CC BY
11doi: 10.17116/terarkh2015871085-90 © Коллектив авторов, 2015
Ассоциация полиморфного маркера G276Т гена адипонектина с развитием метаболического синдрома у пациентов киргизской национальности
Ж.Т. ИСАКОВА1, О.С. ЛУНЕГОВА2, Э.Т. ТАЛАЙБЕКОВА1, Д.А. АСАМБАЕВА1, А.С. КЕРИМКУЛОВА2, А.А. АЛДАШЕВ1
'Институт молекулярной биологии и медицины; Национальный центр кардиологии и терапии, Бишкек, Киргизская Республика
Association of adiponectin gene G276T polymorphism with the development of metabolic syndrome in ethnic Kyrgyz patients
J.T. ISAKOVA1, O.S. LUNEGOVA2, E.T. TALAIBEKOVA1, D.A. ASAMBAEVA1, A.S. KERIMKULOVA2, A.A. ALDASHEV1
1Institute of Molecular Biology and Medicine, Bishkek, Kyrgyz Republic; 2National Center of Cardiology and Internal Medicine, Bishkek, Kyrgyz Republic
Резюме
Цель исследования. Изучить ассоциацию полиморфного маркера G276T гена адипонектина с развитием метаболического синдрома (МС) у пациентов киргизской национальности.
Материалы и методы. Обследовали 171 пациента с МС и 117 лиц без МС (группа сравнения). МС констатировали на основании модифицированных критериев АТР III. Генотипы полиморфизма G276T гена адипонектина (ADIPOQ) определяли методом полимеразной цепной реакции с анализом полиморфизма длин рестрикционных фрагментов. Результаты. При разделении группы больных МС и контрольной группы по половому признаку статистически значимые различия по распространенности аллелей и генотипов выявлены только среди женщин. Наблюдалась более высокая распространенность генотипов GT+TT (53% против 34%; х2=5,942; р=0,014) и аллеля Т (30% против 19%; х2=4,489; р=0,0341) в подгруппе больных МС женщин по сравнению с женщинами из контрольной группы. У женщин киргизской национальности аллель Т полиморфного локуса G276T гена ADIPOQ ассоциирован с развитием МС (отношение шансов — ОШ 1,82 при 95% доверительном интервале — ДИ от 1,04 до 3,19), сахарного диабета 2-го типа — СД-2 (ОШ 2,63 при 95% ДИ от 1,05 до 6,56), с высокими уровнями лептина (p<0,05), глюкозы (р<0,05), триглицеридов (ОШ 3,06 при 95% ДИ от 1,05 до 8,93), холестерина липопротеидов низкой плотности (ОШ 2,80 при 95% ДИ от 1,07 до 7,31) и сниженным уровнем холестерина липопротеидов высокой плотности (ОШ 2,9 при 95% ДИ от 1,15 до 7,24).
Заключение. Риск развития МС, СД-2, гипергликемии и дислипидемии у женщин киргизской национальности связан с носительством аллеля Т полиморфного маркера G276T гена ADIPOQ.
Ключевые слова: полиморфизм G276Tгена адипонектина (ADIPOQ), метаболический синдром, лептин, киргизская популяция.
Aim. To study the association of adiponectin gene G276Т (ADIPOQ) polymorphism with the development of metabolic syndrome (MS) in ethnic Kyrgyz patients.
Subjects and methods. A total of 171 patients with MS (a study group) and 117 patients without MS (a comparison group) were examined. MS was defined on the basis of the modified ATP III criteria. The genotypes of the G276T polymorphism in the adiponectin gene were determined by polymerase chain reaction-restriction fragment length polymorphism analysis. Results. Dividing the MS and control groups by gender revealed statistically significant differences in the distribution of alleles and genotypes only among the women. There was a higher frequency of GT+TT genotypes (53% vs 34%; x2=5.942; р=0.014) and T allele (30% vs 19%; x2=4.489; р=0.0341) in the women with MS than in those without MS. Iin the ethnic Kyrgyz women, the T allele at the G276Т polymorphic locus in the ADIPOQ gene was associated with the development of MS (odds ratio (OR)=1.82; 95% confidence interval (CI) 1.04—3.19) and type 2 diabetes mellitus (T2DM) (OR=2.63; 95% CI, 1.05—6.56 ) with the high levels of leptin (p<0.05), glucose (p<0.05), triglycerides (0R=3.06; 95% CI, 1.05—8.93), low-density lipoprotein cholesterol (0R=2.80; 95% CI, 1,07—7.31) and with the lower level of high-density lipoprotein cholesterol (0R=2.9; 95% CI, 1.15—7.24). Conclusion. The risk for MS, T2DM, hyperglycemia, and dyslipidemia is related to the carriage of the T allele of the G276Т polymorphism in the ADIPOQ gene in ethnic Kyrgyz women.
