CC BY
36Что нового в диагностике и лечении антибиотикоассоциированных диарей у детей?
И.Н.Захарова^1, И.В.Бережная1, Г.Е.Зайденварг1, А.Н.Плац-Колдобенко2, А.Ю.Дараган2
1ГБОУ ДПО Российская медицинская академия последипломного образования Минздрава России. 125993,
Россия, Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1;
2ГАУЗ МО Химкинская центральная клиническая больница. 141407, Россия, Химки, Куркинское ш., вл. 11
Широкое, часто необоснованное применение антибиотиков (АБ) в педиатрической практике может способствовать развитию разнообразных осложнений. У детей, особенно первых 5 лет жизни, на фоне приема АБ очень высок риск развития антибиотикоассоциированной диареи (ААД), проявляющейся как 3 и более эпизодов неоформленного стула, возникающих на фоне лечения или в течение 8 нед после отмены препарата. Наиболее значимым возбудителем ААД является Clostridium difficile, с которой, по различным данным, связано от 10 до 25% всех ААД и от 90 до 100% случаев псевдомембранозного колита. Учитывая опасность развития псевдомембранозного колита, особое внимание стоит обращать на снижение частоты бесконтрольного использования АБ, а детям из группы риска по развитию ААД необходимо назначать такие пробиотики, как Saccharomyces boulardii, обладающие протективным действием на кишку и имеющие высшую степень доказательности при данной патологии. Ключевые слова: антибиотики, антибиотикоассоциированная диарея, псевдомембранозный колит, диарея, жидкий стул, дети, пробиотики, Saccharomyces boulardii, Энтерол. Hzakharova-rmapo@yandex.ru
Для цитирования: Захарова И.Н., Бережная И.В., Зайденварг Г.Е. и др. Что нового в диагностике и лечении антибиотикоассоциированных диарей у детей? Consilium Medicum. Педиатрия (Прил.). 2016; 2: 52-59.
What's new in the diagnosis and treatment of antibiotic-associated diarrhoea in children?
I.N.Zakharova^1, I.V.Berezhnaya1, G.E.Zaydenvarg1, A.N.Plats-Koldobenko2, A.Yu.Daragan2
1Russian Medical Academy of Postgraduate Education of the Ministry of Health of the Russian Federation.
125993, Russian Federation, Moscow, ul. Barrikadnaia, d. 2/1;
2Khimki Central Clinical Hospital. 141407, Russian Federation, Khimki, Kurkinskoe sh., vl. 11
Widespread, often unjustified use of antibiotics (AB) in paediatric patients may contribute to the development of a variety of complications. The children, especially in their first 5 years of life, are at very high risk of developing antibiotic-associated diarrhoea (AAD), which manifests itself as a 3 or more episodes of unformed stools that occur during treatment or within 8 weeks after discontinuation of the drug. The most important causative agent of AAD is Clostridium difficile, which, according to various sources, connected from 10 to 25% of all AMA and from 90 to 100% of the cases of pseudomembranous colitis. Given the risk of the development of pseudomembranous colitis, special attention should be paid to the reduction of the frequency of uncontrolled use of AB, and children at risk for the development of the AMA should be administered probiotics such as Saccharomyces boulardii, have a protective effect on the gut and have a high degree of evidence in this pathology.
Key words: antibiotics, antibiotic diarrhoea, pseudomembranous colitis, diarrhoea, loose stools, children, probiotics, of Saccharomyces boulardii, Enterol. Hzakharova-rmapo@yandex.ru
For citation: Zakharova I.N., Berezhnaya I.V., Zaydenvarg G.E. et al. What's new in the diagnosis and treatment of antibiotic-associated diarrhoea in children? Consilium Medicum. Pediatrics (Suppl.). 2016; 2: 52-59.
Известный отечественный микробиолог В.Л.Оме-лянский в 1936 г. писал: «...мириады микробов населяют стихии и окружают нас. Незримо они сопутствуют человеку на всем его жизненном пути, властно вторгаясь в его жизнь, то в качестве врагов, то как друзья» [1]. Человек с этой точки зрения представляет собой живую экосистему, которая постоянно изменяется, так как в человеческом организме обитает множество самых разных микроорганизмов. Первые данные о наших внутренних «соседях» были опубликованы еще 300 лет назад, вскоре после изобретения микроскопа. Однако теперь с появлением новых методов изучения микробиома человека наши старые представления о экосистемах внутри человека радикально меняются. В 2012 г. Консорциум американских ученых опубликовал результаты пятилетних исследований в рамках проекта «Микробиом человека» (Human Micro-biome Project). На данный момент известно, что в человеческом организме обитает свыше 1100 видов различных микробов. Разнообразие микробиома обеспечивает человека огромным количеством генов, кодирующих белки для регуляции метаболизма. Микрофлора кишечника - самая изучаемая и изученная часть мик-робиома.
В 1929 г. А.Флемингом был открыт первый антибиотик (АБ) пенициллин, что позволило значительно снизить смертность от инфекционных причин, особенно у детей первых лет жизни. Однако во многих странах существует проблема бесконтрольного назначения АБ. Так, по данным H.Goossens и соавт. (2005 г.), в педиатрической практике частота назначения АБ превышает таковую у взрослых в 3 раза, при этом в 80% случаев на-
Рис. 1. Этиологическая структура диарей (%) [6].
IMi^CWfKII'lfM i-
tiniinf. ¿i»
ft««» lijiv«
значения обосновываются инфекциями со стороны дыхательных путей [2]. Во Франции и США частота использования АБ у детей до 2 лет при неосложненных формах острых респираторных инфекций составляет около 25%, в Канаде - до 38%, в Дании - около 60%, а в Китае - 97% [3]. По данным исследования, проведенного в 71 стране мира, частота использования АБ за последние 10 лет увеличилась на 36%, при этом частота применения карбапенемов выросла до 45%, по-лимиксинов - до 13%. При этом 76% роста пришлось на Бразилию, Индию, Китай, ЮАР и Россию [4].
