Ассоциация риска развития кардиомиопатий с полиморфными вариантами генов ангиотензинпревращающего фермента, глутатион-S-трансферазы, интерлейкинов 8 и 10 Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

© А.Р. БЕРГ, А.Н. ЧЕПУРНАЯ, 2014 УДК 616.127-092]:577.21.08

А.Р. Берг, А.Н. Чепурная

АССОЦИАЦИЯ РИСКА РАЗВИТИЯ КАРДИОМИОПАТИЙ С ПОЛИМОРФНЫМИ ВАРИАНТАМИ ГЕНОВ АНГИОТЕНЗИНПРЕВРАЩАЮЩЕГО ФЕРМЕНТА, ГЛУТАТИОН^-ТРАНСФЕРАЗЫ, ИНТЕРЛЕЙКИНОВ 8 И 10

ГБОУ ВПО "Башкирский государственный медицинский университет" Минздрава Российской Федерации, кафедра терапии и общей врачебной практики с курсом гериартрии ИПО, 450000, Уфа

Авторами проведена работа по изучению ассоциации риска развития и клинического течения кардиомиопатий с полиморфными вариантами генов ACE, GSTM1, IL8 и IL10. Целью работы являлся поиск молекулярно-генетических маркеров риска развития и клинического течения разных видов кардиомиопатий. Материалом для работы послужили образцы ДНК, экстрагированные из лимфоцитов периферической венозной крови 89 больных кардиомиопатиями и группы контроля (n = 426). Для полиморфных локусов генов-кандидатов применялись стандартные методы ПЦР и ПДРФ анализа. Авторами установлено, что генотип DD-полиморфного локуса I/D гена ACE является маркером развития ишемической кардиомиопатии, а аллель D-маркером развития дилатационной кардиомиопатии. Также генотип DD является маркером повышенной частоты появления экстрасистол, увеличения межжелудочковой перегородки и уменьшением фракции выбросау больных кардиомиопатиями.

Ключевые слова: кардиомиопатия; полиморфные варианты генов. A.R. Berg, A.N. Tchepurnaya

THE ASSOCIATION OF RISK OF DEVELOPMENT OF CARDIOMYOPATHIES WITH POLYMORPHIC VARIANTS OF GENES OF ANGIOTENSIN CONVERTING ENZYME, GLUTATHIONE-S-TRANSFERASE, INTERLEUKINS 8 AND 10.

The Bashkir state medical university of Minzdrav of Russia, 450000 Ufa, Russia

The article presents the results of study of association of risk of development and clinical course of cardiomyopathies with polymorphic variants of genes ACE, GSTM1, IL8 andILlO. The purpo.se of research was to find out molecular genetic markers of risk of development and clinical course of various types of cardiomyopathies. The analysis used the DNA samples extracted from lymphocytes of peripheral venous blood of patients with cardiomyopathies (N=89) and control group (N=426). The standard analysis techniques ofpolymerase chain reaction and restriction fragment length polymorphism were applied to detect polymorphic loci of genes candidates. It is established that genotype ofDD-polymorphic locus ofI/DgeneACE is a marker of development of ischemic cardiomyopathy. The allele D is a marker of development of increased rate of manifestation of extra-systoles, growth of inter-ventricular septum and reduction of fraction of discharge in patients with cardiomyopathies.

Keywords: cardiomyopathy, polymorphic variants of genes

Термин "кардиомиопатии" (КМП), предложенный Ж Bridgen, появился только в 1957 г. с внедрением в клиническую практику ультразвуковых методов визуализации, и с тех пор термин КМП используется для обозначения заболеваний миокарда неясной этиологии с кардиомегалией, прогрессирующим течением, формированием недостаточности кровообращения, хронической сердечной недостаточности (ХСН), нарушениями ритма, тромбоэмболическими осложнениями и фатальным исходом, часто в виде внезапной сердечной смерти. Согласно действующей классификации ВОЗ, с 1995 г в основе классифицирования КМП лежат морфологические и фенотипические признаки. с накоплением опыта стало ясно, что эта классификация полностью уже не отвечает современным требованиям и в 2006 г. экспертами Американской ассоциации сердца представлены изменения классификации, а в 2008 г появилась классификация Европейского общества кардиологов. Согласно новым данным, "кардио-миопатии представляют собой неоднородную группу заболеваний миокарда, связанных с нарушением механической или электрической функции, которые сопровождаются (но не обязательно) патологической гипертрофией или дилатацией желудочков сердца и обусловлены различными причинами,

