CC BY
58
О. Д. Беляева1, Е. А. Баженова1, А. В. Березина1, О. О. Большакова1, Е.А.Чубенко1, А. Е. Гаранина1, М. И. Бадмаева1, В. Б. Тимошин2, В. И. Ларионова2, Е. И. Баранова1, О. А. Беркович1
УРОВЕНЬ АДИПОНЕКТИНА У ПАЦИЕНТОВ С АБДОМИНАЛЬНЫМ ОЖИРЕНИЕМ — НОСИТЕЛЕЙ РАЗЛИЧНЫХ ГЕНОТИПОВ ГЕНА АДИПОНЕКТИНА
1 Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. академика И. П. Павлова
2 Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия
В настоящее время накоплено достаточное количество знаний, позволяющих утверждать, что ожирение является независимым фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и сахарного диабета тип 2 [1—4]. Однако молекулярно-генетические основы взаимоотношений ожирения и сердечно-сосудистых заболеваний остаются не вполне определенными.
Известно, что жировая ткань секретирует ряд биологически активных веществ, одним из которых является адипонектин (АН). АН (Асгр 30, Adipo Q, GBP28) — адипо-цитокин, был открыт в 1998 г., и по химической структуре представляет собой полипептид (244 аминокислоты), имеющий молекулярную массу 30 кВа [5-7]. Доказано, что АН оказывает антиатерогенное, противовоспалительное и инсулинсенситизирую-щее действия [8].
Установлено, что концентрация АН в плазме снижена у пациентов с ожирением [9-11], сахарным диабетом тип 2 [12, 13], дислипидемией [11, 14], артериальной гипертензией [15] и метаболическим синдромом [16].
Установлена связь между полиморфизмами гена АН и его продукцией, что может внести определенный вклад в этиологию развития ожирения, инсулинорезистентности, сахарного диабета тип 2, метаболического синдрома и сердечно-сосудистых заболеваний [17-22].
Одиночный полиморфизм (SNP) G276Т гена АН является часто изучаемым, однако результаты работ, посвященных исследованию данного полиморфизма противоречивы. Так, в ряде исследований была установлена взаимосвязь носительства G аллеля и инсулинорезистентности, ожирения, сахарного диабета тип 2 и гипоадипонектинемии [21, 23-28]. Вместе с тем, в других работах показано, что носительство Т аллеля было связано с низким уровнем АН, липидными нарушениями и сахарным диабетом тип 2 [29-31].
В связи с этим, в данной работе проведена оценка уровней адипонектина, показателей липидного и углеводного обменов у больных абдоминальным ожирением (АО) — носителей различных генотипов гена адипонектина.
Материалы и методы. В исследование были включены 365 пациентов (287 женщин и 78 мужчин) в возрасте от 30 до 55 лет с АО и окружностью талии (ОТ) у мужчин равной 94 см или более (109,08±1,44 см) и у женщин — равной 80 см или более
© О. Д. Беляева, Е. А. Баженова, А. В. Березина, О. О. Большакова, Е. А. Чубенко, А. Е. Гаранина, М. И. Бадмаева, В. Б. Тимошин, В. И. Ларионова, Е. И. Баранова, О. А. Беркович, 2009
(98,64±0,77 см) в соответствии с критериями Международной Диабетической Федерации (IDF, 2005) [32].
Индекс массы тела (ИМТ) рассчитывали по формуле A. Quetelet (1869): масса тела/рост2 (кг/м2) [33]. При этом за нормальную принимали массу тела с ИМТ от 18,5 до 25 кг/м2, избыточную —с ИМТ от 25 до 30 кг/м2, а при ожирении —ИМТ был больше 30 кг/м2. Нормальную массу тела имели 5,4% пациентов, избыточную массу тела (ИЗМТ) —33,6% пациентов, а 61,0% пациентов имел ожирение. Ожирение 1 степени выявлено у 37,6% пациентов, 2 степени — у 15,8%, 3 степени — у 7,6% пациентов. ИМТ у мужчин и у женщин с АО не различался (31,61±0,53 кг/м2 и 31,90±0,32 кг/м2 соответственно; р > 0,5).
