (AAD) is considered to mean at least 3 shapeless stool episodes within 2 or more consecutive days when using antibacterial agents. Due to the fact that antibiotics are used most commonly to treat many diseases, AAD is one of the topical problems for different clinical specialists. There has recently been increased interest in this condition due to its higher morbidity and mortality rates and the emergence of novel treatment-resistant virulent strains of Clostridium difficile 027 and 078/126. The paper discusses the possible risk of developing AAD depending on the class of the antibiotic used, as well as the mechanisms of its development. Infectious diarrhea most frequently results from bacterial overgrowth due to that the obligate intestinal microflora is suppressed by antibacterial drugs. C. difficile, Clostridium perfringers, Staphylococcus aureus, Salmonella spp., Klebsiella oxytoca, and Candida spp. are etiological factors in the development of this diarrhea. The severest intestinal lesions include pseudomembranous colitis (PMC) caused by C. difficile. The clinical and endoscopic picture and methods for the diagnosis and treatment of PMC are described. Therapy for this menacing condition is traditionally based on the use of metronidazole and vancomycin. In 2011, the US Food and Drug Administration approved the new drug fidaxomycin whose superiority over vancomycin has been demonstrated by a recurrence criterion. The paper discusses in detail other treatment options, including the use of probiotics.
Key words: antibiotic-associated diarrhea, pseudomembranous colitis, treatment.
ААД — ассоциированная с антибиотиками диарея СО — слизистая оболочка
ПМК — псевдомембранозный колит
Борьба человечества с инфекцией порой заканчивается очень плачевно для человека. Примером такого неблагоприятного исхода является ассоциированная с антибиотиками диарея (ААД). Частота ее развития составляет 3—29% [1]. Преимущественно ААД признается как больничное заболевание, частота ее среди больничных инфекций составляет 20—25%. Однако все чаще ААД формируется в амбулаторных условиях [2, 3]. В последние годы интерес к данной проблеме обусловлен увеличением заболеваемости и смертности от ААД, появлением новых вирулентных, резистентных к лечению штаммов Clostridium difficile 027 и 078/126, служит одной из причин развития этого состояния [3, 4]. В связи с широчайшим применением антибиотиков при
Сведения об авторах:
Ларева Наталья Викторовна — д.м.н., проректор по НИР, зав. каф. терапии
лечении многих заболеваний ААД является одной из актуальных проблем клиницистов различных специальностей.
Под ААД понимают не менее 3 эпизодов неоформленного стула в течение 2 последовательных дней и более на фоне приема антибактериальных препаратов [5]. Наиболее часто ААД развивается при приеме цефотаксима, ампициллина, амоксиклава. Относительный риск формирования заболевания при приеме этих антибиотиков составляет 36,2, 22,1 и 22,1 соответственно, в то время как при приеме других цефалоспоринов — 7,8, клиндами-цина — 9,0, пенициллина — 2,0 [6, 7].
Различают следующие механизмы развития диареи на фоне применения антибиотиков [8]: фармакологические побочные
Контактная информация:
Лузина Елена Владимировна — к.м.н., доц. каф. терапии; 672090 Чита, ул. Горького, д. 39а; тел.: +7(914)468-3691; e-mail: el.luz@ list.ru
Е.В. Лузина, Н.В. Ларева
эффекты собственно антибиотиков; осмотическая диарея в результате нарушения метаболизма желчных кислот и углеводов в кишечнике; избыточный рост бактерий в результате подавления облигатной интестинальной микрофлоры.
Антибиотики, содержащие клавулоновую кислоту, усиливают моторику кишечника. Макролиды (особенно эритромицин) стимулируют мотилиновыге рецепторы кишки. Цефтриаксон и цефоперазон приводят к билиарной недостаточности, мальдиге-стии и усиливают перистальтику кишечника [9]. Другим механизмом развития заболевания является изменение состава бактериальной флоры кишечника, которое может привести к нарушению метаболизма углеводов с образованием короткоцепочечных жирных кислот, в норме осуществляемого бактериями в толстой кишке, и развитию осмотической диареи [10]. Данные механизмы приводят к формированию простой или неинфекционной диареи.