Key words: G276Tpolymorphism in the adiponectin (ADIPOQ) gene, metabolic syndrome, leptin, Kyrgyz population.
АД — артериальное давление
АН — адипонектин
АО — абдоминальное ожирение
ИА — индекс атерогенности
ИМТ — индекс массы тела
ИР — инсулинорезистентность
ЛПВП — липопротеиды высокой плотности
ЛПНП — липопротеиды низкой плотности
МС — метаболический синдром
ОБ — окружность бедер
ОТ — окружность талии
ОХС — общий холестерин
ОШ — отношение шансов
п.н. — пары нуклеотидов
СД-2 — сахарный диабет 2-го типа
СЖК — свободные жирные кислоты
ТГ — триглицериды
ХС — холестерин
ЛВ1РО0 — ген адипонектина
Абдоминальное ожирение (АО) — основной компонент метаболического синдрома (МС) неизбежно ведет к инсулинорезистентности (ИР) [1]. При АО в гипертрофированных адипоцитах усиливается секреция свободных жирных кислот (СЖК) [2]. Повышенный уровень СЖК в плазме крови способствует чрезмерному поступлению их в клетки печени. Поступая в гепатоциты в избыточном количестве, СЖК становятся субстратом для усиленного синтеза триглицеридов и липопротеидов очень низкой плотности а в итоге развивается дислипидемия [3]. В гепа-тоцитах увеличенный уровень СЖК и накопление промежуточных продуктов липидного обмена нарушает пути передачи инсулинового сигнала и как следствие транспорт глюкозы в клетки, что приводит к развитию ИР и гипергликемии [3].
Адипонектин (АН), секретирующийся в адипоцитах, защищает от развития ИР, повышая чувствительность скелетных мышц к инсулину [4, 5]. АН снижает поступление СЖК в печень и тем самым снижает синтез атероген-ной фракции липопротеидов [6, 7].
При ожирении секреция АН снижается и вследствие этого защитная роль АН в отношении риска развития ИР, сахарного диабета 2-го типа (СД-2) и метаболических нарушений утрачивается [7—10].
Продукция и активность АН зависит от структуры его гена ADIPOQ, который локализован на 3-й хромосоме в локусе 3q27 [11]. В гене ADIPOQ имеется несколько полиморфных участков. Полиморфный маркер G276T гена ADIPOQ является наиболее изученным и клинически значимым, его аллельные варианты ассоциированы с развитием АО, ИР и СД-2 [8—10, 12].
Цель работы — анализ взаимосвязи полиморфного маркера G276T гена ADIPOQ и развития различных компонентов МС в киргизской популяции.
Материалы и методы
Обследовали 288 представителей киргизской национальности в возрасте 30—70 лет, из которых 171 с МС (80 женщин и 91 мужчина) и 117 (63 женщины и 54 мужчины) без признаков МС (группа контроля). МС диагностировали на основании модифицированных критериев АТР III [1].
У всех обследованных измеряли систолическое и диастоли-ческое артериальное давление (АД), антропометрические показатели (масса тела, рост, окружность талии — ОТ, окружность бедер — ОБ). Индекс массы тела (ИМТ) рассчитывали по формуле: ИМТ = масса тела (кг)/рост2 (м). Ожирение констатировали при ИМТ >30 кг/м2. АО диагностировали у мужчин при ОТ более 102 см, у женщин — более 88 см, при ОТ/ОБ у мужчин при >0,95, а у женщин >0,85.