Одним из частых осложнений антибиотикотерапии, особенно у детей первых 5 лет жизни, является диарея. По данным Всемирной организации здравоохранения
(2008 г.), в мире ежегодно регистрируется до 2 млрд диарейных заболеваний, из которых до 5 млн заканчиваются летально [5]. На долю антибиотикоассоцииро-ванной диареи (ААД) приходится около 4,5-7% случаев диарей (рис. 1).
ААД характеризуется 3 и более эпизодами неоформленного стула в течение 2 или более последовательных дней, которые появляются на фоне применения антибактериальных средств или в течение 8 нед после их отмены при отсутствии других причин [6]. Для ААД характерны увеличение объема стула, изменение консистенции, появление патологических примесей в виде слизи, зелени и крови.
Развитие диареи на фоне применения АБ может быть связано как с инфекционными (75-80%), так и неинфекционными факторами (20-25%); рис. 2. Среди неинфекционных причин развития диареи возможно и токсическое влияние АБ на кишечный эпителий (неомицин, канамицин), микроциркуляцию в сосудах кишки (пенициллин, сульфаниламиды), а также моти-линоподобное действие макролидов, способствующее ускорению моторики кишечника [7].
Прокинетическое (мотилиноподобное) действие могут оказывать 14-членные макролиды (в большей степени эритромицин), «защищенные» пенициллины за счет клавулановой кислоты, пероральные цефало-спорины III поколения (цефтриаксон); рис. 3 [7, 8].
Практически все АБ, особенно активные в отношении анаэробов, способны вызывать ААД, причиной которой являются инфекционные агенты. Наиболее агрессивным возбудителем является Clostridium difficile (10-25% всех случаев развития ААД). Следует помнить, что именно C. difficile наиболее значима в развитии псевдомембранозного колита - ПМК (от 90 до 100% случаев) [9]. Риск развития клостридиозной инфекции и ПМК существенно возрастает при применении клин-дамицина, линкомицина, аминопенициллинов, цефа-лоспоринов II—III поколения. L.McFarland (1993 г.) показала, что частота развития ААД зависит от группы антибактериального препарата. При применении ампициллина развитие ААД отмечено в 5-10% случаев, це-фалоспоринов II поколения - 10-25%, а при использовании тетрациклинов, макролидов (эритромицин), фторхинолонов, аминогликозидов (гентамицин), сульфаниламидов (ко-тримоксазол) - не превышает 2-5% [8]. Терапия цефалоспоринами III поколения (цефтриаксоном) способствует более частому развитию ААД в сравнении с пенициллинами узкого спектра действия [8]. Следует помнить, что доза препарата, способ и кратность введения мало влияют на возможность развития ААД, которая может возникнуть даже при однократном приеме АБ [10].
Развитие ААД может быть этиологически связано и с другими микроорганизмами, такими как Staphylococcus aureus, Salmonella spp., Clostridium perfringens, Klebsiella oxytoca, грибами рода Candida и др. По данным М.А.Шевякова (2004 г.), применение АБ широкого спектра действия с анаэробной активностью способствует избыточной колонизации кишечника Candida spp. Автор отмечает достоверное увеличение частоты выявления Candida spp. в стуле больных ААД по сравнению со здоровыми людьми [11]. По данным А.И.Парфенова и соавт. (2002 г.), проявления ААД часто связаны с другими микроорганизмами, в частности C. perfringens и Clostridium propionicum, находящимися в просвете тонкой кишки. Исследование проводилось с помощью метода газовой хроматографии с масс-спектрометрией для оценки состава мукозной микробной флоры тонкой кишки. У пациентов отмечено увеличение концентрации Helicobacter pylori в желудке, Enterobacteri-acea, Eubacterium в верхних отделах тонкой кишки, параллельно зафиксирован рост энтерококков и микроскопических грибов. В 100% случаев выделялись акти-номицеты (Pseudomonas aeruginosa и Bacillus cereus), не обнаруживаемые обычно у здоровых людей [12].
Бесконтрольное использование цефалоспоринов III поколения, интенсивно концентрирующихся в
Рис. 2. Причины диареи, развивающейся на фоне применения АБ.
NHinttWi'llw
ttlianLivMri «Ofcrrou АЛД .,
Рис. 3. Механизм развития диареи на фоне применения АБ [7, 8].
Со&сгеекиые Ц Скяготимесхя» Ц Илбшючмшм
I а*«*** I « р®^
эффекты А5 II irfWTw I Ятг«ирмй
10 ты*» Щ
•гддет if¥
Htm» ««цпца
•f y»»fM MiiKiiunnU« #rrrt*f#V It (• V ♦»
««»MM«
me ■»« m m«.jk
Рис. 4. Строение токсинов А, В, С.
Тпщ «к А
TiVH ии В
Тткмн С
собственной пластинке кишечника, приводит к снижению разнообразия микробиоты кишечника [8]. По способности воздействовать на кишечную стенку все перечисленные микроорганизмы значительно уступают C. difficile, которая может способствовать развитию ПМК, характеризующегося тяжелым, длительным течением, вплоть до летального исхода.
C. difficile - анаэробы, грамположительные спорооб-разующие микроорганизмы, сохраняют жизнеспособность в окружающей среде в течение многих лет [13]. Особенностью жизненного цикла C. difficile является наличие 2 форм: спор и вегетативной формы. Последние обладают способностью продуцировать экзотоксины, повреждающие кишечную стенку. В настоящее
Таблица 1. Частота обнаружения C. difficile и их токсинов в фекалиях разных популяций (%) [21]
Категории Выделение культуры, % Обнаружение токсина, %
Здоровые новорожденные 30-70 5-60
Здоровые взрослые 2-3 0-0,5
Пациенты с заболеваниями желудочно-кишечного тракта, не получающие АБ 2-3 0-1
Пациенты, получающие АБ (без диареи) 10-20 2-8
Пациенты с ААД без колита 15-30 15-25
Пациенты с ПМК 90-100 90-100
Рис. 5. Факторы, определяющие патогенез заболевания [30].