Средний возраст пациентов с АО составил 46,01±0,41 лет. Средний возраст мужчин и женщин достоверно не различался (45,42±0,93 и 46,22±0,46 лет, соответственно; р > 0,06).
Наследственная предрасположенность к сердечно-сосудистым заболеваниям (ССЗ) выявлена у 67,8% пациентов. Курили 37,3% обследованных больных. Сахарный диабет тип 2 выявлен у 20,8% пациентов. Артериальная гипертензия (АГ) выявлена у 57,1% больных с АО.
Группу сравнения составили 119 детей, находящихся на обследовании в дневном стационаре Санкт-Петербургской государственной педиатрической медицинской академии. Они рассматриваются как общая популяция детей и подростков Санкт-Петербурга, у которых были проведены генетические исследования G276T полиморфизма гена АН.
Методом иммуноферментного анализа (наборы DKG, США) определяли:
уровень АН в сыворотке;
показатели липидного спектра сыворотки крови;
уровень инсулина сыворотки крови.
Уровень глюкозы плазмы крови определяли стандартным биохимическим методом.
Для оценки степени резистентности к инсулину использовали малую модель гомеостаза (Homeostasis Model Assessment — HOMA) с определением показателя HOMA-IR
[34].
Геномную ДНК выделяли из лимфоцитов периферической крови модифицированным методом фенол-хлороформной экстракции [35].
Идентификацию G276T полиморфизма гена АН проводили методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) с последующим рестрикционным анализом, используя последовательности олигонуклеотидных праймеров [36]. Полиморфизм G276T обусловлен заменой G^T, что приводит к потере рестрикционного сайта для эндонуклеазы Pct I. В результате, присутствие T аллеля определяется электрофоретически как один фрагмент размером 196 п. н., а G аллель детектируется по наличию рестрикционных фрагментов с молекулярной массой 148 и 48 п. н. (рис. 1).
При статистической обработке использовали программу SPSS 17.0RU для Windows.
Результаты исследования. Уровень АН плазмы крови определен у 165 пациентов. В группе пациентов с АО он составил 20,12±0,65 мкг/мл. При этом, у больных с ИЗМТ уровень АН был достоверно выше, чем у больных с нормальным ИМТ и у больных с ожирением различной степени (р = 0,01). У пациентов с ожирением I степени уровень АН был достоверно ниже, чем у пациентов с ИЗМТ, а у больных с ожирением III степени отмечался достоверно более низкий уровень АН, чем у больных с ожирением I степени и больных с ИЗМТ. Различия уровней АН были не достоверны только между группами больных с I и II степенью ожирения (рис. 2).
М 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14
196 п.н. 148 п.н.
48 п.н.
Рис. 1. Электрофореграмма продуктов амплификации гена адипо-нектина после обработки рестрикта-зой Рей в 2% агарозном геле. Генотип ТТ — 196 п.н. (7,11), ОС — 148 и 48 п.н. (1,3,4,5,9,10,13,14), ОТ — 196, 148, 48 п.н. (2,6,8,12); М —маркер рВК322/НаеШ.
Адипонектин
(мкг/мл)
нормальный
ИМТ
ИЗМТ
ожирение 1 степени
ожирение ожирение 2 степени 3 степени
Рис. 2. Уровни адипонектина в группах больных абдоминальным ожирением с различным индексом массы тела (* — 1 и 2; 2 и 3; 2 и 5, р = 0,01; ** — 3 и 5; 4 и 5, р = 0,01)
Выявлена достоверная отрицательная связь между уровнем АН и ИМТ (г = -0,2, р = 0,004), ОТ (г = -0,3, р = 0,0001), весом при рождении (г = -0,2, р = 0,027) и положительная связь между уровнем АН и возрастом пациентов (г = 0,3, р = 0,001).
Уровень АН в сыворотке был достоверно выше у женщин, чем у мужчин (21,46±0,78 мкг/мл и 16,75±1,04 мкг/мл соответственно; р = 0,001).
