CC BY
8СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ:
Цайзер Дмитрий Валентинович,
аспирант кафедры неотложной терапии с эндокринологией и профпатологией ФПК и ППВ ГБОУ ВПО «НГМУ» Минздравсоцразвития России, Главный врач ООО «СибМедЦентр», Томск. E-mail: chief@ prof-osmotr.ru
Потеряева Елена Леонидовна,
зав. кафедрой неотложной терапии с эндокринологией и профпатологией ФПК и ППФ ГБОУ ВПО «НГМУ» Минздравсоцразвития России, докт. мед. наук, профессор. E-mail: sovetmedin@yandex.ru Антипов Сергей Анатольевич,
Генеральный директор ООО «СибМедЦентр», докт. мед. наук. E-mail: director@prof-osmotr.ru
УДК 541.7:575.113/.118:613.99
А.Р. Ирмякова1, О.В. Кочетова2, М.К. Гайнуллина3, О.В. Сивочалова1, Т.В. Викторова2,4
АССОЦИАЦИЯ ПОЛИМОРФНЫХ ВАРИАНТОВ ГЕНОВ CYP1A2 И CYP1A1 С РАЗВИТИЕМ РЕПРОДУКТИВНОЙ И ТИРЕОИДНОЙ ПАТОЛОГИИ У ЖЕНЩИН-РАБОТНИЦ НЕФТЕХИМИЧЕСКИХ ПРОИЗВОДСТВ
1 ФГБУ «НИИ МТ» РАМН, Москва; 2 Институт биохимии и генетики Уфимского научного центра РАН, г. Уфа; 3 ФГУН «УфНИИ МТ экологии человека» Роспотребнадзора, г.Уфа; 4 Башкирский государственный
медицинский университет, кафедра биологии, г. Уфа
Представлены результаты исследования связи полиморфных вариантов генов CYP1A1 и CYP1A2 с риском развития репродуктивной и тиреоидной патологии у женщин-работниц нефтехимических производств и женщин контрольной группы. Показано, что варианты ТD и DD гена СYP1A2 ассоциируют с процессами узлообразования в матке и молочной железе у женщин-работниц и женщин контрольной группы. Получены следующие маркеры предрасположенности: гомозиготный по редкому аллелю генотип СС гена CYP1A1 при патологии репродуктивной системы и щитовидной железы (фиброзно-кистозной мастопатии и узловом зобе), гетерозиготный генотип AG гена CYP1A1 у женщин с миомой матки и фиброзно-кистозной мастопатией, генотип гомозиготный по делеции Т гена CYP1A2 у женщин с аутоиммунным тиреоидитом. Наличие профессиональной вредности и большого стажа работы в условиях вредных производств усиливает эффект редких аллелей изученных генов.
Ключевые слова: генетический маркер, репродуктивная и тиреоидная патология, женщина-работница.
A.R. Irmyakova, O.V. Kotchetova, M.K. Gainoullina, O.V. Sivotchalova, T.V. Victorova. Association of polymorph variants of CYP1A2 and CYP1A1 genes with reproductive and thyroid diseases in female workers of petrochemical industry
1 Research Institute of Occupational Health Russian Academy of Medical Sciences (Moskow);
2 Institute of biochemistry and genetics of the Ufa centre of science of the Russian Academy of Science (Ufa); 3 Bashkirian State Medical University (Ufa); 4 Institute of Occupational Health and Human Ecology (Ufa)
The article presents results obtained in study of relationship between polymorph variants of CYP1A1 and CYP1A2 genes with reproductive and thyroid diseases risk in female workers of petrochemical industry, when compared with reference group females. Variants TD and DD of CYP1A2 gene appeared to be associated with nodes formation in uterus and breast in female workers and reference group females. Following liability markers are obtained: homozygous in rare allele genotype CC of CYP1A1 gene for reproductive and thyroid diseaes (fibrous cystic mastopathy and nodular goitre), heterozygous genotype AG of CYP1A1 gene in uterine myoma and fibrous cystic mastopathy, homozygous in deleted T genotype of CYP1A2 gene in autoimmune thyroiditis. Occupational hazards and long length of service at hazardous industries increase effects of rare alleles of the genes studied.
Key words: genetic markers, reproductive and thyroid diseases, female worker.