Однако наиболее часто встречается инфекционная ААД. Угнетение нормальной микрофлоры кишечника может вести к размножению условно-патогенной флоры, которая продуцирует цитотоксины, оказывающие повреждающее действие на кишечный эпителий. Цитотоксины повреждают мембраны клеток и микрососуды, выиыгвают кровоизлияния, некрозы и воспаление, стимулируют секрецию воды и электролитов в просвет кишки, нарушают активность кишечных ферментов. В результате развиваются диарея и колит [11]. Этиологическим фактором такой диареи в 10—20% случаев является C. difficile, в 80—90% — другие микроорганизмы (Clostridium perfringers, Staphylococcus aureus, Salmonella spp., Klebsiella oxytoca, Candida spp.) [12].
ААД может протекать в нескольких клинико-эндоскопиче-ских формах [13]:
— умеренное недомогание — ААД без колита или простая диарея,
— геморрагический (эрозивный) колит,
— псевдомембранозный колит (ПМК).
Риск развития простой диареи зависит от дозы антибиотика. Характерна легкая диарея без признаков колита, при отмене или уменьшении дозы препарата симптомы исчезают. При лечении используются пробиотики и содержащие алюминий адсорбенты [14].
В формировании геморрагического колита признается этиологическая роль Klebsiella oxytoca. В клинической картине отмечаются кишечные колики, тенезмы, водянистый стул более 10— 15 раз в сутки с примесью крови, лихорадка, но не более 38,5 °С. При эндоскопическом исследовании находят признаки выраженного воспаления со сливающимися эрозиями и кровоизлияниями, характерна преимущественно правосторонняя локализация. При морфологическом исследовании слизистой оболочки (СО) кишки обнаруживается активное воспаление с некрозами СО, распространяющееся на собственно пластинку СО. После отмены антибиотика и соответствующей терапии СО восстанавливается в течение 7—14 дней [15].
Наиболее тяжелое поражение кишечника — ПМК. Причиной его служит инфекция C. difficile. Носительство данных микроорганизмов среди взрослого населения достигает 3—5%. При приеме антибиотиков, угнетающих рост штаммов кишечной флоры, в норме подавляющих жизнедеятельность C. difficile, частота носительства этих бактерий возрастает до 15—40%. C. difficile продуцируют энтеротоксин А и цитотоксин В. Токсин А повреждает клетки эпителия кишечника, что является причиной диареи. Токсины группы В оказыгвают системное повреждающее действие, ассоциированный с клостридиями колит более выражен в прямой кишке и дистальных отделах ободочной кишки. Воспаление распространяется проксимально в терминальные отделы тонкой кишки (в 65% случаев) с формированием особого морфологического субстрата заболевания — псевдомембран, состоящих из фибрина, слизи, некротизированных эпителиальных клеток и лейкоцитов. Макроскопически СО кишки имеет вид «вулканического поражения». Характерны возвышающиеся узелки белесоватого или желтоватого цвета, диаметром от 2 до 10 мм, с ободком воспаления, а также встречаются участки СО нормального вида. Появляются мембраны,
покрывающие большую протяженность воспаленной СО кишки и плотно с ней спаянные. Гистологически обнаруживаются субэпителиальный отек с круглоклеточной инфильтрацией собственно пластинки, капиллярные стазы с выходом эритроцитов за пределы сосудов. Эпителиальный слой приподнимается и местами отсутствует [16]. Развитие ассоциированных с клостри-диями форм поражения кишечника не зависит от дозы назначаемого препарата, причем заболевание может возникнуть как после первого приема антибиотика, так и через 1 — 1,5 мес после отмены антибиотикотерапии.