»•> *<■■ и«— мам«««
Cl»ТТ|Н ' »• W «V-ГТ».
ll'OWf JW.'It'l
• Jtlfirn* HT|">;«»J»
»»M»
•IkiwiMM ¿.•m» w:.i.j,mn
ItMtM I
• W«WCT»fT1 •»lll!»
ié$ тыт
j.ifc-« [Л*? >/ii«fiiu Л
•A»* R«i»k»
время идентифицированы энтеротоксин (токсин А) и цитотоксин (токсин В) [14].
Доказано, что токсин А повышает секрецию жидкости в просвет кишечника, стимулируя гуанилатциклазу, известную как протеинкиназа-G. Под действием гуани-латциклазы образуется гуанозинмонофосфат - ГМФ (циклический ГМФ), который является важным мес-сенджером в регуляции секреции ионов хлора (Cl-). Циклический ГМФ, как и циклический аденозинмоно-фосфат, усиливает секрецию солей, ослабляя при этом их абсорбцию, что способствует развитию диареи. Токсин В ингибирует процессы синтеза белка в энте-роцитах и колоноцитах, оказывает цитотоксическое действие, нарушая функции клеточных мембран, что приводит к потере калия с развитием выраженных электролитных нарушений. Токсин В действует только в присутствии токсина А, повреждая мембраны в 1000 раз сильнее.
Выраженное цитотоксическое действие позволяет называть токсин В «летальным» токсином.
К настоящему моменту известен еще токсин С, который обладает способностью угнетать перистальтику кишечника (рис. 4).
C. difficile широко распространена в окружающей среде. Инфекция считается нозокомиальной, так как подавляющее большинство случаев связано с инфицированием пациентов токсинпродуцирующими штаммами во время пребывания в стационаре [10, 15]. Наибольший риск развития ААД, ПМК - у пациентов, нуждающихся в длительном уходе, после проведения хирургических вмешательств. Эпидемические вспышки C. difficile-инфекции наиболее характерны для отделений интенсивной терапии, онкогематологии, трансплантологии, где могут быть инфицированы до 30% больных [16]. Частота антибиотикоассоциированного колита у пациентов, госпитализированных по поводу острых заболеваний, составляет не более 0,1-1%.
К настоящему времени известно, что основные эпидемиологические вспышки C. difficile--инфекции вызваны наиболее широко распространенными штаммами данного возбудителя, продуцирующего оба токсина (токсины А и Б) [10]. В развитии тяжелых форм C. difficile-инфекции наиболее значимы NAP1 (11%) и NAP4 (24%), последний является наиболее частой причиной рецидивов клостридиоза [17]. На фоне общего
роста клостридиозной инфекции в последние годы участились случаи фульминантной, упорно рецидивирующей формы заболевания в разных странах мира [18]. Данная тенденция отмечена в Финляндии, Испании, Дании и Германии, США, Канаде.
Наиболее высокий процент носительства C. difficile выявляется у новорожденных (около 50-70%), при этом в 90% случаев выделенные штаммы продуцируют токсины (табл. 1). Однако именно в этом возрасте наблюдается самая низкая частота клостридиозной инфекции, что связано с отсутствием у большинства новорожденных на энтеро- и колоноцитах рецепторов к токсинам C. difficile. Секреторный иммуноглобулин А грудного молока способен связывать токсин А, вырабатываемый C. difficile, и предотвращать развитие поражения кишки, взаимодействуя со специфическими рецепторами кишечного эпителия [19]. По мере формирования состава кишечной микробиоты у младенцев к возрасту от 6 до 12 мес число носителей C. difficile уменьшается, составляя лишь к годовалому возрасту около 9% [20]. Известно, что наряду с другими микроорганизмами C. difficile-инфекция может служить причиной развития некротического энтероколита новорожденных, который возникает в результате абсорбции токсинов в кишечнике и сопровождается развитием инфек-ционно-токсического шока с высокой летальностью. У взрослых носительство C. difficile составляет около 2-3%, частота значительно возрастает при проведении антибактериальной терапии (АБТ) [21].
Возможность широкой контаминации С. difficile-ин-фекции на разных внутригоспитальных объектах (постельные принадлежности, мебель, душевые, туалеты и др.), а также бытовая передача данного возбудителя создают серьезный риск развития внутрибольничной инфекции, особенно у иммунокомпрометированных пациентов и детей, получающих массивную АБТ [20, 22].
Для развития клинически манифестных форм кло-стридиозной инфекции требуется не только колонизация кишечника токсигенными штаммами возбудителя, но и сочетание определенных факторов риска (рис. 5).
Клинически C. difficile-инфекция протекает в виде осмотической диареи, колита. Реже развивается ПМК. Согласно критериям, использующимся при постановке диагноза у взрослых пациентов, оценку тяжести заболевания проводят по частоте эпизодов диареи [23]. Подобный подход к оценке тяжести процесса применим только для детей старшего возраста:
• 1-я степень тяжести диареи - это 2-3 эпизода стула в сутки;
• 2-я степень - 4-6 эпизодов или стул несколько раз ночью;
• 3-я степень - более 10 эпизодов диареи в сутки.
Учитывая особенности детей раннего возраста (наличие материнских антител в крови, секреторного иммуноглобулина А в материнском молоке, отсутствие у части детей рецепторов к токсинам на энтероцитах), C. difficile-ассоциированная диарея у данной категории больных может протекать с симптомами нетяжелого колита (энтероколита) и обычно без лихорадки и интоксикации [15].