В настоящее время нарастает интерес в области медицины труда к проблемам поиска маркеров, определяющих индивидуальную чувствительность человека к воздействующим факторам среды. Это обусловлено возросшим уровнем глобального загрязнения среды и увеличивающимся количеством работающих, контактирующих с различными химическими веществами. По данным ВОЗ свыше 100 тыс. химических веществ и соединений только нефтехимических производств могут оказывать вред и повышать риск формирования профессиональных болезней или стресс-реакций. У каждого человека существует своя особенность метаболизма поступающих в организм веществ, обусловленная генетической вариабельностью ферментов в частотности биотрансформации ксенобиотиков и цитохрома
Р450.
Анализ литературных источников показывает, что объем экогенетических исследований в области профессиональной медицины весьма незначительный и носит спорадический характер [7, 8, 12]. Возможно, что такое положение дел связано с этическими и правовыми нормами, принятыми промышленными странами.
На сегодняшний день в нашей стране примерно 13,8 % женщин занято в условиях, не отвечающих санитарно-гигиеническим нормам, что является фактором, предрасполагающим к формированию репродуктивной патологии у женщин и возникновению врожденных пороков развития у их детей [4, 15]. Однако заболевания, затрагивающие репродуктивную сферу являются многофакторными и в их развитии, наряду с воздействующими токсическими веществами, принимает участие и эндокринная система, в частности щитовидная железа. В свою очередь, установлено, что напряжение функциональных показателей эндокринной системы зависит от степени и длительности воздействия неблагоприятных факторов внешней среды, и это обусловливает ухудшение здоровья женщин и репродуктивные потери [3]. В условиях существующего демографического кризиса исследования, посвященные проблемам репродуктивной патологии, востребованы в любом контексте. Сохранение репродуктивного здоровья работающей женщины — это важная задача, стоящая перед современным обществом.
Известно, что уникальность набора генов у каждого человека — определяет широкое варьирование физиологических реакций в группе людей в ответ на воздействие одного и того же фактора и может быть одной из причин клинического полиморфизма заболевания. Вместе с этим
многочисленными исследованиями показано, что для большинства заболеваний генетические факторы выступают не столько в роли таких «статистов», сколько являются этиологически значимыми, однако определяющими развитие патологического процесса лишь тогда, когда они действуют однонаправлено с определенной совокупностью экзогенных факторов. Подобная трактовка обосновывает взгляд на многие заболевания как на многофакторные заболевания, являющиеся, таким образом, эффектом совместного действия генетических и средовых факторов.
Выбор репродуктивной и тиреоидной патологий как модели для разработки программы по прогнозированию развития сложных заболеваний был обусловлен, в первую очередь, тем, что, как свидетельствовали полученные ранее данные, эти патологии являются в целом мультифакто-риальными заболеваниями. Вместе с тем было отмечено, что эти группы заболеваний включают ряд неоднородных заболеваний. По этой причине оказалось целесообразным осуществлять исследование на следующих формах — процессах узлообразования в матке — миомы матки, в молочной железе — фиброзно-кистозной мастопатии и в щитовидной железе — узлового зоба, а также аутоиммунного тиреоидита, учитывая то, что в патогенезе аутоиммунных заболеваний щитовидной железы играют роль как генетические, так и средовые факторы [32].
Целью работы явился анализ ассоциаций полиморфных вариантов Т3801С (^4848903), 2454А > G (^1048943) гена СУР1А1, -183С > А (^782551), T—2487delT (^35894138) гена СУР1А2 с риском развития репродуктивной и тиреоидной патологии, а также отдельных нозологических форм заболеваний этой природы (миомы матки, фиброзно-кистозной мастопатии, узлового зоба, аутоиммунного тиреоидита) у женщин-работниц нефтехимического производства.