C. difficile — грамположительная спорообразующая анаэробная бактерия. Она может существовать в виде вегетирующих форм и спор. Возбудитель может передаваться от других пациентов, обслуживающим персоналом, через перчатки, кольца и т.д. Возбудитель уничтожается хлоргексидином, но не поддается воздействию антисептиков, содержащих алкоголь. Вегетирующие формы C. difficile погибают под воздействием желудочного сока при рН 1,0—3,5 и выживают при рН >4,0. Споры при низком рН не гибнут [11, 16].
Клинические симптомы ассоциированных с клостридиями поражений кишечника появляются на фоне антибиотикотера-пии или в течение 6—8 нед после ее окончания. Для легкого течения характерны водянистая диарея до 5—7 раз в сутки, умеренная боль в животе, отсутствие лихорадки и лейкоцитоза. При средне-тяжелом течении наблюдаются водянистая диарея 10—15 раз в сутки, боль в животе, лихорадка до 38°С, умеренная дегидратация, лейкоцитоз в общем анализе крови. Клиническая картина тяжелого течения характеризуется тяжелой интоксикацией, гек-тической лихорадкой до 38—39°С, схваткообразными болями в животе, частым (до 15—30 раз в сутки) жидким водянистым стулом молочно-белого и желтоватого цвета. В крови выявляется лейкоцитоз до (10—20)-109/л. Экссудативная энтеропатия, вызывающая потерю белка через кишечник, часто приводит к развитию гипоальбуминемии и отеков [12].
Осложнения ПМК: электролитные нарушения, артериальная гипотония, дегидратация, экссудативная энтеропатия, перфорация кишки и перитонит, токсический мегаколон. В отсутствие лечения летальность достигает 30% [17, 18].
Диагностика ПМК строится на результатах эндоскопического исследования, при котором определяются желтовато-белые налеты диаметром от 2 до 20 мм на эритематозной СО. Однако могут быть и неспецифические воспалительные изменения СО. Посевы кала неинформативны. Наиболее доступным методом диагностики является определение токсинов А и В C. difficile в кале (иммуноферментный анализ). Чувствительность метода составляет 70—80% [19].
Лечение ААД предусматривает прежде всего отмену антибиотика, послужившего причиной развития заболевания. На период терапии антибактериальными средствами рекомендуется рацион с ограничением больших количеств углеводов (сахара, сладких фруктов и ягод, кондитерских изделий, меда, молока, белокочанной капусты, бобовых, кваса, пива).
Проводят пероральную и внутривенную регидратацию, восполнение объема жидкости, коррекцию электролитного баланса.
Назначают энтеросорбенты (полисорб, смекта, энтеросгель, фосфолюгель и др.). Прием энтеросорбентов рекомендуется продолжать до нормализации стула, в среднем 10—12 дней.
Препараты, угнетающие двигательную функцию кишечника (лоперамид), не следует применять, так как они усугубляют воздействие токсинов на СО кишечника. Эти препараты могут привести к кишечной непроходимости, токсическому мегаколон. Лоперамид абсолютно противопоказан при тяжелом и фульми-нантном течении колита [11, 20].
Специфическая терапия при ассоциированных с клостриди-ями поражениях:
— при легком и среднетяжелом течении — метронидазол 250 мг 4 раза в сутки внутрь в течение 7—14 дней;
— при тяжелом течении и при неэффективности или непереносимости метронидазола — ванкомицин 125—500 мг 4 раза в сутки внутрь в течение 7—10 дней, в тяжелых случаях до 14 дней. Положительный эффект наблюдается в 95—100% случаев;
Антибиотикоассоциированная диарея
— в случае невозможности перорального приема — метро-нидазол 500 мг внутривенно каждые 6 ч и ванкомицин через на-зогастральный зонд. В тяжелых случаях препараты можно комбинировать [12, 21].
У 15—20% больных через 1—6 нед после проведенного курса антимикробной терапии могут наблюдаться рецидивы заболевания, при которых требуется повторный курс лечения. Причиной рецидивов служит сохранение C. difficile в споровой форме или повторное заражение другим штаммом. Если рецидивы происходят неоднократно, возможно после проведения стандартного курса лечения ванкомицином или метронидазолом продолжить прием ванкомицина в дозе 125 мг через день в течение 3 нед [7, 22].