Выраженные боли в животе встречаются редко, чаще болезненность выявляется лишь при пальпации живота. Можно отметить легкое или умеренное учащение дефекации, как правило, не приводящее к выраженным водно-электролитным нарушениям [16]. Клинически манифестные формы заболевания у пациентов бо-
лее старшего возраста развиваются либо непосредственно на фоне проводимой АБТ, либо в среднем в течение 10 дней после ее прекращения. Однако имеются наблюдения, когда ААД развивалась даже по прошествии 2 мес и более после прекращения приема антибактериальных препаратов [24]. Чаще регистрируется умеренная диарея с частотой стула от 3 до 10 раз в сутки, однако у 10-15% пациентов может регистрироваться диарея с примесью крови, а в отдельных случаях - обильная водянистая диарея, как при холере [15]. Типичным признаком С. Шр'ог'/е-инфекции являются длительность диарейного синдрома (вплоть до 8-10 нед) и резистентность к терапии, что зависит от характера и глубины патоморфологических изменений в слизистой оболочке кишечника. В ряде случаев расстройство стула может иметь перемежающийся характер, когда эпизоды диареи сменяются периодами оформленного стула.
Клиническое наблюдение
Ребенок 2 мес, родился от физиологически протекавшей беременности, самостоятельных родов на 38-й неделе гестации с нормальными весоростовыми показателями. На грудном вскармливании. В 1,5-месячном возрасте по поводу острой респираторной инфекции (ринит, фарингит, сухой кашель, подъем температуры тела до 38,5°С) амбулаторно назначен амоксициллин, на фоне чего через сутки появился водянистый стул до 18 раз в сутки (рис. 6). За неделю болезни потерял 300 г массы тела. После отмены АБ частота стула сократилась до 10 раз в сутки (кал водянистый без патологических примесей). Прибавка в массе составила всего 100 г за неделю.
При поступлении в стационар масса тела 3900 г (недостаток массы 13,3% - 1-я степень белково-энергети-ческой недостаточности), рост 56 см. Отмечены бес-
покойство, резкое вздутие живота, частота стула 1012 раз в сутки. Срыгивает после каждого кормления по 10-15 мл. У груди засыпает. В анализе крови снижен гемоглобин до 95 г/л, цветовой показатель до 0,78, лейкоцитоз 17,9х109/л, нейтрофилез относительный и абсолютный (палочкоядерные нейтрофилы 10%, сегмен-тоядерные - 41%), моноцитоз до 12%, СОЭ 15 мм/ч. В копрограмме жирные кислоты +++, йодофильная флора +, слизь ++++, лейкоциты на слизи - сплошь все поля зрения, эритроциты 2-5 в поле зрения. У матери ребенка также отмечены нарастание интоксикации, появление болей в животе, диареи до 12 раз в сутки, снижение аппетита вплоть до отказа от еды, гипогалак-тия. У матери в крови лейкоцитоз до 18х109/л с ней-трофилезом и сдвигом влево (палочкоядерные до 12%, сегментоядерные 72%), ускорение СОЭ до 42 мм/ч. В копрограмме - слизь сплошь, лейкоциты и эритроциты на слизи более 300 в поле зрения. У женщины отмечены подъем температуры тела до 37,8°С, вялость, головная боль, боли в животе, выраженное вздутие живота. Мама и ребенок обследованы на кишечные инфекции: сальмонеллез, дизентерию, иерсиниоз, рота-вирусы, астровирусы, норавирусы - результат отрицательный. В кале у матери и ребенка выявлены токсины А и В С. ШЦроПв. Среди основных причин развития клостридиозной инфекции у матери и ребенка можно выделить следующие: пребывание в стационаре более 6 сут, нахождение матери в отделении реанимации в течение 2,5 сут, проводимая ребенку АБТ. Ребенку и матери назначены метронидазол, Энтерол®, Смекта. Проведен контроль анализа кала через 10 и 30 дней после курса терапии. Токсины А и В С. ШЦрсИе отрицательные у обоих.
ПМК у детей любого возраста обычно развивается остро и проявляется отказом от еды, лихорадкой, ин-
Сахаромицеты буларди
Создан специально для лечения диареи и ее последствий!
ИМЕЮТСЯ ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ. ПЕРЕД ПРИМЕНЕНИЕМ ОЗНАКОМЬТЕСЬ С ИНСТРУКЦИЕЙ.
Рис. 6. Иллюстрации к клиническому наблюдению.
J
токсикацией, диареей, срыгиванием, тошнотой, рвотой, вздутием и болями в животе спастического характера (абдоминальные колики), болезненностью по ходу толстой кишки при пальпации живота. Стул частый, в каловых массах наблюдается примесь слизи, реже - крови. Иногда большая часть испражнений представлена густой белесоватой слизью и обрывками фибринозных наложений. При резко выраженном учащении стула развивается эксикоз, значительно реже наблюдается коллапс без предшествующей диареи [8].
Наибольшую сложность для диагностики представляют случаи фульминантного течения ПМК с нетипичной клинической картиной. Диарейный синдром при молниеносном течении ПМК может отсутствовать, но отмечаются лихорадка выше 38,5°С, запор, признаки кишечной непроходимости и симптомы «острого живота». Особенностью ведения таких больных является то, что базисная медикаментозная терапия оказывается нередко малоэффективной и в ряде случаев требуется радикальное хирургическое вмешательство (в объеме субтотальной колэктомии) [23]. Течение ПМК может осложниться формированием токсического мегако-лона, перфорацией толстой кишки с развитием перитонита, кишечным кровотечением, инфекционно-ток-сическим шоком.