Для корреспонденции: Берг Арвид Робертович, аспирант Адрес: 450104, Уфа, а/я 31 E-mail: anzor@ufanet.ru

многие из которых генетические"[1]. Подчеркивается, что КМП часто приводят к смертельному исходу или развитию инвалидности, а среди причин возникновения КМП называются генетические, воспалительные заболевания, стрессы, дисплазии, нарушения проводящей системы, инфильтратив-ные заболевания, болезни накопления, токсические поражения, нервно-мышечные, неврологические и аутоиммунные заболевания, последствия противоопухолевой терапии, вирусы, алкоголь, анемии. Дискуссии в отношении классификации КМП продолжаются до сих пор, поскольку ни одна из них не является универсальной. На практике по-прежнему используется морфофункциональная классификация КМП (ВОЗ, 1995). КМП в настоящее время остаются основной причиной внезапной смерти лиц моложе 50 лет, подростков и детей, что и определяет актуальность проблемы КМП и ее социально-экономическую значимость [2].

Частота и распространенность дилатационной КМП (ДКМП) составляет во Франции 22%, в Венгрии 17%, в Австрии 2%, в США 6 случаев КМП на 100 000 населения, в Японии 14 на 100 000, в Африке 1-5 случаев на 1000 населения [3]. В России в 2002 г. выявлено 8,1 млн человек с четкими признаками ХСН, из которых 3,4 млн имели терминальный, 111-^ функциональный класс заболевания. Известно, что ХСН является причиной госпитализации в стационары каждого 2-го пациента (49%), причем ХСН была обозначена в диагнозе у 92% госпитализированных больных. Кардиогенная внезапная смерть регистрировалась у больных как с тяжелой формой заболевания, так и

с умеренно выраженными признаками КМП [4]. Патогенез гемодинамических нарушений при КМП отражает особенности кардиогемодинамики, свойственные каждой из основных форм КМП. При ДКМП ведущей является систолическая недостаточность сердца, со снижением ударного объема и уменьшением фракции выброса, увеличением конечных систолического и диастолического объемов левого желудочка и повышением в нем конечного диасто-лического давления. При ДКМП изначально нарушается расслабление левого желудочка в фазу диастолы, что усугубляет дефицит энергосбережения сердечной мышцы, который обусловливает развитие сердечной недостаточности и формирование различных аритмий сердца [5]. Ишемиче-ская КМП (ИКМП) является заболеванием миокарда, характеризующимся увеличением размеров полостей сердца и клинической симптоматикой ХСН, обусловленным атеросклеротическим поражением коронарных артерий, и представляет собой конечный этап сердечно-сосудистого континуума и обязательными стадиями этого континуума является ремоделирование сердца и дилатация полостей сердца [6]. Возможно, что ИКМП представляет собой ДКМП, сочетающуюся с ИБС [7].

В классификации ВОЗ (1995) ИКМП отнесена к специфическим КМП. В настоящее время придается большое значение этиотропному принципу исследований, связанных с КМП, и с отчетливой генетической направленностью. Актуальным научным направлением является изучение генов-модификаторов сердечно-сосудистой системы, играющих существенную роль в регулировании фенотипических проявлений и способных влиять на степень активности белков саркомера. степень риска оценивалась по шкале: есть риск - степень увеличения риска в 1,2-1,5 раза; значительный риск - увеличение риска в 1,6-3 раза; высокий риск - увеличение риска более чем в 3 раза. Установлено, что полиморфизмы генов ренин-ангиотензиновой системы могут влиять на степень мутации генов и фенотипиче-ского проявления белков саркомера [8].

Цель работы - поиск молекулярно-генетических маркеров риска развития и клинического течения разных видов КМП.

Материалы и методы. В работе использованы образцы ДНК 89 неродственных индивидов, проживающих на территории Республики Башкортостан. По этнической принадлежности все обследованные принадлежали к трем распространенным на данной территории группам: русские (п = 35), татары (п = 30) и башкиры (п = 24). У 47 пациентов была диагностирована ИКМП, а у 42 ДКМП. Контрольную группу составили 426 практически здоровых жителей Республики Башкортостан, отобранных по возрасту, полу и этнической принадлежности. Включение больных в исследование проходило после подписания протокола информированного согласия. Исследование было одобрено этическим комитетом ГБОУ ВПО БГМУ Критериями исключения являлись больные с аортальной регургитацией и стенозом, больные с протезированными клапанами, имплантированными кардиостимуляторами и больные с тяжелой внесердечной патологией. Диагноз ИКМП и ДКМП подтверждали обследованием в соответствии с МЭС на основании клинических данных, а также данных инструментальных исследований, включающих ЭКГ, ЭхоКГ с исследованием показателей внутрисердечной и центральной гемодинамики.

