CC BY
140
10.21518/2079-701X-2017-104-106
М.Ф. ОСИПЕНКО, д.м.н., профессор, Е.А. БИКБУЛАТОВА, к.м.н., С.И. ХОЛИН, к.м.н., доцент Новосибирский государственный медицинский университет Минздрава России
ПРОФИЛАКТИКА И ЛЕЧЕНИЕ
АНТИБИОТИКО-АССОЦИИРОВАННОЙ
ДИАРЕИ:
МЕСТО ПРОБИОТИКОВ
Антибактериальные препараты, как и многие другие лекарственные средства, имеют побочные действия, одним из которых является антибиотико-ассоциированная диарея (ААД). Наряду с легкими идиопатическими формами в практике врача встречаются и тяжелые формы ААД. Основной возбудитель тяжелых форм - это бактерия Clostridium difficile. Диарея, вызванная клостридией, склонна к рецидивам. Наряду с этиотропной терапией клостридиальной инфекции, эффективными препаратами для профилактики и лечения ААД являются пробиотики. Ключевые слова: антибиотик-ассоциированная диарея, Clostridium difficile, пробиотики.
M.F. OSIPENKO, MD, Prof., Е.А BIKBULATOVA, PhD in medicine, S.I. KHOLIN, PhD in medicine, associate professor
Novosibirsk State Medical University of the Ministry of Health of Russia
PREVENTION AND THERAPY OF ANTIBIOTIC-ASSOCIATED DIARRHEA: PLACE OF PROBIOTICS
Antibacterial drugs as many other drugs have side effects, one of which is antibiotic-associated diarrhea (AAD). In addition to light idiopathic forms the practicing clinicians faces AAD grave forms. The major causative agent of grave forms is bacterium Clostridium difficile. Clostridium-induced diarrhea is inclined to recurrences. In addition to etiotropic therapy of Clostridium infection probiotics are effective drugs for prevention and therapy of AAD.
Keywords: antibiotic-associated diarrhea, Clostridium difficile, probiotics.
Антибактериальные препараты являются основными лекарственными средствами для лечения инфекционных заболеваний бактериальной природы. Открытие этой группы препаратов Флемингом был несомненным прорывом в медицине и позволил существенно продлить человеческую жизнь. Однако применение антибиотиков, как и большинства лекарственных препаратов, может сопровождаться рядом нежелательных явлений. Условно их можно подразделить на аллергические и токсические побочные эффекты, формирование резистентных штаммов микроорганизмов, поражение паренхимы печени, поражение почек, периферической нервной системы, органов кроветворения и развитие антибиотико-ассоциированной диареи (ААД) [1]. Антибиотики могут вызвать не только гибель патогенных микроорганизмов, но и нормальной микрофлоры в естественных биотопах, в том числе и в кишечнике. Согласно современному определению, ААД - это наличие трех или более эпизодов неоформленного стула в течение 2-х или более последовательных дней, развившихся на фоне или в течение 2-х месяцев на фоне применения антибактериальных препаратов [2]. У большинства больных ААД развивается в момент приема антибиотиков или сразу после завершения курса лечения, однако у 30% она может возникнуть в течение 2-х месяцев после отмены. Поэтому сбор лекарственного анамнеза во всех случаях неясной диареи очень важен. Способ введения антибиотиков не
имеет значения - диарея может возникнуть как при пероральном, так и при парентеральном приеме.
Однако не все лица, получающие антибактериальную терапию, подвержены развитию ААД. Выделяют следующие факторы риска: группа препарата, длительность лечения, повторные курсы приема, комбинированная антибактериальная терапия, возраст младше 5 и старше 60 лет, длительная госпитализация, наличие тяжелых сопутствующих заболеваний, медицинские манипуляции, энтеральное питание, беременность, химиотерпия, прием препаратов, снижающих кислотность, заболевания ЖКТ.
Диарея, ассоциированная с антибиотиками, может быть неинфекционной и инфекционной природы. В подавляющем большинстве случаев встречается неинфекционная или идиопатическая ААД. Механизмы ее возникновения различны: воздействие ряда антибиотиков на моторику пищеварительного тракта (макролиды, клавула-новая кислота), аллергические и токсические эффекты, осмотический эффект в результате нарушения метаболизма желчных кислот и углеводов. Идиопатическая ААД протекает легче, чем инфекционная, и не имеет осложнений. Это эпизоды водянистой диареи без крови в кале, без интоксикации и лихорадки, без лейкоцитоза в крови, которые прекращаются спонтанно даже без лечения.