М а т е р и а л ы и м е т о д и к и. Объектом для проведения исследования был выбран производственный нефтехимический комплекс ОАО «Газпром Нефтехим Салават». В состав объединения входят 30 заводов и производств, выпускающих более 70 наименований продукции, где трудится более 10 тыс. работников. Из числа работающих на данном предприятии женщины составляют около 3 тыс. человек. В воздухе рабочих мест изученных нефтехимических производств присутствует комплекс вредных высокотоксичных химических веществ органической природы (нитрозодиметиламин, нитрозоди-метилгидразин, бензол, изобензофуран-1,3-дион, этилбензол, этенилбензол, метилбензол, этилен
и др.). Химический фактор в производствах органического синтеза представлен комплексом вредных веществ 1—4 классов опасности с различным характером действия на организм, некоторые из которых обладают отдаленными эффектами воздействия, в том числе и канцерогенным, по шкале МАИР относящимся к 1 и к 2А классу опасности. Для многих соединений характерно несколько видов эффектов, причем почти во всех производствах воздействие носит комплексный, комбинированный и интермитти-рующий характер.
Генотипирование методом ПЦР/ПДРФ анализа было проведено на выборках женщин, работающих на нефтехимическом производстве, и не имеющих профессионального контакта с химическими веществами. Характеристика групп представлена в табл. 1. Группу с сочетан-ной патологией составили женщины с заболеваниями щитовидной железы (узловым зобом, аутоиммунным тиреоидитом) и репродуктивной системы (миомой матки, фиброзно-кистозной мастопатией, бесплодием).
Выделение геномной ДНК осуществляли из замороженной (-20 °С) венозной крови стандартным двухэтапным методом фенольно-хло-роформной экстракции [10]. Генотипирование полиморфных маркеров Т3801С (rs4848903), 2454A > G (rs1048943) гена CYP1A1 и -183C > A (rs782551), T—2487delT (rs35894138) гена CYP1A2 проводилось методами полимераз-ной цепной реакции (ПЦР) и рестрикционного анализа по методикам, опубликованным в литературе [23, 28—30].
Статистическую обработку результатов проводили с использованием программы BIOSTAT (Primer of Biostatistics version 4.03) [9].
Частоты аллелей и генотипов изученных полиморфных участков, соответствие распределения частот генотипов равновесию Харди-Вай-нберга (х2) определяли при помощи программы электронного калькулятора [31].
В программе SNPstat были построены регрессионные модели количественных и бинарных признаков для произвольных типов детерминации (доминантный, рецессивный, аддитивный). Адрес доступа: http://bioinfo.iconcologia. net [33]. Регрессионный анализ использовался также для оценки взаимосвязи полиморфного участка и наличия вредности, стажа работы и возраста.
Р е з у л ь т а т ы. Проведен анализ ассоциации полиморфных вариантов генов цитохрома Р450 в группах больных и здоровых женщин (см. табл. 1). В группе здоровых женщин от-
клонения от распределения по закону Харди-Вайнберга не наблюдалось.
Анализ распределения частот генотипов генов цитохрома Р450 в группах женщин показал наличие связи генотипа TD и DD с риском развития заболеваний щитовидной железы у женщин; показатель отношения шансов составил 2.22 (С195% 1.38—3.83) для гетерозиготного генотипа и 4.29 (С195 % 1.15 — 18.03) для гомозигот по редкому аллелю D р = 0.0008. Анализ генотипов генов цитохрома Р 450 у женщин с сочетанной патологией также показал наличие ассоциации с риском развития заболеваний ОЯ составил 2.38 (С195 % 1.41—4.02) для гетерозиготного генотипа и 4.8 (С195 % 1.23—18.71) для гомозигот по редкому аллелю D (р = 0.0008). Аналогичные результаты были получены при анализе женщин с репродуктивной патологией ОЯ = 2.20 (С195 % 1.42—3.41) для генотипа TD (р = 0.001) и для генотипа AG полиморфного участка 2454А > G гена СУР1А1 ОЯ = 3.81 (С195 % 1.48—10.00) р = 0.005.
Введение в уравнение логистической регрессии поправок на наличие вредного производственного фактора, длительного стажа работы в условиях вредных производств и возраста представлено в табл. 2.