Образцы крови для биохимических исследований брали утром натощак после 14-часового голодания. В венозной крови определяли уровень глюкозы, общего холестерина (ОХС), триглицеридов (ТГ), холестерина (ХС) липопротеидов высокой
Сведения об авторах:
Лунегова Ольга Сергеевна — к.м.н. зав. отд-нием общей терапии Талайбекова Эльнура Талайбековна — м.н.с. лаб. клеточной биологии
Асамбаева Диана Абилгазыевна — м.н.с. лаб. клеточной биологии Керимкулова Алина Суйунтбековна — к.м.н., врач отд. общей терапии
Алдашев Алмаз Абдулхаевич — д.б.н., директор НИИМБиМ
плотности (ЛПВП) на биохимическом анализаторе Beckman. Индекс атерогенности (ИА) вычисляли по формуле (ОХС - ХС ЛПВП)/ХС ЛПВП. Содержание ХС липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) определяли по формуле Фридвальда [13]. Уровень лептина и иммунореактивного инсулина в сыворотке крови определяли методом иммуноферментного анализа в лаборатории Hospital Saint-Vincent De Paul (Париж, Франция). Индекс ИР НОМА-ИР высчитывали по формуле: НОМА = (инсулин в сыворотке крови (в мкМЕ/мл) • глюкоза в плазме (в ммоль/л))/22,5. ИР констатировали при НОМА-ИР 2,77 и выше.
Выделение ДНК и генетический анализ. ДНК выделяли из периферической крови стандартным фенольно-хлороформным методом. Полиморфизм G276T гена ADIPOQ определяли методом полиморфизма длин рестрикционных фрагментов с использованием специфических праймеров (прямой — 5'-GGCCTCTTTCATCACAGACC-3', обратный — 5,-AGATGCAGCAAАGCCAAAGT-3,). Для расщепления продуктов полимеразной цепной реакции использовали фермент BsmI. После рестрикции получены 3 генотипа: ТТ —196 пар нуклеотидов (п.н.), GT — 196+148+48 п.н. и GG — 148+48 п.н.
Статистический анализ. Обработку полученных данных проводили с помощью пакета программ Statistica v.7.0. (StatSoft) и GrapgPad Prism v 5.0. Количественные данные представлены как среднее ± стандартное отклонение, а также в виде медианы и ин-терквартильного размаха (25-й процентиль; 75-й процентиль), качественные — в виде числа больных с данным признаком и процента от их числа в группе. Силу связи между изучаемыми количественными показателями и ее направленность выражали через коэффициент ранговой корреляции Спирмена (r).
Для оценки соответствия распределений генотипов ожидаемым значениям равновесия Харди—Вайнберга и для сравнения распространенность генотипов и аллелей в выборках больных и здоровых использовали критерий х2. Различия рассматривали как статистические значимые при р<0,05. Для описания относительного риска развития заболевания рассчитывали отношение шансов (ОШ). Как отсутствие ассоциации рассматривали ОШ 1, как положительную ассоциацию — ОШ >1 и ОШ <1 — как отрицательную ассоциацию аллеля или генотипа с заболеванием (пониженный риск развития патологии).
Результаты и обсуждение
По результатам генотипирования полиморфизма G276T гена ADIPOQ 53% киргизов являются носителями генотипа GG, 43% — носителями генотипа GT, доля носителей генотипа TT составляет 4%. Наблюдаемое распределение частот генотипов в контрольной группе соответствовало закону Харди—Вайнберга (х2=0,39; ^=0,52), тогда как у больных с МС наблюдалось отклонение (Х2=6,46; ^=0,01). В общей популяции распространенность аллеля G (0,75) существенно выше, чем аллеля T (0,25). В целом распространенность аллелей G и T полиморфизма G276T гена ADIPOQ в киргизской популяции такая же, как и в азиатских и европейских популяциях, — относительно высокая распространенность аллеля G (0,65—0,80) и низкая аллеля Т (0,20—0,35) [9, 12, 14].