Крайне тяжелые и летальные исходы C. difficile-ин-фекции в большинстве случаев отмечаются у детей и иммунокомпрометированных пациентов [16]. Особый интерес ученых вызывает возможность развития кло-стридиозной инфекции у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника (ВЗК). Крупнейшее исследование по данной проблеме было проведено в начале XXI в. на базе отделений гастроэнтерологии и лабораторной диагностики университетских клиник Бельгии под руководством Peter Bossuyt и соавт. [25]. В ходе данной работы было выявлено практически 4-кратное увеличение частоты клостридиозной инфекции за последние 8 лет, причем достоверных различий между группой больных, страдающих ВЗК, и пациентами без этой патологии отмечено не было. Анализ факторов риска развития C. difficile-инфекции показал, что пациенты с ВЗК были менее предрасположены к данному заболеванию. Авторами было установлено, что у больных с ВЗК отсутствовала классическая эндоскопическая картина ПМК [25]. Кроме того, увеличение частоты использования иммуносупрессантов не влияло на риск летального исхода заболевания и продолжительность госпитализации. Несмотря на то, что в настоящее время в Европе действительно отмечается рост клостридиозной инфекции, частота ее среди пациентов с ВЗК сравнима с общей популяцией [25]. Серьезной проблемой C. difficile--инфекции является возможное развитие рецидивов, частота которых даже при адекватной этиотропной терапии составляет в среднем 20-25% [19].
Своевременная диагностика имеет решающее значение в назначении соответствующей терапии и определяет прогноз заболевания (табл. 2, 3). Следует отметить, что отрицательные результаты специфических исследований при наличии характерных клинических и анамнестических данных не исключают диагноза клостридиозной инфекции и не могут препятствовать назначению адекватной терапии [19]. К сожалению, на
данный момент нет достоверных лабораторных маркеров, определение которых с высокой вероятностью может прогнозировать неблагоприятный исход C. diffi-cile-инфекции.
Терапию клостридиозной инфекции можно разделить на несколько этапов в зависимости от формы заболевания. Бессимптомное бактерионосительство C. difficile у здоровых пациентов не требует проведения терапевтических мероприятий. При развитии манифестных форм инфекции, независимо от степени выраженности клинических проявлений, принципиальным положением является незамедлительная отмена используемых АБ (табл. 4).
Раннее прекращение АБТ позволяет купировать симптомы заболевания у 20-25% пациентов в течение 48-72 ч. В настоящее время в связи с возросшей частотой фульминантных форм клостридиозной инфекции все чаще становится необходимым назначение специфической этиотропной терапии. В случае невозможности прекращения использования АБ целесообразно продолжить лечение препаратами другой группы, при применении которых риск развития C. difficile-ассо-циированной диареи меньше (например, макролиды, аминогликозиды, экоантибиотики, внутривенно -ванкомицин).
Наиболее изученными препаратами, используемыми в терапии клостридиозной инфекции, являются мет-ронидазол и ванкомицин. Стартовую этиотропную терапию клостридиоза в большинстве случаев начинают с метронидазола, который считается препаратом выбора (табл. 5).
По показаниям проводится посиндромная терапия, направленная на коррекцию нарушений гомеостаза и восстановление водно-электролитного баланса, ликвидацию токсикоза, гемодинамических нарушений, геморрагического синдрома и др. В 2008 г. рабочая группа ESPGHAN и ESPID опубликовала научно обоснованные рекомендации по применению противо-диарейных препаратов, которые оправданно использовать в качестве дополнительной терапии диарей-ного синдрома у детей. Среди энтеросорбентов рекомендован диоктаэдрический смектит, имеющий высокий уровень доказательства (II, B) в комплексе с оральной регидратацией [5]. Особо следует отметить, что при тяжелых формах C. difficile-ассоциированной диареи и ПМК нельзя использовать препараты, уменьшающие моторику кишечника (лоперамид и его аналоги) [23]. После отмены антимикробных препаратов детям, перенесшим C. difficile-инфекцию, целесообразно провести курсовое лечение пробиотиками [7].
К сожалению, практически ни одна из применяемых схем терапии клостридиоза не гарантирует санацию кишечника от спор клостридий, в связи с чем заболевание может принять рецидивирующий характер [19]. Рецидивы отмечаются в 15-35% случаев после первого эпизода заболевания и в 33-65% - при наличии у пациента в анамнезе 2 и более предшествующих эпизодов клостридиозной инфекции [27]. Повторные эпизоды заболевания обычно возникают в течение 7-14 дней после завершения терапии, что указывает именно на рецидивы С. difficile-инфекции, а не на реинфекцию.
В мире появился новый препарат для лечения тяжелых рецидивирующих форм клостридиозной инфекции. Фидаксомицин относится к новому поколению узкоспектральных макролидов, у которого отсутствуют системные эффекты и минимальная абсорбция в кровоток. Обладая бактерицидным действием и выраженной антагонистической активностью к C. difficile, препарат практически не влияет на нормальную мик-робиоту. Выпускается препарат в таблетках по 200 мг, назначается 2 раза в сутки с интервалом 12 ч в течение 10 дней. Однако на данный момент препарат отличается высокой стоимостью и не зарегистрирован в Российской Федерации. За рубежом необходимость его применения до сих пор является предметом дискуссии, отсутствуют исследования безопасности его применения у пациентов с ВЗК.