Введение поправки на наличие профессиональной вредности для женщин с репродуктивной патологией выявило ассоциацию с генотипом TD полиморфного участка — 2487delT гена
СУР1А2 Р 4 = 0.0018, ОЯ = 2.18 (С195 % 1.40—3.40) ' и с генотипом AG полиморфного
Т а б л и ц а 1
Характеристика групп
Группа Основная Контроль
АИТ (58) Средний возраст Стаж 40 43.10 ± 8.98 20.49 ± 7.94 18 47.12 ± 8.59 18.13 ± 10.31
Узловой зоб (108) Средний возраст Стаж 77 42.88 ± 8.31 20.97 ± 7.43 29 48.59 ± 8.95 20.9 ± 8.77
Миома матки (109) Средний возраст Стаж 70 45.34 ± 5.13 21.40 ± 8.81 39 47.83 ± 5.70 20.0 ± 8.50
ФКМП (118) Средний возраст Стаж 73 42.88 ± 8.40 19.24 ± 8.21 43 42.32 ± 7.88 14.98 ± 8.72
Сочетанная патология (122) Средний возраст Стаж 77 42.81 ± 8.99 18.88 ± 8.71 45 47.1 ± 8.53 20.94 ± 8.39
Здоровые (177) Средний возраст Стаж 109 40.07 ± 8.17 15.88 ± 7.97 88 42.49 ± 7.58 15.70 ± 8.08
что возраст оказывает значительное влияние на распределение генотипов полиморфного участка
—2487delT гена СУР1А2 (ОЯ = 2.09 (С195 % 1.34—3.27) р .. = 0.0025) и 2454А > G гена СУР1А1 ((ОЯ = 3.98 С195 % 1.51—10.53) рас1. = 0.0044), поскольку среди женщин старшей возрастной группы, не имеющих заболеваний репродуктивной сферы, частота гетерозигот-
Т а б л и ц а 2
Распределение частот генотипов генов цитохрома Р450 в группах женщин с заболеваниями репродуктивной и тиреоидной систем и сочетанными патологиями
Ген / полиморфизм Генотип Больные,% Здоровые,% р ра(1 с учетом вредности ра(1 с учетом стажа ра(1 с учетом возраста
Сочетанная патология
СУР1А1 2454А > G AA AG GG 97.3 2.7 0 96.8 3.2 0 0.3 0.45 0.3 0.13
СУР1А1 3798Т > С TT TC CC 79.5 18.9 1.6 77.7 22.3 0 0.15 0.067 0.15 0.18
СУР1А2 -163С > А АА AC CC 53.3 36.9 9.8 53.5 40.8 5.7 0.13 0.056 0.13 0.43
СУР1А2 -2467Ле1Т TT TD DD 53.3 40.2 6.6 74.5 23.6 1.9 0.0006 0.002 0.0006 0.019
Репродуктивная патология
СУР1А1 2454А > G AA AG GG 88.5 11.1 0.4 96.8 3.2 0 0.005 0.01 0.0039 0.0044
СУР1А1 3798Т > С TT TC CC 79.2 19.1 1.7 77.7 22.3 0 0.087 0.08 0.086 0.057
СУР1А2 -163С > А АА AC CC 52.8 36.5 10.8 53.5 40.8 5.7 0.17 0.13 0.18 0.19
СУР1А2 -2467ае1Т TT TD DD 56.9 39.6 3.5 74.5 23.6 1.9 0.001 0.0016 0.0019 0.0025
Тиреоидная патология
СУР1А1 2454А > G AA AG GG 93.9 5.5 0.6 96.8 3.2 0 0.3 0.3 0.32 0.052
СУР1А1 3798Т > С TT TC CC 78.2 20.0 1.8 77.7 22.3 0 0.12 0.34 0.13 0.19
СУР1А2 -163С > А АА AC CC 49.7 37.6 12.7 53.5 40.8 5.7 0.31 0.084 0.31 0.81
СУР1А2 -2467ае1Т TT TD DD 55.1 38.8 6.1 74.5 23.6 1.9 0.0008 0.0015 0.0007 0.017
Примечание: Здесь и далее в тексте: р — значимость для теста отношения правдоподобия лог-регрессионной модели с учетом профессиональной вредности, стажа работы и возраста.