Изучали полиморфизм гена пептидил-дипептидазы А(АСЕ) локализованного на длинном плече хромосомы 17 (17q23) и гена глутатион^-трансферазы класса мю(^) (GSTM1), локализованного на участке 1р13, который является индикатором повреждения сердца, печени, почек, мозга. Изучали также гены интерлейкина-8 (ГЪ-8), картированного на хромосоме 4 в области 4q12-13, где обнаружен ряд одно-нуклеотидных замен, в том числе транзиция -251А>Т про-моторной области гена ГЪ8, а также ключевого противовоспалительного интерлейкина-10 (ГЪ-10), картирован на 1 хромосоме (участок ^31-32).

Материалом для молекулярно-генетического анализа служили образцы ДНК, выделенные из лимфоцитов периферической венозной крови обследуемых методом фенольно-хлороформной экстракции [9, 10].

Изучение полиморфных локусов проводили методом полимеразной цепной реакции синтеза ДНК. Перечень исследованных локусов, последовательности локусспецифи-ческих олигонуклеотидных праймеров, способы детекции полиморфизмов, а также номенклатура аллелей взяты из литературных источников [9, 11-16].

Достоверность различий в распределении частот аллелей и генотипов между группами и ассоциацию с клиническим течением заболевания выявляли, сравнивая выборки с использованием критерия %2 с поправкой Иэйтса с помощью программы Biostat. Статистически значимыми считали различия при p < 0,05.

Результаты и обсуждение. Распределение частот генотипов полиморфных локусов I/DАCЕ,delGSTM1, -251 Т>А1Ь8, -627С>АИ10 среди групп больных ИКМП, ДКМП и группы контроля соответствовали ожидаемому по равновесию Харди-Вайнберга.

При анализе частот аллелей и генотипов полиморфного локуса 1Ю гена АСЕ найдены достоверные различия. Так, частота аллеля D в группе больных с ИКМП была значительно выше по сравнению с группой контроля (54,3 против 40,8%, X2 = 4,20; p = 0,04). Риск развития данной патологии при наличии аллеля D был повышен практически в 2 раза (ОR = 1,73). Напротив, у больных ИКМП частота аллеля I была снижена (45,7% против 59,2%, х2 = 4,20, р = 0,04) (табл. 1).

Достоверных отличий группы больных с ИКМП от контрольной по распределению частот генотипов и аллелей полиморфных локусов del гена GSTM1, -251 Т>А гена ГЪ8, -627С>А гена И10 найдено не было.

У больных ДКМП распределение частот полиморфных локусов 1Ю гена АСЕ также были найдены статистически достоверные различия. Частота генотипа DD составила 37,5% по сравнению с группой контроля (17,5%, %2 = 5,43, р = 0,02), риск развития этой патологии оказался повышенным в 3 раза (ОЯ = 2,83) (табл. 2).

Достоверных различий в частотах генотипов и аллелей полиморфных локусов del гена GSTM1, -251Т>А гена ГЪ-8, -627С>А гена ГЪ-10 у больных ДКМП и группами контроля обнаружено не было.

Проанализировав клиническое течение в группах больных с ИКМП и ДКМП в зависимости от генотипов полиморфного локуса 1Ю гена АСЕ было показано, что число больных, у которых наблюдались желудочковые экстрасистолы в группе индивидов с генотипом DD составила 72,7%, ГО - 62,9%, II -46,2%. Также при проведении холтеровского мониторирова-ния различалась средняя частота количества экстрасистол в этих группах. Так, среднее количество экстрасистол в группе индивидов с генотипом DD составила - 2504, ГО - 1769, II -1343 ^ = 3,16, p = 0,01).