Альтернативным препаратом для лечения инфекции C. difficile с эффективностью и безопасностью, сходными с таковыми ванкомицина, является фидаксомицин, который получил одобрение Управления США по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов (FDA) 27 мая 2011 г. Фи-даксомицин — первый в новом классе макроциклических антибиотиков. Это продукт брожения, полученный из актиномицетов Dactylosporangium aurantiacum. Препарат минимально всасывается через кишечник в кровоток и оказывает узконаправленное действие на С. difficile, не влияя на полезную флору кишечника. В исследованиях III фазы фидаксомицин продемонстрировал превосходство перед ванкомицином по критерию возникновения рецидива в течение 28 дней (19,7% против 35,5%; р=0,045). Фи-даксомицин назначается по 200 мг каждые 12 ч в течение 10 дней [23—26].
При диарее, причиной которой является K. oxytoca, назначения антибиотиков не требуется, достаточно отменить препарат, ставший причиной ААД [11].
Для профилактики ААД и ее рецидива хорошо зарекомендовал себя препарат энтерол. В его состав входит Saccharomyces boulardii, относящийся к семейству Endomycetes, которые являются дрожжами. Энтерол обладает стойкостью к воздействию антибиотиков и подавляет рост Shigella dysenteriae, Yersinia enterocolitica, S. aureus, C. difficile. Энтерол дает антитоксический эффект, снижает образование в клетках кишечника цАМФ, повышает выработку в кишечнике IgA, усиливает фагоцитоз. Эффективность энтерола подтверждена в 3 крупных рандомизированных исследованиях [27—29]. Назначается в дозе 500 мг 2 раза в день в течение 2 нед.
Для лечения и профилактики ААД могут быть использованы пробиотики — «живые микроорганизмы, приносящие при введении в адекватном количестве пользу здоровью хозяина» (ВОЗ, 2002). Результаты метаанализов свидетельствуют об общем снижении риска развития ААД во время лечения пробиотиками (отношение шансов 0,39 по сравнению с 0,37 на фоне плацебо) [29—32]. В состав различных пробиотиков входят Escherichia coli Nissle 1917, Lactobacillus rhamnosus GG, Lactobacillus acidophilus W37, W55, Lactobacillus reuteri, Lactobacillus salivarius, Lactobacillus
shirota, Lactobacillus plantarum, Lactobacillus Johnsoni, Lactobacillus casei, paracasei, Lactobacillus delbrueckii subsp. bulgaricus, Lactobacil-lus lactis, Bifidobacterium breve, Bifidobacterium lactis, Bifidobacterium longum, Bifidobacterium bifidum, Bifidobacterium infantis, Saccharomy-ces boulardii, Streptococcus salivarius, Streptococcus thermophilus. По составу кишечных бактерий пробиотики делят на одноштаммо-вые (входит один штамм микроорганизма), мультиштаммовые (входят несколько штаммов одного вида микроорганизмов) и мультивидовые (входят штаммы различных видов, принадлежащих к одному или к различным семействам кишечных бактерий) [33, 34].
Наибольший спектр действия оказывают мультивидовые препараты, так как различные виды и штаммы бактерий по-разному проявляют свои пробиотические способности. Лакто-бактерии способствуют процессам восстановления СО кишки, продуцируют антимикробные вещества, которые угнетают рост патогенных микроорганизмов в тонкой кишке. Бифидобакте-рии препятствуют размножению патогенной, гнилостной и газообразующей микрофлоры толстой кишки. Энтерококки ферментируют углеводы с образованием молочной кислоты и снижают рН до 4,2—4,6. Молочная кислота препятствует адгезии патологической микрофлоры к кишечному эпителию. Энтерококки также способствуют выработке секреторного IgA и оказывают иммуномодулирующее действие. Часть пробиотических бактерий устойчива к действию антибиотиков [35—37]. К муль-тивидовым пробиотикам относят линекс, бифиформ, РиоФло-ра Баланс, РиоФлора Иммуно и др. Линекс и РиоФлора Баланс можно назначать одновременно с приемом антибактериальных средств.