участка 2454А > G гена СУР1А1 р = 0.01, ОЯ = 3.58 (С195 % 1.35—9.37). Поправка на длительный стаж работы также показала ассоциацию генотипа TD полиморфного участка
-24871е1Т гена СУР1А2 (ОЯ = 2.13 (С195 % 1.37—3.32) р = 0.0019) и AG полиморфного участка 2454А > G гена СУР1А1 (ОЯ = 3.98 (С195 % 1.51—10.47). Было установлено,
ного генотипа полиморфного участка 2454А
> G гена СУР1А1 составила 1.2 %, тогда как среди больных на его долю приходилось 11.4 %. Среди здоровых женщин до 40 лет частота гетерозигот полиморфного участка 2454А > G гена СУР1А1 составила 5.2 %, среди больных его частота составила 11.2 %. В отношении полиморфного участка —2487delT гена СУР1А2 показан отбор против гетерозигот и гомозигот по редкому аллелю D у здоровых женщин старшей возрастной группы (частота генотипа TD у здоровых женщин свыше 40 лет составила 31 % и отсутствовал гомозиготный по редкому аллелю генотип, тогда как среди женщин с репродуктивной патологией с возрастом более 40 лет его частота составила 4.1 % и частота гетерозиготного генотипа составила 40 %).
Ассоциация с развитием заболеваний щитовидной железы была установлена для полиморфного участка — 2487delT гена СУР1А2. Наиболее значимая ассоциация была показана при анализе возрастных групп женщин, так среди женщин с тиреоидной патологией с возрастом более 40 лет частота лиц с гетерозиготным и гомозиготным по делеции генотипом была значительно выше (8.7 и 38.7 % соответственно по сравнению с 0 и 31.8 %, среди здоровых женщин старшей возрастной группы).
У женщин с кистозно-фиброзной мастопатией была установлена ассоциация генотипа AG полиморфного участка 2454А > G гена СУР1А1 ОЯ = 4.17 (С195 % 1.48—11.94 р^. = 0.0043) и
генотипа TD полиморфного участка —2487delT гена СУР1А2 ОЯ = 2.89 (С195 % 1.71—4.88) р^. = 0.0002 для всех групп и статистическая значимость при введении поправок изменялась незначительно.
Ассоциация с развитием миомы матки была определена для полиморфных участков 2454А
> G гена СУР1А1 и —2487delT гена СУР1А2 как в группе работниц, так и в группе сравнения. Статистически значимая ассоциация была получена при введении поправки на длительный стаж для полиморфного участка —2487delT гена СУ-
Р1А2 (ОЯ = 2.45 С195 % 1.42—4.23) р^. = 0.0033 и для полиморфного участка 2454А > G гена СУР1А1 (ОЯ = 4.40 С195 % 1.41—13.77) р ,. = 0.0088 и возраст женщин с миомой матки
(О Я = 2.12 С195 % 1.19—3.78) р = 0.0098
для полиморфного участка —248^е^ гена
СУР1А2 и (ОЯ = 4.85 С195 % 1.38—15.88) р = 0.0084.
л
Анализ ассоциации полиморфных вариантов генов цитохрома Р450 с риском развития узлового зоба показал связь генотипа TD поли-
морфного участка —2487delT гена СУР1А2 с развитием заболевания. Наиболее значительная ассоциация генотипа TD с заболеванием была определена у женщин старшей возрастной группы, поскольку в группе больных зобом частота носителей генотипа TD составила 39.7 % по сравнению с 31.2 % среди здоровых женщин старшей возрастной группы, частота генотипа DD соответственно составила 5.5 % и 0. В этом случае ОЯ = 2.39 (С195 % 1.37—4.14) р = 0.0089. '
Введение поправки на стаж работы выявило наиболее значимую ассоциацию генотипов TD и DD полиморфного участка —2487delT гена СУР1А2 с риском развития аутоиммунного ти-реоидита у женщин-работниц по сравнению с контрольной группой женщин ОЯ = 2.82 (С195
% 1.38—4.98) р = 0.0034.
о й 4
О б с у ж д е н и е р е з у л ь т а т о в.