В связи с тем что существуют различия по половым и клиническим проявлениям различных компонентов МС, анализ ассоциации генотипов полиморфного маркера G276T гена ADIPOQ с развитием МС у мужчин и женщин проводили раздельно. Так как генотип Т/Т встречается относительно редко (менее 5%), для проведения дальней-
Контактная информация:
Исакова Жайнагуль Толоновна — д.м.н., зав. лаб. молекулярной диагностики; e-mail: [email protected]
Полиморфным маркер С276Т гена ADIPOQ и метаболическим синдром
Таблица 1. Распределение генотипов и аллелей полиморфизма G276Т гена ADIPOQ у женщин и мужчин киргизской национальности с МС и без него
Женщины (п=143) Мужчины (п=145) х2, р
МС (п=80) без МС (п=63) МС (п=91) без МС (п=54) женщины мужчины
ОО 37 (47) 42 (66) 44 (48) 30 (55) Х2=5,942; р=0,014 х2= =0,526; р=0,468
ОТ+ТТ 43 (53) 21 (34) 47 (52) 24 (45)
О 112 (70) 102 (81) 133(73) 83 (77) х2=4,489; р=0,0341 х2= 0,508; р=0,475
Т 48(30) 24 (19) 49 (27) 25 (23)
Примечание. Данные представлены в виде абсолютного числа больных (%).
Таблица 2. Распространенность АГ, ожирения, АО и метаболических нарушений у женщин и мужчин с МС — носителей различных генотипов полиморфизма G276Т гена ADIPOQ
Женщины с МС (п=80) Мужчины с МС (п=91)*
Показатель генотип ОО аллель Т генотип ОО аллель Т
(п=37) (п=43) р (п=44) (п=47)
АД >130/85 мм рт.ст. 22 (60) 26 (60) нд 29 (66) 29 (61,7)
Глюкоза >6,1 ммоль/л 12 (32) 24 (55,8) 0,031 28 (63,6) 29 (61,7)
НОМА-Ж >2,77 12 (32) 15 (34,8) нд 11 (25) 14 (29,7)
ИМТ >30 кг/м2 24 (65) 30 (70) нд 21 (47,7) 21 (44,6)
ОТ >88 см у женщин 31 (83,7) 38 (88,3) нд 25 (56,8) 25 (53,2)
ОТ >102 см у мужчин
ОХС >5,2 ммоль/л 9 (24) 12 (28) нд 16 (36,3) 24 (51)
ХС ЛПНП>2,58 ммоль/л 20 (54) 33 (76) 0,032 34 (77) 41 (87)
ТГ >1,7 ммоль/л 6 (16,2) 16 (37,2) 0,036 24 (54,5) 27 (57,4)
ХС ЛПВП <1,04 ммоль/л у мужчин 12 (32) 25 (58) 0,0215 24 (54) 28 (59,5)
Примечание. Данные представлены в виде абсолютного числа больных (% от их числа в группе). * — различия между группами недостоверны. нд — недостоверно.
шего статистического анализа лиц с аллелем Т объединили в одну группу (ОТ+ТТ).
При разделении группы больных МС и контрольной группы по половому признаку статистически значимые различия выявлены только среди женщин. Наблюдалась более высокая распространенность генотипов ОТ+ТТ (53% против 34%; /=5,942; р=0,014) и аллеля Т (30% против 19%; х2=4,489; р=0,0341) в подгруппе больных женщин с МС по сравнению с таковой у женщин из контрольной группы (табл. 1). У женщин носительство аллеля Т полиморфного маркера О276Т гена ЛЛ1РОО увеличивало риск развития МС в 1,82 раза (ОШ 1,82 при 95% ДИ от 1,04 до 3,19 для аллеля). В то же время установлена ассоциация ал-леля О с пониженным риском развития МС (ОШ 0,55 при 95% ДИ от 0,31 до 0,96), что свидетельствует о корреляции носительства генотипа ОО (ОШ 0,43 при 95% ДИ от 0,22 до 0,85) со сниженным риском развития МС.
У мужчин с МС и без МС существенных различий по распространенности генотипов и аллелей полиморфизма О276Т гена ЛЛ1РОО не обнаружено. Таким образом, полиморфный маркер О276Т гена ЛЛ1РОО в киргизской популяции ассоциирован с развитием МС у женщин.
В нашем исследовании в киргизской популяции ожирение и АО у женщин встречались статистически значимо чаще, чем у мужчин (84% против 55%; р=0,0064; и 67,6% против 46%; р=0,0001). По распространенности АГ, ИР и СД-2 мужчины и женщины существенно не различались.