Таблица 2. Диагностические критерии C. difficile-инфекции
Анамнез Диарейный синдром у пациентов: • после АБТ в течение последних 8 нед • в случае возникновения диареи через 72 ч после госпитализации • проведение лучевой терапии у иммунокомпрометированных пациентов без курса АБ
Клинический анализ крови • Бактерионосительство - без изменений • При манифестных формах изменения неспецифичны: нейтрофильный лейкоцитоз (15х109/л и выше), сдвиг лейкоцитарной формулы влево, ускорение СОЭ. Редко - лейкемоидная реакция, при которой количество лейкоцитов может достигать 40x109/л
Биохимический анализ крови • Повышение острофазных белков воспаления • Снижение общего белка и альбумина
Микроскопия кала • Повышенное количество нейтрофильных лейкоцитов
Исследование кала • Наличие C. difficile и их токсинов
Ультразвуковое исследование • Утолщение кишечной стенки до 7-9 мм, снижение эхогенности (отек), слоистость стенки кишки, сужение просвета и сглаженность гаустр (чувствительность ультразвукового метода 95%, специфичность 47%, точность 84%)
Эндоскопическое исследование • Эндоскопическая картина при ПМК представлена в виде небольших (от 2 до 10 мм в диаметре) бело-желтых мембран, возвышающихся над «ломкой», легко травматизируемой, гиперемированной слизистой толстой кишки (имеют тенденцию к слиянию при прогрессировании процесса) • Специфичность эндоскопического метода 100%, довольно высокий риск осложнений (перфорация кишечника) • Патогномоничный для C. difficile-инфекции признак - наличие псевдомембран выявляется далеко не у всех пациентов с клостридиозной инфекцией, что определяет невысокую чувствительность данного метода исследования (50%)
Компьютерная томография • Уплотнение стенки толстой кишки • Симптом «аккордеона» • Симптом «мишени» • Наличие асцита как следствие гипоальбуминемии
Таблица 3. Специфические методы диагностики C. difficile-инфекции
Метод исследования Чувствительность, % Специфичность, % Время для исследования Цель применения
Копрокультура C. difficile 89-100 84-99 24-72 ч Высокочувствительный метод, необходимо дополнительное определение токсигенности
Чувствительность метода 89-100%, специфичность 85-100% [31]
Цитотоксический эффект на культуре клеток 67-100 85-100 28-48 ч Дополнение к клиническим данным, диагностика ААД
Чувствительность метода 67-100%, специфичность 85-100%, рекомендуется использование вместе с культуральным методом [32]
Иммуноферментный анализ (определение токсинов) 63-99 75—100 2-4 ч Дополнение к клиническим данным, диагностика ААД
Чувствительность метода 63-99%, специфичность 75-100% [33]
Латекс-агглютинация (определение антигенов C. difficile) 58-92 80-96 30 мин Метод обладает низкой чувствительностью и специфичностью. Быстрота получения результата исследования
Чувствительность метода 58-92%, специфичность 80-96%, используется только для экспресс-диагностики
ПЦР-диагностика (определение генов) 97 100 2-4 ч
Чувствительность метода >90%, специфичность >96% [23]
Разработка новых вариантов антибактериальных препаратов является перспективным направлением в борьбе по уменьшению частоты побочных явлений, развития аллергических реакций и ААД. Речь, в частности, идет о новых антибактериальных препаратах, сочетающих в себе АБ и пребиотик (лактулоза в особой инновационной форме - ангидро). Данное сочетание позволяет достичь большей безопасности, чем при использовании хорошо зарекомендовавших себя АБ.
Учитывая новые данные о функции микробиоты желудочно-кишечного тракта и влияние агрессивных факторов, ученые ищут новые альтернативные варианты терапии и профилактики ААД. Рабочая группа ESPGHAN по изучению пробиотиков, возглавляемая H.Szajewska, ежегодно проводит метаанализы рандомизированных контролируемых исследований по применению пробиотиков в профилактике и терапии ААД. В своем докладе в феврале 2016 г. в рамках XIX Конгресса педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» в Москве H.Szajewska представила новые рекомендации по применению пробиотиков при ААД. Ранее в рамках суммарных рекомендаций ESPGHAN по профилактике, диагностике и терапии ААД, ассоциированной с инфекцией C. difficile - 2013 (Guidelines for
Diagnosis, Treatment, and Prevention of Clostridium difficile Infections - 2013), рассматривалась возможность применения двух пробиотиков: Lactobacillus rhamnosus (LGG) и Saccharomyces boulardii. В России S. boulardii представлены препаратом Энтерол®. Основной акцент в настоящее время делается на том, что только S. boulardii оказывает лечебный и профилактический эффект при развитии ААД, особенно ассоциированной с C. difficile (рис. 7) [28]. В новых рекомендациях доза Энтерола увеличена до 250 мг 2 раза в день, длительность курса составляет от 7 до 14 дней.
Лиофилизированные штаммы S. boulardii (Энтерол®) были впервые выделены еще в 1920 г. Henry Boulard из кожуры тропических растений личи и мангостинов. S. boulardii родственны, но не идентичны пивным дрожжам (Saccharomyces cerevisiae). Они генетически устойчивы к АБ и сульфаниламидам, имеют собственный антимикробный механизм действия [29]. С 1961 г. S. boulardii является основой препарата Энтерол® (имеет зарегистрированный штамм CNCM I-745 и сертификат подлинности Института Пастера). S. boulardii устойчивы к кислой среде желудка, имеют только временную колонизацию в кишечнике с полным отсутствием антибиотикорезистентности, поскольку яв-
Таблица 4. Основные принципы лечения C. difficile-инфекции у детей [19, 26]
1. При бессимптомном носительстве C. difficile лечение не проводится
2. При манифестной форме инфекции показана срочная отмена используемых АБ
3. Показания для назначения этиотропной терапии:
• тяжелые формы заболевания
• диарея, продолжающаяся после отмены АБ
• рецидив диареи при повторном применении АБ
4. Препараты выбора для этиотропной терапии C. difficile-инфекции:
• метронидазол
• ванкомицин
5. Энтеросорбенты могут быть использованы только в легких случаях инфекции, когда не применяются этиотропные средства, а также когда применяется парентеральное введение метронидазола
6. При С. difficile-ассоциированной диарее и ПМК противопоказаны лечебные средства, уменьшающие кишечную моторику (лоперамид)
Таблица 5. Этиотропная терапия C. difficile-инфекции у детей
Режим дозирования Стартовая этиотропная терапия
Препарат выбора Альтернативный препарат
Метронидазол Ванкомицин
Суточная доза, мг/кг До 30 До 40 (не более 2 г)
Кратность приема, раз в сутки 3-4 3-4
Способ введения Перорально/внутривенно Перорально
Длительность терапии, дни 7-10 7-10
Рис. 7. Снижение риска развития ААД на 57% при применении S. boulardii.