Ферменты детоксикации ксенобиотиков обеспечивают общую устойчивость организма к факторам внешней и внутренней среды. На 1-й стадии детоксикации ксенобиотиков происходит их активация посредством цитохромов Р-450. Образующиеся при этом промежуточные элек-трофильные метаболиты обладают токсическими свойствами. Наиболее изученными являются полиморфные варианты генов СУР1А1 и СУР1А2. Замена аминокислоты изолейцин на аминокислоту валин в 462 позиции у носителей минорного аллельного варианта G сопровождается значительным повышением активности фермента [22]. Полиморфный участок T3801C не связан с изменением аминокислотной последовательности, однако характеризуется увеличенной инду-цибельностью фермента у обладателей генотипа ^С и С/С [26]. Установлено, что полиморфные варианты — 183А/С и — 2487delT гена СУР1А2 приводят к изменению каталитической активности фермента у вариабельного аллеля и увеличению его индуцибельности [24, 27]. Pavanello S. et а1. в 2005 г. показали, что присутствие у курильщиков хотя бы одного ал-леля D гена СУР1А2 увеличивает активность фермента СУР1А2, что, вероятно, связано с тем, что полиморфизмы, локализованные в промоторе гена СУР1А2, могут модифицировать сайт связывания гетеродимера А^рецептора с транслокатором (комплекс AhR/Amt), локализованного между участками — 2495 и — 2000 промотора [29]. Данный факт может приводить к повышенной индукции гена СУР1А2 к ароматическим углеводородам и накоплению большего количества промежуточных высокотоксичных соединений. Высокая активность ферментов первой
Т а б л и ц а 3
Анализ полиморфных участков генов цитохрома Р450 у женщин с миомой матки, фиброзно-кистозной мастопатией, узловым зобом и аутоиммунным тиреоидитом с учетом факторов внешней среды
Ген/ полиморфизм Генотип Больные,% Здоровые,% р ра(1 с учетом вредности ра(1 с учетом стажа ра(1 с учетом возраста
Миома матки
СУР1А1 2454А > G AA AG GG 89.0 11.0 0 96.8 3.2 0 0.011 0.013 0.0066 0.0084
СУР1А1 3798Т > С TT TC CC 78.0 21.1 0.9 77.7 22.3 0 0.4 0.47 0.44 0.1
СУР1А2 -163С > А АА AC CC 49.5 41.3 9.2 53.5 40.8 5.7 0.54 0.38 0.72 0.9
СУР1А2 -2467Ле1Т TT TD DD 51.3 45.0 3.7 74.5 23.6 1.9 0.0005 0.0012 0.0033 0.0098
Фиброзно-кистозная мастопатия
СУР1А1 2454А > G AA AG GG 87.9 12.1 0 96.8 3.2 0 0.004 0.0064 0.004 0.004
СУР1А1 3798Т > С TT TC CC 79.3 17.2 3.5 77.7 22.3 0 0.021 0.014 0.02 0.015
СУР1А2 -163С > А АА AC CC 53.5 33.6 12.9 53.5 40.8 5.7 0.091 0.083 0.1 0.094
СУР1А2 -2467Ле1Т TT TD DD 50.0 45.7 4.3 74.5 23.6 1.9 0.0002 0.0002 0.0003 0.0002
Узловой зоб
СУР1А1 2454А > G AA AG GG 92.5 6.6 0.9 96.8 3.2 0 0.17 0.14 0.06 0.14
СУР1А1 3798Т > С TT TC CC 74.5 22.6 2.8 77.7 22.3 0 0.062 0.032 0.084 0.04
СУР1А2 -163С > А АА AC CC 48.1 40.6 11.3 53.5 40.8 5.7 0.25 0.13 0.44 0.39
СУР1А2 -2467ае1Т TT TD DD 55.7 40.6 3.8 74.5 23.6 1.9 0.0057 0.014 0.014 0.0069
Аутоиммунный тиреоидит
СУР1А1 2454А > G AA AG GG 96.4 3.6 0 96.8 3.2 0 0.89 0.98 0.94 0.39
СУР1А1 3798Т > С TT TC CC 85.7 14.3 0 77.7 22.3 0 0.19 0.2 0.19 0.061
СУР1А2 -163С > А АА AC CC 55.4 35.7 8.9 53.5 40.8 5.7 0.64 0.47 0.59 0.84
СУР1А2 -2467Ле1Т TT TD DD 53.6 37.5 8.9 74.5 23.6 1.9 0.0063 0.01 0.0032 0.025
фазы биотрансформации СУР1А1 и СУР1А2 может, рассматривается как дестабилизирующий фактор и приводящий к повышению ДНК ад-дуктов, повышенному выходу TCR-мутантных лимфоцитов и мутации гена ТР53 [11, 16].