ААД инфекционной природы имеет иное происхождение и регистрируется примерно в четверти случаев. Под воздействием антибиотиков патогенные и условно-патогенные микроорганизмы начинают активно питаться
и размножаться при отсутствии конкуренции за выживание при снижении количества резидентных микроорганизмов.
Инфекционная ААД имеет более тяжелое течение и более высокую частоту осложнений [3]. Любые антибиотики могут вызывать ААД, но чаще всего тяжелые формы возникают при приеме линкозамидов - клиндамицина и линкомицина - в 8-26% случаев [4], пенициллинов, в основном амоксициллина и ампициллина - 5-25% случаев, цефалоспоринов первых генераций (цефазолин, цефалексин) - 15-20% [5-7].
Идиопатическая ААД протекает легче, чем инфекционная, и не имеет осложнений. Это эпизоды водянистой диареи без крови в кале, без интоксикации и лихорадки, без лейкоцитоза в крови, которые прекращаются спонтанно даже без лечения
Чаще всего этиологической причиной диареи являются Klebsiella oxytoca, Escherichia coli 0157:H7, Staphylococcus aureus метициллин-резистентный, протей, энтерококки. Наиболее тяжелые формы развиваются при диарее, вызванной Clostridium difficile (C. difficile) [8].
C. difficile - наиболее частый возбудитель инфекционной диареи у госпитализированных пациентов в развитых странах. У 35% больных с лейкоцитозом более 15 тыс. и диареей неясного генеза выявляются токсины именно этой бактерии. В течение последних двух десятилетий частота ААД, вызываемых именно C. difficile, неуклонно возрастает. В Канаде в 2000 г. было зарегистрировано 3 262 случаев, а в 2003 г. уже в 2 раза больше - 7 004 (Канада, Квебэк). Летальность от ААД составила в 2000 г. 12%, а в 2003 г. достигла 18%. В 1996 г. в США количество случаев клостридиальной диареи составляло 31 на 100 тыс. населения; в 2005 г. этот показатель возрос почти в 3 раза (составив 84 случая на 100 тыс. населения) [8-10].
C. difficile представляет собой анаэробную грамполо-жительную спорообразующую палочку, резистентную к большинству антибиотиков. Патогенные штаммы C. difficile продуцируют два мощных белковых экзотоксина: токсин A и токсин B (некоторые штаммы продуцируют только токсин B). Токсин А повреждает энтероциты и колоноциты, что приводят к дезорганизации цитоскелета, нарушению синтеза белка, округлению клеток эпителия толстой кишки и их гибели. В собственной пластинке воспалительный ответ сводится к захвату нейтрофилов с последующим образованием псевдомембран на поверхности поврежденного эпителия. Токсин В обладает системным повреждающим воздействием на макроорганизм, особенно он тропен к нервной системе [3].
Клинические проявления инфекций, вызванных C. difficile, варьируют от бессимптомного носительства до фульминантного колита. Варианты заболевания: легкая субклиническая форма «mildillness», более тяжелая -сегментарный геморрагический колит и тяжелая - псев-домембранозный колит (ПМК). Основной признак ААД -
частый водянистый стул и у 30% больных - гематохезии, гиповолемия. При прогрессировании заболевания присоединяются явления эндотоксикоза, лихорадка от субфе-брильных до фебрильных цифр, в крови выявляется лейкоцитоз до 15 x 109/л и гипоальбуминемия. Локализация поражения - преимущественно прямая кишка и дисталь-ные отделы ободочной кишки [11].
ПМК - это глубокое повреждение кишечной стенки, этиологическим фактором которого является только Clostridium difficile с формированием особого морфологического субстрата заболевания - псевдомембран из фибрина, напластовавшегося на некротизированные участки кишечного эпителия. Возможны такие осложнения, как перфорация кишки, перитонит, нарушение электролитного баланса, токсический мегаколон. Летальность составляет около 30%. Клиника ПМК характеризуется частым жидким стулом, тяжелой интоксикацией, гектиче-ской лихорадкой, болями в животе, снижением артериального давления, появлением периферических отеков. При инфекции E. coli О157:Н7 диарея часто бывает с кровью как следствие воздействия токсина Шиги. Главное осложнение - гемолитико-уремический синдром. При выявлении Klebsiella oxytoca для купирования симптоматики достаточно отмены а/б и НПВП, если они применялись в качестве сопутствующей терапии.