У больных с АО были определены показатели липидного спектра сыворотки крови. Средние значения показателей общего холестерина (ОХС) и холестерина липопроте-инов низкой плотности (ХСЛПНП) достоверно не отличались в группах мужчин и
женщин (р > 0,05). Средние значения холестерина липопротеинов высокой плотности (ХСЛПВП) были достоверно выше у женщин, чем у мужчин (1,33±0,03 ммоль/л и 1,10±0,04 ммоль/л соответственно; р = 0,0001), а уровень триглицеридов (ТГ) был достоверно выше у мужчин по сравнению со значениями этого показателя у женщин (2,28±0,32 ммоль/л и 1,55±0,05 ммоль/л соответственно; р = 0,0001). Выявлена достоверная связь между уровнями АН и ТГ (г = -0,13, р = 0,03), ХСЛПВП (г = 0,31, р = 0,0001) в общей группе больных АО.
У пациентов с ожирением (ИМТ>30 кг/м2) отмечались достоверно более низкие уровни ХСЛПВП по сравнению со значением этого показателя в группе больных с ИЗМТ и более высокие уровни ТГ (1,19±0,02 ммоль/л и 1,41±0,04 ммоль/л соответственно; р = 0,0001 и 1,87±0,15 ммоль/л и 1,52±0,06 ммоль/л соответственно; р = 0,05).
Уровни АН у пациентов с АГ и без АГ достоверно не различались (25,25±1,44 мкг/мл и 26,12±1,86 мкг/мл соответственно; р = 0,85). Однако пациенты с АГ имели более высокие показатели общего холестерина (6,04±0,10 ммоль/л и 5,73±0,11 ммоль/л соответственно; р = 0,02), холестерина ЛПНП (4,11±0,09 ммоль/л и 3,86±0,11 ммоль/л соответственно; р = 0,04) и ТГ (1,77±0,11 ммоль/л и 1,46±0,05 ммоль/л соответственно; р = 0,03). При этом у мужчин и женщин с АГ достоверно различался только уровень ТГ (2,61±0,48 ммоль/л и 1,62±0,07 ммоль/л соответственно; р = 0,001) и ХСЛПВП (1,13±0,57 ммоль/л и 1,29±0,03 ммоль/л, соответственно; р = 0,03).
Уровень инсулина сыворотки крови у больных АО составил 19,94±0,80 мгМЕ/мл. При этом у пациентов с ожирением уровень инсулина был выше, чем у больных с ИЗМТ (22,91±1,13 мгМЕ/мл и 14,42±0,88 мгМЕ/мл соответственно; р = 0,0001). У пациентов с АГ содержание инсулина было достоверно выше по сравнению со значением этого показателя у больных без АГ (21,35±1,09 мгМЕ/мл и 18,30±1,27 мгМЕ/мл соответственно; р = 0,006).
Уровень глюкозы сыворотки крови у пациентов с АО составил 5,6±0,09 ммоль/л. При этом у мужчин значение этого показателя было достоверно выше, чем у женщин (5,90±0,21 ммоль/л и 5,51±0,10 ммоль/л соответственно; р = 0,006). Уровень глюкозы сыворотки крови был выше в группе больных ожирением по сравнению со значением этого показателя у больных с ИЗМТ (5,85±0,16 ммоль/л и 5,33±0,08 ммоль/л соответственно; р = 0,003). В группе пациентов с АГ уровень глюкозы также был выше, чем у пациентов без АГ (5,83±0,16 ммоль/л и 5,27±0,05 ммоль/л соответственно; р = 0,03).
Была выявлена достоверная обратная связь между уровнем АН и инсулина (г = -
0,18, р = 0,007), а также между уровнем АН и глюкозы сыворотки крови (г = -0,15, р = 0,02).