5, fewtoiti и V —мчини ••■ятур.ифпщ в •iirTciifVevio иг.вдавв-иС |2А, Л|
-m ■ WW I !r;i
IOTI — f.ll 14 МП
tlUll II«
li'I« 414
«Ы Vf 1JI МП
Ml 41 V * lu i 'Vi» •
«•»» VU* » V.inml« 4» II • - 3=Я 1
ляются грибами и не способны образовывать плаз-миды. Доказано протективное действие на слизистую кишечника за счет повышения концентрации полиаминов и активации ферментов щеточной каймы на 75%. Подавление синтеза интерлейкина-8 за счет инги-бирования активации нуклеарного фактора kB приводит к ослаблению реакции клеток толстой кишки на воспалительные цитокины. Использование S. boulardii в комбинированной терапии более чем на 50% снижает частоту рецидивов диареи, вызванной C. difficile, за счет синтеза протеазы, расщепляющей токсин А и его рецептор на клетках щеточной каймы [28].
Профилактика C. difficile-инфекции заключается в строгом соблюдении правил личной гигиены и неукоснительном выполнении всех требований по соблюдению санитарно-противоэпидемического режима лечебных учреждений. Особое внимание стоит обращать на такой фактор профилактики C. difficile-ин-фекции, как уменьшение частоты бесконтрольного и необоснованного использования АБ.
Литература/References
1. Омелянский В.Л. Основы микробиологии. Л.: ОГИЗ, Биомедгиз, 1936. / Omelianskii V.L. Osnovy mikrobiologii. L.: OGIZ, Biomedgiz, 1936. [in Russian]
2. Goossens H, Ferech M, Vander Stichele R, Elseviers M. ESAC Project Group. Outpatient antibiotic use in Europe and association with resistance: a cross-national database study. Lancet 2005; 365: 579-87.
3. Таточенко В.К. Антибиотико- и химиотерапия инфекций у детей. М., 2008. / Tatochenko V.K. Antibiotiko- i khimioterapiia infektsii u detei. M., 2008. [in Russian]
4. Van Boeckel TP, Gandra S, Ashok A et al. Global antibiotic consumption 2000 to 2010: an analysis of national pharmaceutical sales data. Lancet Infect Dis 2014; 14: 742-50.
5. Guarino А, Albano F, Ashkenazi S et al. European society for paediatric gastroen-terology, hepatology, and nutrition/european society for paediatric infectious diseases evidence-based guidelines for the management of acute gastroenteritis in children in europe: executive summary. J Pediatr Gastroenterology Nutr 2008; 46 (5): 619-21.
6. ВОЗ. Лечение диареи. 2006. / VOZ. Lechenie diarei 2006. [in Russian]
7. Hempel S, Newberry SJ, Maher AR et al. Probiotics for the Prevention and Treatment of Antibiotic-Associated Diarrhea. JAMA 2012; 307 (18): 1959-69.
8. Захарова И.Н., Мазанкова Л.Н. и др. Антибиотик-ассоциированные диареи у детей: проблема и решение. М., 2011. / Zakharova I.N., Mazankova L.N. i dr. An-tibiotik-assotsiirovannye diarei u detei: problema i reshenie. M., 2011. [in Russian]
9. Alam S, Muchatad M. Antibiotic associated diarrhea in children. Indian Pediatr 2009; 46 (6): 491-6.
10. Zilberberg MD et al. Risk factors for recurrent Clostridium difficile infection (CDI) hos-pitalization among hospitalized patients with an initial CDI episode: a retrospective cohort study. BMC Infect Dis 2014; 14: 306. http://wwwbiomedcentral.com/1471-
2334/14/306
11. Шевяков М.А Антибиотик-ассоциированная диарея и кандидоз кишечника: возможности лечения и профилактики. Антибиотики и химиотерапия. 2004; 49 (10): 26-9. / Sheviakov MA. Antibiotik-assotsiirovannaia diareia i kandidoz kishechnika: vozmozhnosti lecheniia i profilaktiki. Antibiotiki i khimioterapiia. 2004; 49 (10): 26-9. [in Russian]
12. Парфенов А.И., Осипов Г.А., Ручкина И.Н. Диарею, ассоциированную с антибиотиками, может вызывать Cl. perfringens. Эксперим. и клин. гастроэнтерология. 2002; 1: 159. / Parfenov A.I., Osipov G.A., Ruchkina I.N. Diareiu, assotsiirovan-nuiu s antibiotikami, mozhet vyzyvat' Cl. perfringens. Eksperim. i klin. gastroen-terologiia. 2002; 1: 159. [in Russian]
13. Hedge DD, Strain JD, Heins JR, Farver DK. New advances in the treatment of Clostridium difficile infection (CDI). Ther Clin Risk Manag 2008: 4 (5).
14. Lowy I, Molrine DC, Leav BA et al. Treatment with Monoclonal Antibodies against Clostridium difficile Toxins. N Engl J Med 2010; 362: 197-205.
15. Barakat M, El-Kady Z, Mostafa M et al. Antibiotic-associated Bloody Diarrhea in Infants: Clinical, Endoscopic, and Histopathologic Profiles. JPGN 2011; 52 (1).
16. Киргизов К.И, Шульга С.Ю., Пристанскова Е.А и др. Энтероколит, связанный с Clostridium difficile, в детской гематологии-онкологии - решенная проблема? Обзор литературы и собственный опыт. Рос. журн. детской гематологии и онкологии. 2014; 1: 25-31. / Kirgizov K.I, Shul'ga S.Iu., Pristanskova E.A. i dr. En-terokolit, sviazannyi s Clostridium difficile, v detskoi gematologii-onkologii - resh-ennaia problema? Obzor literatury i sobstvennyi opyt. Ros. zhurn. detskoi gema-tologii i onkologii. 2014; 1: 25-31. [in Russian]
17. Vaishnavi C, Bhassin D, Kochhar R, Singh K. Clostridium difficile toxin and faecal lactoferrin assays in adult patients. Microbes Infect 2000; 2: 1827-30.