Самые распространенные и доступные в настоящее время методы диагностики Clostridium difficile:
1. Определение цитотоксичности культур клеток. Прямой фекальный тест на цитотоксин с использованием цитоклонов (например, Premier Cytoclone A+B EIA) позволяет проводить количественную оценку цитотоксичности [2].
2. Метод качественной оценки ELISA - тест на токсины А и В. Определение А-токсина клостридий с помощью латекс-агглютинации или исследование связанными ферментами (enzyme-linkedimmunosorbent assay (ELISA)).
Клинические проявления инфекций, вызванных C. difficile, варьируют от бессимптомного носительства до фульминантного колита. Варианты заболевания: легкая субклиническая форма «mildillness», более тяжелая -сегментарный геморрагический колит и тяжелая - псевдомембранозный колит
Инфекция C. difficile имеет узкий спектр антибиотико-чувствительности и склонна к рецидивам. Терапия первого эпизода - это метронидазол или пероральный ванкоми-цин, однако у 15-30% пациентов развиваются повторные эпизоды. Риск развития второго и последующих эпизодов заболевания достигает 33-60% [12-14]. Препаратом резерва является фидаксомицин 200 мг 2 р/сут, курс 10 дней, при этом рецидивы ААД наблюдаются реже.
Эффективность пробиотиков в качестве средства для предупреждения и лечения ААД, согласно критериям доказательной медицины, имеет уровень доказательно-
сти А, что подтверждено данными более 20 метаанализов [15]. Распространено мнение, что терапию пробиотиками при ААД следует начинать как можно раньше, не дожидаясь лабораторного подтверждения диагноза, и продолжать до 3 месяцев [16].
Наиболее убедительные для лечения ААД данные получены в отношении следующих микроорганизмов: Saccharomyces boulardii, особенно в сочетании с Entero-coccusfaecium или Enterococcusfaecium SF68,Lactobacillus GG, Bifidobacterium longum (109 КОЕ/сут. Все эти проби-отики при сравнительной оценке оказались эффективнее плацебо в профилактике антибиотико-ассоцииро-ванной диареи. Клинические исследования демонстрируют хороший совокупный результат, прежде всего, для пробиотиков, содержащих Lactobacillus spp. и Saccharomyces spp [17].
В Новосибирске в 2013-2014 гг. с целью выявления клостридиальной инфекции было обследовано 95 человек с хронической диарей неустановленной этиологии. Из них мужчин - 61 человек (65%), женщин - 34 человека (35%). Большинство из них были в возрастном интервале 40-60 лет - 50 человек (53%). Антибиотики получали в стационаре 11 человек (16%), 56 - амбулаторно (84%). Инфицирование C. difficile было выявлено у 5 человек (4,2%). У 2 из них клостридиальная инфекция была обнаружена на фоне хронических воспалительных заболеваний кишечника (ХВЗК). Две другие пациентки работали в медицинских учреждениях и входили, таким образом, в группу риска, так как инфекция C. difficile в подавляющем количестве случаев бывает нозокомиальной. Пятая пациентка, женщина М. 53 лет, за последний год неоднократно получала курсы антибактериальной терапии, в том числе и при стационарном лечении, по поводу заболеваний органов дыхания и ЛОР-органов. Поступила в терапевти-
ческое отделение с лихорадкой неясного генеза, на фоне назначенного лечения у пациентки начался очередной эпизод тяжелой диареи, при обследовании выявлена кло-стиридиальная инфекция [18].
Наиболее эффективные мероприятиями борьбы с ААД - это превентивные меры:
■ Избегать антибактериальной терапии без строгих показаний.
■ Избегать комбинаций антибиотиков, имеющих больший риск развития ААД и мембранозного колита.
■ Избегать назначения антибиотиков широкого спектра действия. Осторожное назначение антибиотиков с профилактической целью, в том числе после хирургических вмешательств.
■ Госпитализация в пожилом возрасте по строгим показаниям.
■ Назначение кислотосупрессивной терапии по показаниям.
■ Соблюдение правил гигиены, в том числе мытье рук. Контаминация рук после контакта с больным C. difficile отмечается до 70% случаев. Наиболее эффективна обработка рук хлоргексидином. Споры C. difficile живут в сухом виде месяцами и устойчивы к обычным методам дезинфекции.