Для выявления взаимосвязи полиморфного маркера О276Т гена ЛЛ1РОО с различными компонентами МС
больных с МС разделили на 2 группы в зависимости от наличия или отсутствия аллеля 276Т (табл. 2).
СД-2 у женщин с аллелем Т встречался достоверно чаще, чем у женщин с аллелем О (55,8% против 32%; р=0,03) (см. табл. 2). У женщин носительство аллеля Т полиморфного маркера О276Т гена ЛЛ1РОО увеличивает риск развития СД-2 в 2,63 раза (ОШ 2,63 при 95% ДИ от 1,05 до 6,56). У женщин с аллелем Т по сравнению с женщинами с аллелем О выявлен более высокий уровень глюкозы в плазме (7,7±3,3 ммоль/л против 6,8±2,2 ммоль/л; р=0,018). Таким образом, у женщин киргизской национальности аллель Т полиморфного маркера О276Т гена ЛШРОО можно рассматривать как генетический маркер повышенного риска развития СД-2.
В обследованной нами выборке больных с МС выявлены значительные нарушения липидного обмена, проявляющиеся в увеличении содержания ОХС до 5,4±1,14 ммоль/л, ТГ до 2,17+1,67 ммоль/л, ХС ЛПНП до 3,22+1,07 ммоль/л, ИА до 4,90+1,62, снижением уровня ХС ЛПВП до 1,06+0,32 ммоль/л.
В группе женщин с МС с аллелем Т полиморфного локуса О276Т гена ЛБ1РОО по сравнению с женщинами с аллелем О статистически значимо чаще встречались лица с высокими уровнями ХС ЛПНП (76% против 54%), ТГ (37,2% против 16,2%), ХС ЛПНП (76% против 54%) и низким уровнем ХС ЛПВП (58% против 32%). У женщин при наличии аллеля Т полиморфного маркера О276Т гена ЛШРОО троекратно увеличивался риск развития гипер-триглицеридемии (ОШ 3,06 при 95% ДИ от 1,05 до 8,93),
Таблица 3. Статистически значимые коэффициенты корреляции между уровнем лептина и антропометрическими показателями, показателями жирового и углеводного обмена у мужчин и женщин — носителей различных генотипов полиморфизма G276Т гена ADIPOQ
Женщины Мужчины
Показатель генотип GG (n=68) аллель T (n=51) генотип GG (n=56) аллель T (n=50)
лептин
ИМТ r=0,84; p=0,001 r=0,58; p=0,0001 r=0,80; p=0,0001 r=0,35; p=0,074
ОТ r=-0,76; p=0,0001 r=0,53; p=0,0001 r=0,72; p=0,0001 r=0,48; p=0,016
ОБ r=0,76; p=0,0001 r=0,49; p=0,0001 r=0,67; p=0,0001 r=0,37; p=0,008
Инсулин r=0,24; p=0,041 r=0,41; p=0,003 r=0,74; p=0,0001 r=0,026; p=0,85 НОМА-ИР_r=0,25; p=0,040_r=0,44; p=0,001_r=0,67; p=0,0001_r=0,06; p=0,65
Таблица 4. Статистически значимые коэффициенты корреляции между уровнем инсулина и антропометрическими показателями, показателями жирового и углеводного обмена у мужчин и женщин — носителей различных генотипов полиморфизма G276Т гена ADIPOQ
Показатель
Женщины
Мужчины
генотип GG (n=68)
аллель T (n=51)
генотип GG (и=56)
инсулин
аллель T (и=50)
ИМТ ОТ ОБ ХСЛПВП ТГ ИА Лептин
r=0,26; p=0,028 r=-0,05; p=0,804 r=0,07; p=0,723 r=-0,16; p=0,176 r=0,25; p=0,035 r=0,0024; p=0,990 r=0,25; p=0,041
r=0,61; p=0,0001 r=0,54; p=0,0001 r=0,40; p=0,004 r=-0,43; p=0,023
r=0,33 r=0,39 r=0,40
p=0,020 p=0,004 p=0,003
r=0,64; p=0,0001 r=0,62; p=0,0001 r=0,60; p=0,0001 r= -0,33; p=0,011 r=0,26; p=0,045 r=0,25; p=0,221 r=0,74; p=0,0001
r=0,35 r=0,46 r=0,35
p=0,074 p=0,016 p=0,077
r=-0,41; p=0,032
r=0,15 r=0,34 r=0,51
p=0,466 p=0,086 p=0,007
2,8 раза гипер-ЛПНП-емии (ОШ 2,80 при 95% ДИ от 1,07 до 7,31) и в 2,9 раза гипо-ХС ЛПВП-емии (ОШ 2,9 при 95% ДИ от 1,15 до 7,24). Таким образом, аллель Т полиморфного локуса 0276Т гена ЛЛ1РО0 у женщин с МС ассоциирована с дислипидемией.