Ассоциация полиморфных вариантов гена СУР1А1 с рядом онкологических и многофакторных заболеваний достаточно широко освещена [1, 7, 21]. Была показана тесная связь полиморфизма 2454А > G с повышенным риском развития рака легкого, молочной железы, пищевода [17], профессиональным аллергическим дерматозом [8]. Анализ полиморфного участка 2454А > G гена СУР1А1 показал, наличие ассоциации редкого аллеля с риском развития эндометриоза у женщин, проживающих в Республике Башкортостан [2]. Установлена роль гена СУР1А1 в развитии базедовой болезни, рака щитовидной железы [16—18], что согласуется с нашими данными, указывающими, что риск развития различных нозологических форм заболеваний тиреоидной и репродуктивной системы ассоциирован с генотипом AG и аллелью G гена СУР1А1.
Ассоциация с геном СУР1А2 была показана с развитием гиперпластических процессов эндометрия в работе Харенковой с соавт. (2009), с врожденными пороками развития [12], что согласуется с полученными нами данными по ассоциации гена СУР1А2 с развитием тиреоидной и репродуктивной патологии.
Наши данные согласуются с ранее проведенными исследованиями в лаборатории экологической генетики человека ИБГ УНЦ РАН касающиеся распределения полиморфных вариантов генов цитохрома Р450 у жителей Республики Башкортостан [5, 6].
У женщин с сочетанной патологией выявлены варианты TD и DD гена СУР1А2 ассоциированные с развитием заболеваний репродуктивной системы и щитовидной железы. У женщин с репродуктивной патологией выявлены варианты: AG гена СУР1А1, TD и DD гена СУР1А2 ассоциированные с развитием заболеваний репродуктивной системы. У женщин с тиреоидной патологией выявлены варианты TD и DD гена СУР1А2 ассоциированные с развитием заболеваний щитовидной железы. Установлено, что при формировании АИТ маркером риска являются варианты TD и DD гена СУР1А2, при развитии миомы и фиброзно-кистозной мастопатии маркерами риска являются варианты: AG и СС гена СУР1А1, TD и DD гена СУР1А2, при развитии узлового зоба маркерами риска являются варианты: СС гена СУР1А1, TD и DD гена СУР1А2. Вариантами риска определены
редкие аллели, приводящие к индукции ферментов цитохрома Р450, что свидетельствует о более высокой скорости образования токсичных метаболитов у этих лиц и как следствие развитие производственно-обусловленного заболевания.
На основе проведенных исследований разработан комплекс молекулярно-генетических показателей, включающий определение полиморфных вариантов генов цитохрома Р450 для оценки риска развития и прогноза течения производственно-обусловленных заболеваний щитовидной железы и репродуктивной системы при воздействии неблагоприятных факторов рабочей среды данного производства.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Вавилин В.А., Макарова С.И., Ляхович В.В., Га-валов С.М. // Генетика. 2002. Т.38, № 4. С. 539—545.
2. Генетические маркеры репродуктивной патологии у женщин в условиях антропогенного загрязнения окружающей среды: методическое пособие / Т.В. Викторова, Ш.Н. Галимов, Э.Ф. Абазова и др. Уфа: ДизайнПолиг-рафСервис, 2005.
3. Гулин А.В., Хлякина О.В., Захряпина Л.В. // Успехи современного естествознания. 2001. № 3. С.
37—39.
4. Измеров Н.Ф. // Мед. труда. 2005. № 11. С. 3—9.
5. Корытина Г.Ф., Ахмадишина Л.З., Кочетова
0.В. и др. // Молекулярная биология. 2008. Т. 42, №
1. С. 32—41.
6. Кочетова О.В., Корытина Г.Ф., Ахмадишина Л.З. и др. // Генетика. 2008. Т. 44, № 12. С. 1877— 1883.
7. Кузьмина Л.П., Измерова Н.И., Лазарашвили Н.А. и др. Методическое пособие. 2009.
8. Кузьмина Л.П., Измерова Н.И., Коляскина М.М. // Мед. труда. 2011. № 7. С. 17—23.
9. Медико-биологическая статистика / С. Гланц. М.: Практика, 1999.
10. Молекулярное клонирование / Т. Маниатис, Э. Фрич, Д. Сэмбрук. М.: Мир, 1984.
11. Сальникова Л.Е., Замулаева И.А., Белопольская О.Б. и др. // Экологическая генетика. 2010. Т. VIII, №
2. С. 18—23.