Ведется поиск новых методов лечения ААД. У некоторых больных успешно используется внутривенное введение иммуноглобулина 2 раза с интервалом 3 нед, инстилляции донорского кала (введение культур бактерий от донора, нормализующих микробный состав кишечника пациента). В клинических испытаниях изучается введение моноклональных антител человека к токсинам А и В, вакцины к C. difficile. Иммунной терапии отводится большая роль в будущем [3, 20, 28].
Заключение
ААД представляет серьезную проблему для клиницистов. Самым важным в профилактике диарейного синдрома, связанного с применением антибактериальных средств, является рациональное назначение антибиотиков. Необходимо избегать по возможности использования антибиотиков широкого спектра, особенно активных против анаэробных микроорганизмов, осторожно применять антибиотики с профилактической целью. В группах риска (пожилой возраст, иммунодефицитные состояния и др.) целесообразно одновременно с антибактериальным средством назначать пробиотики.
ЛИТЕРАТУРА
1. McFarland L.V., Muligan M.E., Kwok R.Y., Stamm W.E. 5. Nosocomial acquisition of Clostridium difficile in infection. N Engl J Med 1989; 320: 204—210.
2. Лобзин Ю.В., Захарченко С.М., Иванов Г.А. Современные 6. представления об инфекции Clostridium difficile. Клин ми-кробиол 2002; 3: 200—232. 7.
3. Mißode E, Leca D, Dorneanu O. Clostridium difficile infections: what
is new? Rev Med Chir Soc Med Nat Iasi 2011; 115 (3): 656—661. 8.
4. Lamarche M.J., Leeds J.A., AmaralA. et al. Discovery of LFF571: An Investigational Agent for Clostridium difficile Infection. J Med Chem 2012; 55 (5): 2376—2387.
Хавкин А.И., Жихарева Н.С. Антибиотикоассоциированный дисбактериоз. Справочник поликлинического врача 2006; 8: 59—62.
Bignardi G.E. Risk factors for Clostridium difficile infection. J Hosp Infect 1998; 40: 1—15.
Bartlett J.G. Clinical practice: antibiotic-associated diarrhea. N Engl J Med 2002; 346: 334—339.
Шевяков М.А. Антибиотикоассоциированная диарея и кан-дидоз кишечника: возможности лечения и профилактики. Антибиотики и химиотер 2004; 10: 26—29.
Е.В. Лузина, Н.В. Ларева
9. Hogenauer C., Hammer H.F., Krejs G.J., Reisinger E.C. Mechanisms and management of antibiotic-associated diarrhea. Clin Infect Dis 1998; 27: 702—710.
10. Захарова И.Н., Дмитриева Ю.А. Антибиотикоассоциирован-ные диареи: лечение и профилактика. Consilium medicum. Педиатрия 2009; 2: 7—10.
11. Осипенко М.Ф., Бикбулатова Е.А. Антибиотикоассоцииро-ванная диарея, подходы к диагностике и лечению. Фармате-ка 2007; 13: 89—93.
12. Корнеева О.Н., Ивашкин В.Т. Антибиотикоассоциированный колит: патоморфология, клиника, лечение. Рос журн гастро-энтерол, гепатол, колопроктол 2007; 3: 65—70.
13. Сереброва С.Ю., Добровольский О.В. Терапия язвенной болезни и проблемы сохранения микроэкологии желудочно-кишечного тракта. Рус мед журн 2007; 16: 1193—1198.
14. Шульпекова Ю. Антибиотикоассоциированная диарея. Врач 2009; 3: 30—34.
15. Högenauer C., Langner C., Beubler E. et al. Klebsiella oxytoca as a сausative оrganism of аntibiotic-аssociated hemorrhagic colitis. N Engl J Med 2006; 355 (23): 2418—2426.
16. Малов В.А. Антибиотикоассоциированная диарея. Клин ми-кробиол и антимикробная химиотер 2002; 1: 22—32.