В группе мужчин статистически значимых различий по распространенности АГ, СД-2, ожирения, АО, метаболических нарушений между носителями аллелей Т и О полиморфизма О276Т гена ЛЛ1РО0 не отмечалось.
У больных с МС по сравнению с контрольной группой наблюдались существенно высокие уровни инсулина — 11,03 мкМЕ/мл (6,60; 13,9) против 6,90 мкМЕ/мл (3,73; 8,21; р=0,0035), глюкозы (7,41+3,02 мкмоль/л против 5,27+0,39 мкмоль/л), индекса НОМА-Ж (3,2+2,13 против 1,9+2,03) и лептина — 13,2 нг/мл (5,7; 18,7) против 8,6 нг/ мл (4,0; 11,0; р=0,001).
В целом в группе женщин по сравнению с мужчинами уровень лептина выше — 15,4 нг/мл (9,1; 19,8) против 5,6 нг/мл (2,60;7,1; _р=0,001), что согласуется с данными литературы, в которых показано, что у мужчин продукция лептина подавляется тестостероном [15]. Женщины с алле-лем Т по сравнению с женщинами с аллелем О отличаются более высоким уровнем лептина 16,3 нг/мл (9,7;21,0) против 14,7 нг/мл (8,6;19,6; р=0,0034). Таким образом, у женщин аллель Т полиморфного локуса О276Т гена ЛШРОО ассоциируется с высоким уровнем лептина.
В результате корреляционного анализа установлена статистически значимая положительная связь между уровнем лептина и ОТ, ОБ, ИМТ. Выявлена положительная связь уровня лептина с уровнем инсулина и индексом НОМА-ИР. Полученные результаты свидетельствуют о связи жировой ткани с продукцией лептина и развитием
ИР (табл. 3). Одной из причин гиперлептинемии при МС может быть повышенная экспрессия гена лептина, обусловленная инсулином [16].
Как у мужчин, так и у женщин уровень инсулина положительно коррелировал с ОТ, ОБ и уровнем ТГ, что свидетельствует о роли степени ожирения в развитии ги-перинсулинемии при МС (табл. 4). Выявлена положительная корреляция между уровнем инсулина и ИА, уровнем ТГ и отрицательная корреляция между уровнем инсулина и содержанием ХС ЛПВП. Как показано в табл. 3 и 4, уровень инсулина с ИМТ, ОТ и ОБ коррелировал менее тесно, чем с лептином.
При сопоставлении количества и силы корреляций выявлено, что у женщин с Т аллелем полиморфного маркера О276Т гена ЛВ1РОО по сравнению с женщинами с алле-лем О выявлено наибольшее количество (как позитивных, так и негативных) корреляций между уровнем инсулина и антропометрическими показателями, между уровнем инсулина и показателями углеводного и жирового обмена (см. табл. 3, 4). У женщин с аллелем О выявлено наименьшее количество взаимосвязей, среди которых только корреляции между инсулином и ИМТ, ТГ и лептином.
У мужчин выявлены такие же корреляции, как у женщин, однако они в большей степени связаны с аллелем О полиморфизма О276Т гена ЛЛ1РОО.
Полученные результаты повышения уровня лептина и инсулина на фоне нарушений углеводного и жирового обменов свидетельствуют о дисфункции жировой ткани и взаимосвязях метаболических и гормональных изменений у пациентов с МС.