12. Сивочалова О.В. // Журн. акушерства и женских
болезней. 2005. Т. V, № 1. С. 42—51.
13. Харенкова Е.Л., Артымук Н.В., Иленко Е.В. и др. // Охрана материнства и детства: Бюл. СО РАМН.
2009. Т. 2, № 136.
14. Шабалдин А.В., Глушкова О.А., Макарченко О.С. и др. // Педиатрия. 2007. Т. 86, № 1. С. 15—19.
15. Экологическая генетика человека / В.А. Спицын. 2008.
16. Alexandrie A.K., Warholm M., Carstensen U. et al. // Carcinogenesis. 2000. Vol. 21, № 4. P. 878—889.
17. Bartsch H., Nair U., Risch A. et al. // Cancer. Epidemiol. Biomarkers. Prev. 2000. Vol. 9, № 1. P. 3—28.
18. Barbieri R.B., Bufalo N.E., Secolin R. et al. // Europ. J. Endocrinol. 2012. P. 166 241— 166 245.
19. Bufalo N.E, Santos R.B, Cury A.N. et al. // Clin. Endocrinol. (Oxf). 2008. Vol. 68, № 6. P. 982-987.
20. Bufalo N.E, Leite J.L., Guilhen A.C.T. et al. // Endocrine-Related Cancer. P. 131185-131193.
21. Hung R.J., Boffetta P., Brockmoller J. et al. // Carcinogenesis. 2003. Vol. 24 (5). P. 875—882.
22. Kisselev P., Schunck W.-H., Roots I., Schwarz D. // Cancer Res. 2005. Vol. 85, N 7. P. 2972—2978.
23. Krajinovic M., Labuda D., Richer C. et al. // Blood. 1999. Vol. 93, N 5. P. 1498—1501.
24. Lim J.S., Singh O., Ramasamy R.D. et al. // Drug Metab. Pharmacokinet. 2010. Vol. 25, N 8. P. 818—823.
25. Lou X.-Y., Chen G.-B., Yan L. et al. // The Amer. J Hum. Gen. 2007. Vol. 80. P. 1125—1135.
26. Meletiadis J., Chanock S., Walsh T. // J. Clin. microbiology reviews. 2008. Vol. 19, N 4. P. 783—787.
27. Murayama N., Soyama A., Saito Y. et al. // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2004 Vol. 308, N 1. P. 300—308.
28. Oyama T., Mitsudomi T., Kawamoto T. et al. // Int. Arch. Occup. Environm. Health. 1995. Vol. 87. P. 253—258.
29. Pavanello S., Pulliero A., Lupi S. et. al. // Mutation. Research. 2005. Vol. 587. P.59—88.
30. Sachse C., Brockmoller J., Bauer S., Roots I. // Clin. Pharmacol. 1999. Vol. 47. P. 445—449.
31. Rodriguez S., Gaunt T.R., Day I.N. // Amer. J. Epidemiol. 2009. Vol. 15, N 4. P. 505—514.
32. Strieder T.G., Prummel M.F., Tijssen J.G. et al. // Clin. Endocrinol. 2003. Vol. 59. P. 398—401.
33. Solé X., Guinó E, Valls J. et. al. // Bioinformatics. 2008. Vol. 22, N 15. P. 1928—1929.
Поступила 27.03.12
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ:
Ирмякова Альфия Рамильевна,
мл. научн. сотрудник лаборатории охраны репродуктивного здоровья работников НИИ МТ РАМН. E-mail: irmyakova@rambler.ru Кочетова Ольга Владимировна,
научн. сотрудник лаборатории физиологической генетики Института биохимии и генетики Уфимского научного центра РАН, канд. биол. наук. E-mail: Olga_MK78@mail.ru Гайнуллина Махмуза Калимовна,
ведущий научн. сотрудник Уфимского НИИ МТ и экологии человека, докт. мед. наук. Тел.: 8 (347)
255-3057.
Сивочалова Ольга Витальевна,
главный научн. сотрудник лаборатории охраны репродуктивного здоровья работников НИИ МТ РАМН, докт. мед. наук, профессор. E-mail: Sivolga38@mail.ru Викторова Татьяна Викторовна,
зав. кафедрой биологии Башгосмедуниверситета, докт. мед. наук, профессор. Тел. (347) 23-58-088.