17. Hurley B., Nguyen C. The spectrum of pseudomembranous enterocolitis and antibiotic-associated diarrhea. Arch Intern Med 2002; 162 (19): 2177—2184.
18. Малов В.А. Инфекция Clostridium difficile: современное состояние проблемы. Фарматека 2010; 4: 27—31.
19. O'Connor D., Hynes P., Cormican M. et al. Evaluation of methods for detection of toxins in specimens of feces submitted for diagnosis of Clostridium difficile-associated diarrhea. J Clin Microbiol 2001; 39: 2846—2849.
20. Vaishnavi C. Clostridium difficile infection: clinical spectrum and approach to management. Indian J Gastroenterol 2011; 30 (6): 245—254.
21. McFarland L.V. Alternative treatments for Clostridium difficile disease: what really works? J Med Microbiol 2005; 54: 101—111.
22. McFarland L.V. Meta-analysis of probiotics for the prevention of antibiotic associated diarrhea and the treatment of Clostridium difficile disease. Am J Gastroenterol 2006; 101: 812—822.
23. Fidaxomicin: Difimicin; Lipiarmycin; OPT 80; 0PT-80; PAR 101; PAR-101. Drugs in R&D 2010; 10 (1): 37—45.
24. Johnson S. Recurrent Clostridium difficile infection: a review of risk factors, treatments, and outcomes. J Infect 2009; 58 (6): 403— 410.
25. Cornely O.A., Crook D.W., Esposito R. et al. Fidaxomicin versus vancomycin for infection with Clostridium difficile in Europe, Canada, and the USA: a double-blind, non-inferiority, randomised controlled trial. Lancet Infect Dis 2012; 12 (4): 281—289.
26. Lancaster J.W., Matthews S.J. Fidaxomicin: the newest addition to the armamentarium against Clostridium difficile infections. Clin Ther 2012; 34 (1): 1 — 13.
27. McFarlandL.V., BernasconiР. Saccharomyces boulardii: A review of an innovative biotherapeutic agent. Microbial Ecol Health Dis 1993; 6: 157—171.
28. Kee V.R. Clostridium difficile infection in older adults: a review and update on its management. Am J Geriatr Pharmacother 2012; 10
(1): 14—24.
29. NaX., Kelly C. Probiotics in Clostridium difficile Infection. J Clin Gastroenterol 2011; 45 Suppl: S154—8.
30. Goossens D., Jonkers D., Stobberingh E. et al. Probiotics in gastroenterology: indications and future perspectives. Scand J Gastroenterol 2003; 239: 15—23.
31. D'Souza A.L., Rajkumar C., Cooke J. et al. Probiotics in prevention of antibiotic associated diarrhea: meta-analysis. Br Med J 2002; 324 (7350): 1361.
32. SekiH., Shiohara M., Matsumura T. et al. Prevention ofantibiotic-associated diarrhea in children by Clostridium butyricum MIYAIRI. Pediatr Int 2003; 45 (1): 86—90.
33. Яковенко Э. П., Яковенко А. В., Иванов А. Н. и др. Использование пробиотиков в клинической практике. Леч врач 2011; 10: 74—78.
34. Timmerman H.M., Koning G., Mulder L. et al. Monostrain, multistrain and multispecies probiotics — а comparison of functionality and efficacy. Int J Food Microbiol 2004; 96 (3): 219—233.
35. Gupta V, GargR. Probiotics. Indian J Med Microbiol 2009; 27 (3): 202—209.
36. MorrowL.E., Gogineni V., MaleskerM.A. Probiotic, prebiotic, and synbiotic use in critically ill patients. Curr Opin Crit Care 2012; 18
(2): 186—191.
37. Koning C.J., Jonkers D.M., Stobberingh E.E. et al. The effect of a multispecies probiotic on the intestinal microbiota and bowel movements in healthy volunteers taking the antibiotic amoxicillin. Am J Gastroenterol 2008; 103 (1): 178—189.
Поступила 29.05.2012