Молекулярный механизм участия гена ЛВ1РОО в развитии МС и его компонентов связан с уменьшением транс-
крипции гена ЛВ1РОО и как следствие, снижением уровня АН в крови [17, 18]. По данным литературы установлена сильная обратная корреляция между лептином и АН [16]. Фактором, угнетающим экспрессию гена ЛЛ1РОО, может быть а-фактор некроза опухоли и интерлейкин-6, синтез которых при ожирении усиливается [19].
В нашем исследовании в киргизской популяции аллель Т полиморфного маркера О276Т гена ЛЛ1РОО ассоциирован с развитием МС и такими его составляющими, как СД-2, гипергликемия и дислипидемия. Данная ассоциация также выявлена в большинстве других исследований. Так, в исследовании 8. Уи и соавт. [14] аллель Т и генотип ТТ полиморфизма О276Т гена ЛЛ1РОО связаны с повышенным риском развития ожирения и СД-2 у корейцев. У больных СД-2 с генотипом ТТ на фоне существенного снижения концентрации АН отмечалось повышение уровня С-реактивного белка, фибриногена, индекса НОМА. Генотип ОО отрицательно коррелировал с ИМТ, ОТ и ОБ. На основании полученных результатов авторы делают вывод об ассоциации аллеля Т и генотипа ТТ с ги-поадипонектинемией, СД-2 и ожирением. Ассоциация аллеля Т и генотипа ТТ с низким уровнем АН, высоким риском развития ИР, ожирения, СД-2, МС подтверждено и в других работах, проведенных среди европейских и азиатских популяций [15, 17, 18].
Вместе с тем в других работах, проведенных в популяции русских, японцев, немцев и французов, показано, что аллель Т, генотипы ОТ и ТТ играют протективную роль в развитии ИР и ожирения, а носительство генотипа ОО и аллеля О связано с низким уровнем АН, липидными нарушениями, ИР, ожирением, СД-2, МС [20—24]. Воз-
можно, такие противоречивые результаты обусловлены различным генетическим фоном популяции, климатогео-графическими особенностями региона проживания и особенностями питания популяции.
Заключение
В проведенном нами исследовании в группе этнических киргизов впервые определена распространенность аллелей и генотипов полиморфизма G276T гена ADIPOQ.
Обнаружена ассоциация полиморфного маркера G276T гена ADIPOQ с развитием МС. В киргизской популяции распространенность неблагоприятного аллеля Т полиморфного локуса G276T гена ADIPOQ, ассоциированного с развитием МС, СД-2, высоким уровнем лепти-на, гипергликемией и дислипидемией, составляет 25%. В нашем исследовании ассоциация аллеля Т полиморфного маркера G276T гена ADIPOQ с повышенным риском развития МС, СД-2 и липидными нарушениями отмечены лишь у женщин.
С практической точки зрения генотипирование и выявление лиц, генетически предрасположенных к развитию различных компонентов МС, позволяет на самой ранней стадии, с помощью профилактических мер предотвратить развитие симптомов этих болезней.
Благодарность
Авторы выражают благодарность E. Heier из Muséum National d'Histoire Naturelle — Centre National de la Recherche Scientifique (Париж, Франция) за определение в сыворотке крови концентрации лептина и инсулина.
ЛИТЕРАТУРА
1. Grundy SM, Cleeman JI, Daniels SR. Diagnosis and management of the metabolic syndrome: an American Heart Association/ National Heart, Lung, and Blood Institute Scientific Statement. Circulation. 2005;112:2735-2752.
2. Boden G, Shulman GI. Free fatty acids in obesity and type 2 diabetes: defining their role in the development of insulin resistance and beta-cell dysfunction. Eur J Clin Inves. 2002;32:14-23.
3. Elks MN. Chronic perfusion of rat islets with palmitate suppresses glucose stimulated insulin release. Endocrinology. 1993;133: 208-214.
4. Whitehead JP, Richards AA, Hickman IJ. Adiponectin — a key adipokine in the metabolic syndrome. Diab, Obes, Metabol. 2006;8:264-280.
5. Шварц В. Адипонектин: патофизиологические аспекты. Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 2009;3:34-38.