Статистически значимые различия наблюдались также при анализе данных эхокардиографии и распределении генотипов полиморфного локуса !/0 гена АСЕ. Так, в группе больных с генотипом DD ширина межжелудочковой перегородки была выше, чем в группах с генотипами ГО и II (11,19, 10,47 и 10,16 мм, t=2,36, p = 0,04). При анализе фракции выброса также наблюдались статистически достоверные различия. Так, в группе индивидов с генотипом DD фракция выброса составляла 35,27%, в группе с генотипом ГО - 37,52%, II - 39,80% ^ = 2,23, p = 0,05).

Полученные нами результаты свидетельствуют, что генетический полиморфизм генов, задействованных в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний может играть важную роль в предрасположенности к развитию КМП. Изменение распределения генов-модификаторов АСЕ свидетельствует о изначальном снижении функционального резерва сердечнососудистой системы и может влиять на особенности клинического течения КМП[17]. Так, у больных ИКМП и ДКМП

Таблица 1

Распределение аллелей и генотипов генов АСЕ, С5ТМ1,1Ь-8 и 1Ь-10 в группах больных с ИКМП и в контроле

Полиморфный локус Генотипы Больные ИКМП Контрольная группа X2 Р ОЯ

абс. частота абс. частота

Ю АСЕ N 46 103

II 11 0,239 37 0,359 1,586 0,209 0,561

ГО 20 0,435 48 0,466 0,031 0,861 0,882

оэ 15 0,326 18 0,175 3,391 0,066 2,285

I 42 0,457 122 0,592 4,201 0,041 0,579

э 50 0,543 84 0,408 4,201 0,041 1,730

ае1 GSTM1 N 48 426

Погта1 32 0,667 242 0,568 0,867 0,353 0,695

ае1 16 0,333 184 0,432 0,867 0,353 1,441

-251Т>АИ8 N 47 104

ТТ 11 0,234 34 0,327 0,928 0,336 0,630

ТА 25 0,532 55 0,529 0,020 0,889 1,013

АА 11 0,234 15 0,144 1,256 0,263 1,813

А 47 0,500 123 0,591 1,840 0,176 0,692

Т 47 0,500 85 0,409 1,840 0,176 1,448

-6270АИ10 N 47 104

СС 21 0,447 46 0,442 0,016 0,901 1,019

СА 23 0,489 45 0,433 0,222 0,637 1,257

АА 3 0,064 13 0,125 0,714 0,399 0,478

С 65 0,691 137 0,659 0,184 0,668 1,162

А 29 0,309 71 0,341 0,184 0,668 0,861

Таблица 2

Распределение аллелей и генотипов генов АСЕ, С5ТМ1,1Ь-8 и 1Ь-10 в группах больных с ДКМП и в контроле

Полиморфный локус Генотипы Больные ДКМП Контрольная группа X2 Р ОЯ

абс. частота абс. частота

1/Э АСЕ N 40 103

II 12 0,300 37 0,359 0,224 0,636 0,765

ГО 13 0,325 48 0,466 1,801 0,180 0,552

ээ 15 0,375 18 0,175 5,429 0,020 2,834

I 37 0,463 122 0,592 3,421 0,064 0,593

э 43 0,538 84 0,408 3,421 0,064 1,688

ае1 GSTM1 N 42 426

^гта1 23 0,548 242 0,460 0,872 0,351 1,421

Ое1 19 0,452 284 0,540 0,872 0,351 0,704

-251Т>АИ8 N 41 104

ТТ 13 0,317 34 0,327 0,007 0,935 0,956

ТА 18 0,439 55 0,529 0,624 0,430 0,698

АА 10 0,244 15 0,144 1,408 0,236 1,914

А 44 0,537 123 0,591 0,515 0,473 0,801

Т 38 0,463 85 0,409 0,515 0,473 1,250

-6270АИ10 N 41 104

СС 17 0,415 46 0,442 0,014 0,908 0,894

СА 18 0,439 45 0,433 0,014 0,908 1,027

АА 6 0,146 13 0,125 0,005 0,945 1,201

С 52 0,634 137 0,659 0,066 0,797 0,899

А 30 0,366 71 0,341 0,066 0,797 1,114

при изучении распределения частот аллелей и генотипов полиморфного локуса I/D гена АСЕ наблюдалось увеличение частоты аллеля D при ИКМП и увеличение частоты генотипа DD при ДКМП. Было показано увеличение толщины межжелудочковой перегородки (по данным эхокардиографии) и нарушения ритма сердца. Наши результаты по усредненной оценке полиморфного локуса гена АСЕ соответствуют степени значительного риска возникновения ИКМП и ДКМП.