Таким образом, врачи, работающие в практическом здравоохранении, должны иметь повышенную настороженность в отношении клостридиальной инфекции в случаях хронической диареи у пациентов, особенно получавших антибактериальную терапию. По нашим данным, эта инфекция встречается не только у пожилых лиц или у лиц, получавших курсы антибиотиков в стационаре, но и у молодых, в том числе получавших лечение амбулаторно [19]. Препаратами для безопасной профилактики и лечения ААД являются пробиотики. ф
ЛИТЕРАТУРА
1. Ouwehand AC, Forssten S, Hibberd AA, Lyra A, StahL B. Probiotic approach to prevent antibiotic resistance. Ann Med, 2016, 48(4): 246-55.
2. Фоминых Ю.А.Пахомова И.Г. Антибиотик-ассоциированная диарея в медицинской практике: актуальность проблемы, пути решения. РМЖ, гастроэнтрология, 2012, 5: 3-6.
3. Brito GA, Carneiro-FiLho B, Oria RB, Destura RV Lima AA, Guerrant RL. Clostridium difficile toxin A induces intestinal epithelial ceLL apoptosis and damage: roLe of GLn and ALa-GLn in toxin A effects. Dig Dis Sci., 2005, 50(7): 1271-1278.
4. Парфенов А.И., Ручкина И.Н., Осипов Г.А. Антибиотикоассоциированная диарея и псев-домембранозный колит. Consilium medicum, 2002, 2: 24-26.
5. BartLett JG and Gerding DN. CLinicaL Recognition and Diagnosis of CLostridium difficiLe Infection. Clinical Infectious Diseases, 2008, 46: S12-8.
6. Осипенко М.Ф., Бикбулатова Е.А. Антибиотикоассоциированная диарея - подходы к диагностике и лечению. Фарматека, 2007, 13: 89-93.
7. Jafarnejad S, Shab-Bidar S, Speakman JR, Parastui K, Daneshi-Maskooni M, Djafarian K.
Probiotics Reduce the Risk of Antibiotic-Associated Diarrhea in Adults (18-64 Years) but Not the Elderly (>65 Years): A Meta-Analysis. Nutr Clin Pract, 2016 Aug, 31(4): 502-13.
8. Aslam S, Hamill RJ, Musher DM. Treatment of Clostridium difficile - associated disease: old therapies and new strategies. Lancet Infect Dis. 2005, 5(9): 549-557.
9. Vardakas KZ, Trigkidis KK, Boukouvala E, Falagas ME. Clostridium difficile infection following systemic antibiotic administration in randomised controlled trials: a systematic review and meta-analysis. Int J Antimicrob Agents, 2016 Jul, 48(1): 1-10.
10. Bricker E, et al. Antibiotic treatment for Clostridium difficile-associated diarrhea in adults. Cochrane Database Syst Rev, 2005, 25: 13-18.
11. Wiedel N, Gilbert J, Baloun B, Nelson C Clostridium difficile Associated Diarrhea. S D Med, 2016 Mar, 69(3): 124-7.
12. McFarland LV, Ozen M, Dinleyici EC, Goh S. Comparison of pediatric and adult antibiotic-associated diarrhea and Clostridium difficile infections. World J Gastroenterol, 2016 Mar 21, 22(11): 3078-104.
13. Loo VG, Poirier L, Miller MA, e al. A predominantly clonal multi-institutional outbreak of Clostridium
difficiLe-associated diarrhea with high morbidity and mortaLity. NEJM, 2006, 354: 2200.
14. Zar FA, Bakkanagari SR, Moorthi KM, Davis MB. A comparison of vancomycin and metronida-zoLe for the treatment of CLostridium difficiLe associated diarrhea, stratified by disease severity. Clin Infect Dis, 2007, 45: 302-7.
15. Cohen S, Gerding D, Johnson S, et aL. CLinical Practice GuideLines for CLostridium difficiLe Infection in AduLts: 2010 Update by the Society for HeaLthcare EpidemioLogy of America (SHEA) and the Infectious Diseases Society of America (IDSA). Infect Control Hosp Epidemiol, 2010, 31: 431-455.
16. Ливзан М.А., Костенко М.Б. Место пробиотиче-ской терапии в лечении и профилактике антибиотик-ассоциированной диареи. Лечащий врач, 2010, 10: 83-84.
17. Cremonini F et aL. Meta-anaLysis: the effect of probiotic administration on antibiotic-associated diarrhoea. Aliment Pharmacol Ther, 2002, 16: 8 .
18. Осипенко М.Ф., Бикбулатова Е.А., Холин С.И. пробиотики в лечении диарейного синдрома. Фарматека, 2008, 13: 36-41.
19. Осипенко М.Ф. Применение пробиотиков в лечении патологии внутренних органов. Фарматека, 2005, 14: 16.