6. Пальцева Е.М., Константинова С.В., Северина С.Е. Новые биомаркеры: адипонектин в современной диагностике сердечно-сосудистых заболеваний. Кардиология. 2009;10:65-74.
7. Yang WS, Yang YC, Chen CL. Adiponectin SNP276 is associated with obesity, the metabolic syndrome, and diabetes in the elderly. Am J Clin Nutr. 2007;1:86(2):509-513.
8. Sheng T, Yang K. Adiponectin and its association with insulin resistance and type 2 diabetes. J Genet Genom. 2008;35:321-326.
9. Siitonen N, Pulkkinen L, Lindström J. Association of ADIPOQ gene variants with body weight, type 2 diabetes and serum adiponectin concentrations: the Finnish Diabetes Prevention Study. BMC Med Genet. 2011;10:12-15.
10. Lin CH, Ho CY, Liu CS. Influence of Adiponectin Gene Polymorphisms on Adiponectin Serum Level and Insulin Resistance Index in Taiwanese Metabolic Syndrome Patients. Chin J Physiol. 2012;55(6):405-411.
11. Takahashi M, Arita Y, Yamagata K. Genomic structure and mutations in adipose-specific gene, adiponectin. Int J Obes Relat Metab Disord. 2000;24:861-868.
12. Melistas L, Christos SM, Meropi K. Association of the +45T>G and +276G>T polymorphisms in the adiponectin gene with insulin resistance in nondiabetic Greek women. Eur J Endocrinology. 2009;161(6):845-852.
13. Friedewald WT, Levy RI, Fredrickson DS. Estimation of the concentration of low density lipoprotein cholesterol in plasma, without use of the preparative ultracentrifuge. Clin Chem. 1972;18:499-502.
14. Yu SY, Ryu HK, Park HJ. Adiponectin gene SNP 276G ^ T, nutrient intakes, and cardiovascular disease risk in Korean type 2 DM patients. Nutr Res Pract. 2007;1(4):363-370.
15. Behre HM, Simoni M, Nieschlag E. Strong association between serum levels of leptin and testosterone in men. Clin Endocrinol (Oxf). 1997;47:237-240.
16. Russell CD, Petersen RN, Rao SP, Ricci MR, Prasad A, Zhang Y, Brolin RE, Fried SK. Leptin expression in adipose tissue from obese humans: depot-specific regulation by insulin and dexa-methasone. Am J Physiol. 1998;275:E507-E515.
17. Yang WS, Yang YC., Chen CL. Adiponectin SNP276 is associated with obesity, the metabolic syndrome , and diabetes in the elderly. Am J Clin Nutr. 2007;86(2):509-513.
18. Filippi E, Sentinelli F, Trischitta V. Association of the human adiponectin gene and insulin resistance. Eur J Hum Genet. 2004;12(3):199-205.
19. Salmenniemi U, Zacharova J, Ruotsalainen E. Association of adiponectin level and variants in the adiponectingene with glucose metabolism, energy expenditure, and cytokines in offspring of type 2 diabetic patients. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90:4216-4223.
20. Potapov VA, Chistiakov DA, Dubinina A. Adiponectin and adi-ponectin receptor gene variants in relation to type 2 diabetes and
insulin resistance-related phenotypes. Rev Diabet Studies. 2008;5(l):28-37.
21. Fredriksson J, Carlsson E, Orho-melander M. A polymorphism in the adiponectin gene influences adiponectin expression levels in visceral fat in obese subjects. Int J Obes (Lond). 2006;30:226-232.
22. Gonzalez-Sanchez JL, Zabena CA, Martinez-Larrad MT. An SNP in the adiponectin gene is associated with decreased serum adiponectin levels and risk for impaired glucose tolerance. Obes Res. 2005;l3:807-8l2.
23. Hara K, Boutin P, Mori Y. Genetic variation in the gene encoding adiponectin is associated with an increased risk of type 2 diabetes in the Japanese population. Diabetes. 2002;51:536-540.
24. Stumvoll M, Tschritter O, Fritsche A. Association of the T-G polymorphism in adiponectin (exon 2) with obesity and insulin sensitivity: interaction with family history of type 2 diabetes. Diabetes. 2002;51:37-41.
Поступила 20.11.2014