Исходя из вышесказанного, полиморфный локус гена АСЕ можно рассматривать как значительный неблагоприятный прогностический критерий у больных КМП. Для оценки возможного влияния других факторов на формирование и степень тяжести КМП требуется проведение более широкомасштабных и детальных исследований.

Выводы. 1. Установлено, что генотип DD полиморфного локуса I/D гена АСЕ является маркером высокого риска развития ИКМП, а аллель D-маркером высокого риска развития ДКМП.

2. Генотип DD полиморфного локуса I/D гена АСЕ является маркером высокого риска повышенной частоты экстрасистол, увеличения толщины межжелудочковой перегородки с уменьшением фракции выброса у больных КМП.

ЛИТЕРАТУРА

1. Моисеев В.С., Киякбаев Г.К. Кардиомиопатии и миокардиты М.: ГЭОТАР-Медиа; 2012.

2. Беленков Ю.Н., Привалова Е.В., Каплунова В.Ю., Хабарова Н.В., Шакарьянц Г.А. Современные направления генетического анализа при гипертрофической кардиомиопатии. Кардиология. 2012; 52 (11): 42-8.

3. Алаева Е.Н., Нарусов О.Ю., Сафиулина А.А., Щедрина А.Ю., Скворцов А.А., Терещенко С.Н. Эпидемиология дилатационной кардиомиопатии. Кардиология. 2012; 52 (5): 56-61.

4. Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т., Арутюнов Г.П., Коротеев А.В., Ре-вишвили А.Ш. Национальные рекомендации ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН (3-й пересмотр). Сердечная недостаточность. 2010; 11 (1): 3-62.

5. Гуревич М.А., Cuсакян А.С. Вопросы патогенеза и лечения сердечной недостаточности при дилатационной кардиомиопатии. Клиническая медицина. 2001; 10: 4-8.

6. Алшимбая М.М. Коваленко О.А., Дорофеев А.В., Ракитина Т.В., Джангвеладзе Т.Н., Мусин Д.Е. Хирургическое ремоделирова-ние левого желудочка при ишемической кардиомиопатии. Вестник Российской академии медицинских наук. 2005; 4: 53-8.

7. Симоненко В.Б., Бойцов Т.А., Глухов А.А. Клинико-морфологические особенности дилатационной и ишемической кардиомиопатии Терапевтический архив. 1999; 71 (12): 64-7.

8. Fatkin D., Graham R.M. Molecular Mechanisms of Inherited Cardiomyopathies. Physiol. Rev. 2002; 82: 945-80.

9. Mathew C.C. The isolation of high molecular weight eucariotic. In: Walker J.M., ed. DNAMethods in molecular biology. New York, London: Human Press; 1984; vol. 2: 31.

10. Ashavaid T.F., Shalia K.K., Nair K.G., Dalal J.J. АСЕ and AT1R gene polymorphisms and hypertension in Indian population. J. din. Lab. Аш1. 2000; 14: 230-7.

11. Tiret L., Rigat B., Visvikis S. Еvidence from combined segregation analysis that a variant of the angiotensin I-converting enzyme (АСЕ) gene controls plasma АСЕ levels. Аш. J. Hum. Genet. 1992; 51: 197-205.

12. Baranov VS., Ivaschenko T., Bakay M., Aseev M., Belozerkovskaya R., Baranova H. et al. Proportion of GSTM1 genotype in some Еuropean populations and its correlations with cystic fibrosis and some multifactorial diseases. Hum. Genet. 1996; 97: 516-20.

13. Gonlugur U., PinarbasiH., Gonlugur T.E., Silig Y. The association between polymorphisms in glutathione S-Transferase (GSTM1 and GSTT1) and lung cancer outcome. Cancer Invest. 2006; 24 (5): 497-501.

14. Hull J., Ackerman H., Isles K., Usen S., Pinder M., Thomson A. et

al. Unusual haplotypic structure of IL8, a susceptibility locus for a common respiratory virus. Am. J. Hum. Genet. 2001; 69: 413-9.

15. Kaluza W., Leirisalo-Repo M., Marker-Hermann E., Westman P., ReussE., HugR. et al. IL10 microsatellites mark promoter haplotypes associated with protection against the development of reactive arthritis in Finnish patients. Arthritis Rheum. 2001; 44: 1209-14.

16. Lyon H., Lange C., Lake S., Silverman E., Randolph A., Kwiatkowski D. et al. IL-10 gene polymorphisms are associated with asthma phenotypes in children. Genet. Epidemiol. 2004; 26: 155-65.