18. Lupse M, Flonta M, Cioara A et al. Predictors of First Recurrence in Clostridium difficile-Associated Disease. A Study of 306 Patients Hospitalized in a Romanian Tertiary Referral Center. J Gastrointestin Liver Dis 2013; 22 (4): 397-403.
19. Schwartz KL et al. Severe clinical outcome is uncommon in Clostridium difficile infection in children: a retrospective cohort study. BMC Pediatr 2014; 14: 2810.1038/ajg.2013.4; published online 26 February 2013.
20. Curtin BF, Zarbalian Y, Flasar МH, von Rosenvinge E. Clostridium difficile-associated disease: Adherence with current guidelines at a tertiary medical center. World J Gastroenterol 2013; 19 (46): 8647-51.
21. Johnson S et al. Interruption of recurrent Clostridium difficile-associated diarrhea episodes by serial therapy with vancomycin and rifaximin. Clin Infect Dis 2007; 44 (6): 846-8.
22. Edward O'Rourke. Harvard University - Harvard Medical School. tospital epidemiology. 2014.
23. Cohen SH, Gerding DN, Johnson S et al; Society for Healthcare Epidemiology of America; Infectious Diseases Society of America. Clinical practice guidelines for Clostridium difficile infection in adults: 2010 update by the Society for Healthcare Epidemiology of America (SHEA) and the Infectious Disases Society of America (IDSA). Infect Contr Hosp Epidem 2010; 5: 431-55.
24. Hsu J, Abad C, Dinh M, Safdar N. Prevention of Endemic Healthcare-Associated Clostridium difficile Infection: Reviewing the Evidence. Am J Gastroenterol 2010; 105: 2327-39. doi: 10.1038/ajg.2010.254; published online 6 July 2010.
25. Bossuyt P Verhaegen J, van Assche G et al. Increasing incidence of Clostridium difficile-associated diarrhea in inflammatory bowel disease. J Chrohns Colits 2009; 3 (Issue 1): 4-7.
26. Clostridium difficile. In: Red Book. 2000.
27. Gerding DN. Clindamycin, cephalosporins, fluoroguinolones, and Clostridium difficile-associated diarrhea: this is an antimicrobial resistance problem. Clin Infect Dis 2004; 38: 646-8.
28. Szajewska H et al. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2016 (online).
29. Goulet O. Saccharomyces boulardii. Arch Pediatrie 2009; 16 (1): 1-14.
30. Poutanen SM, Simor AE. Clostridium difficile-associated diarrhea in adults. CMAJ 2004; 171: 51-8.
31. Aas J, Gessert CE, Bakken JS. Recurrent Clostridium difficile colitis: case series involving 18 patients treated with donor stool administered via a nasogastric tube. Clin Infect Dis 2003; 36: 580-5.
32. Лобзин Ю.В., Захаренко С.М., Иванов Г.А. Современные представления об инфекции Clostridium difficile. Клин. микробиология и антимикробная химиотерапия. 2002; 4 (3): 200-32. / Lobzin Iu.V., Zakharenko S.M., Ivanov G.A. Sovremen-nye predstavleniia ob infektsii Clostridium difficile. Klin. mikrobiologiia i an-timikrobnaia khimioterapiia. 2002; 4 (3): 200-32. [in Russian]
33. Surawicz CM, Brandt LJ, Binion DG et al. Guidelines for Diagnosis, Treatment, and Prevention of Clostridium difficile Infections. Am J Gastroenterol 2013; 108: 478-98.
34. Szajewska H, Mrukowicz J. Aliment Pharmacol Ther 2005; 22 (5): 365-72.
Сведения об авторах
Захарова Ирина Николаевна - д-р мед. наук, проф., зав. каф. педиатрии ГБОУ ДПО РМАПО. E-mail: zakharova-rmapo@yandex.ru Бережная Ирина Владимировна - канд. мед. наук, ассистент каф. педиатрии ГБОУ ДПО РМАПО Зайденварг Галина Евгеньевна - канд. мед. наук, доц. каф. педиатрии ГБОУ ДПО РМАПО
Плац-Колдобенко Александр Николаевич - канд. мед. наук, зав. отд-нием гастроэнтерологии ГАУЗ МО Химкинская ЦКБ Дараган Анжелика Юрьевна - врач-гастроэнтеролог отд-ния гастроэнтерологии ГАУЗ МО Химкинская ЦКБ
московский
городской съезд педиатров
8-10 ноябоя 2016 года
«трудный диагноз» в педиатрии
Преодолевая барьеры. Мультидисциплинарный подход
Организаторы
Правительство города Москвы Департамент здравоохранения города Москвы ГБУЗ «Морозовская детская городская клиническая больница ДЗМ»
Место проведения: Конгресс-парк гостиницы «Украина», Москва, Кутузовский проспект, 2/1, стр.1
Подробности на сайте: www.pediatr-mos.ru
Технический организатор
Организационно-технические вопросы, участие в выставочной экспозиции
I /СТ 000 <<КСТ Интерфорум» Н\0 I Москва, ул. Профсоюзная, 57
телефон/факс: +7 (495) 722-64-20, +7 (495) 518-26-70 электронная почта: та!101п1ег^гит.рго
В рамках Съезда пройдёт представление педиатрических лечебно-профилактических учреждений:
• детских больниц (стационары)
• детских поликлиник
• диспансеров
• детских отделений родильных домов
• детских санаториев
Научный комитет
По вопросам участия в научной программе
Петряйкина Елена Ефимовна
Москва, 4-ый Добрынинский переулок, дом 1/9
Административный корпус, 3 кабинет
телефон:+7 (903) 170-23-69
электронная почта: lepet_morozko0mail.ru