17. Morimoto S. Sarcomeric proteins and inherited cardiomyopathies. Cardiovasc. Des. 2008; 88: 659-66.

REFERENCES

1. Moiseev VS., Kiyakbaev G.K. Cardiomyopathy and myocarditis. Moscow: GEOTAR-Media; 2012 (in Russian).

2. Belenkov Yu.N., Privalova E.V., Kaplunova V.Yu., Khabarova N.V., Shakaryants G.A. Contemporary Trends of Genetic Analysis in Hypertrophic Cardiomyopathy. Kardiologija. 2012; 52 (11): 42-8 (in Russian).

3. Alaeva E.N., Narusov O.Yu., Safiulina A.A., Shchedrina A.Yu., Skvortsov A.A., Tereshchenko S.N. Epidemiology of Dilation Cardiomyopathy. Kardiologija. 2012; 52 (5): 56-61 (in Russian).

4. Mareev V.Yu., AgeevF.T., Arutyunov G.P., KoroteevA.V., Revishvili A.S. National Recommendations of VNOK and SSHF on the diagnostics and treatment of chronic heart failure (third review). Serdechnaja nedostatochnost'. 2010; 11 (1): 3-62 (in Russian).

5. GurevichM.A., SisakjanA.S. The pathogenesis and treatment of heart failure in dilated cardiomyopathy. Klinicheskaja medicina. 2001; 10: 4-8 (in Russian).

6. Alshbaya M.M., Kovalyenko O.A., Dorofeyev A.F., Rakitina T.V., Dzhangveladze T.N., Musin D.Ye. Surgical remodeling of the left ventricle in ischemic cardiomyopathy. Vestnik Rossijskoj akademii medicinskih nauk. 2005; 4: 53-8 (in Russian).

7. Simonenko V.B., Bojcov T.A., Gluhov A.A. Clinical and morphological characteristics of dilated and ischemic cardiomyopathy. Terapevticheskij arhiv. 1999; 71 (12): 64-7 (in Russian).

8. Fatkin D., Graham R.M. Molecular Mechanisms of Inherited Cardiomyopathies. Physiol. Rev. 2002; 82: 945-80.

9. Mathew C.C. The isolation of high molecular weight eucariotic. In: Walker J.M., ed. DNAMethods in molecular biology. New York, London: Human Press; 1984; vol. 2: 31.

10. Ashavaid T.F., Shalia K.K., Nair K.G., Dalal J.J. ACE and AT1R gene polymorphisms and hypertension in Indian population. J. Clin. Lab. Anal. 2000; 14: 230-7.

11. Tiret L., Rigat B., Visvikis S. Evidence from combined segregation analysis that a variant of the angiotensin I-converting enzyme (ACE) gene controls plasma ACE levels. Am. J. Hum. Genet. 1992; 51: 197-205.

12. Baranov VS., Ivaschenko T., Bakay M., Aseev M., Belozerkovskaya R., BaranovaH. et al. Proportion of GSTM1 genotype in some European populations and its correlations with cystic fibrosis and some multifactorial diseases. Hum. Genet. 1996; 97: 516-20.

13. Gonlugur U., PinarbasiH., Gonlugur T.E., Silig Y. The association between polymorphisms in glutathione S-Transferase (GSTM1 and GSTT1) and lung cancer outcome. Cancer Invest. 2006; 24 (5): 497-501.

14. Hull J., Ackerman H., Isles K., Usen S., Pinder M., Thomson A. et al. unusual haplotypic structure of IL8, a susceptibility locus for a common respiratory virus. Am. J. Hum. Genet. 2001; 69: 413-9.

15. Kaluza W., Leirisalo-Repo M., Marker-Hermann E., Westman P., Reuss E., Hug R. et al. IL10 microsatellites mark promoter haplotypes associated with protection against the development of reactive arthritis in Finnish patients. Arthritis Rheum. 2001; 44: 1209-14.

16. Lyon H., Lange C., Lake S., Silverman E., Randolph A., Kwiatkowski D. et al. IL-10 gene polymorphisms are associated with asthma phenotypes in children. Genet. Epidemiol. 2004; 26: 155-65.

17. Morimoto S. Sarcomeric proteins and inherited cardiomyopathies. Cardiovasc. Des. 2008; 88: 659-66.

nocTynuna 01.06.13