Индекс инсулинорезистентности (НОМА-Ш) у пациентов с АО составил 4,83±0,42. При этом значения этого показателя были достоверно выше у пациентов с АО и АГ, чем у пациентов с АО без АГ (5,82±0,67 и 4,02±0,55 соответственно; р = 0,008). Также НОМА-Ш был выше у больных ожирением, чем у больных с ИЗМТ (6,30±0,69 и 3,41±0,47 соответственно; р = 0,001). Установлены достоверные связи между индексом НОМА-Ш, и ОТ (г = 0,42, р = 0,0001), ИМТ (г = 0,40, р = 0,0001) и уровнем АН (г = -0,21, р = 0,003).
Генотипы были определены у 345 больных с АО и 119 детей и подростков. Распределение GT, GG и ТТ генотипов и встречаемость G и Т аллелей гена АН в общей популяции детей и подростков и в группе больных с АО достоверно не различались (табл. 1).
Таблица 1
Распределение генотипов и встречаемость О и I аллелей гена АН у пациентов с абдоминальным ожирением и в общей популяции
Генотипы и аллели Группы
Общая популяция Больные с абдоминальным ожирением
СТ 43,7% (п = 52) 41% (п = 141)
СС 47,9% (п = 57) 47% (п = 163)
ТТ 8,4% (п = 10) 12% (п = 41)
Т аллель 0,30 0,32
С аллель 0,70 0,68
Показатели уровня АН, глюкозы, липидного спектра крови, ОТ, ИМТ у пациентов с АО —носителями различных генотипов гена АН достоверно не различались (табл. 2). Вместе с тем, у носителей G аллеля как у гомозигот (GG), так и у гетерозигот ^Т) индекс НОМЛ-Щ был достоверно выше, чем у гомозигот по Т аллелю. Также, уровень инсулина был достоверно выше у пациентов — носителей G аллеля по сравнению со значением этого показателя в группе пациентов — носителей ТТ генотипа.
Таблица 2
Показатели липидного спектра крови, углеводного обмена, окружности талии, индекс массы тела у пациентов с абдоминальным ожирением — носителей различных генотипов гена адипонектина
Показатели СТ ТТ СС
Адипонектин (мкг/мл) 27,0±1,81 25,6±3,27 25,45±1,47
Окружность талии (см) 101,81±1,33 96,01±1,90 101,49±0,95
Индекс массы тела (кг/м2) 32,16±0,45 31,05±0,77 31,09±0,40
ОХС (ммоль/л) 5,9±0,1 5,93±0,2 5,74±0,11
ХСЛПВП (ммоль/л) 1,23±0,03 1,37±0,08 1,28 ±0,03
ХСЛПНП (ммоль/л) 4,07±0,1 3,9±0,2 3,88 ±0,09
ТГ (ммоль/л) 1,8±0,1 1,65±0,1 1,66±0,12
Глюкоза (ммоль/л) 5,65±0,18 5,4±0,1 5,59±0,11
Инсулин (мгМЕ/мл) 22,46±1,46* 17,11±2,3 19,41±1,11
нома-ш 5,68 ±0,77* 2,7±0,4** 4,65±0,54***
р < 0,05: * — GT и ТТ; ** — ТТ и GG; *** — GT и GG
Обсуждение. В настоящее время ожирение достигло масштабов глобальной эпидемии во всем мире [37]. Его развитие ассоциировано с большим количеством комор-бидных состояний, таких как АГ и другие ССЗ, сахарный диабет тип 2, опухолевые заболевания [38, 39]. Установлено, что у людей, имевших ожирение в молодом возрасте, риск смерти в среднем и пожилом возрасте повышен [40].
Обычно для оценки степени ожирения используют индекс массы тела [41]. Однако в последние годы в качестве индикатора риска патологии, связанной с ожирением, наряду ИМТ, используется другой показатель, характеризующий распределение жира — окружность талии. Результаты многочисленных работ свидетельствуют о том, что АО является более точным показателем кардиометаболического риска, включая повышенный риск смерти. Так, при одинаковом показателе ИМТ АО сопровождается более высоким риском развития сопутствующих заболеваний, чем периферическое ожирение
[2-4].
Известно, что, кроме основной функции накопления жира, адипоциты обладают и способностью секретировать биологически активные вещества и гормоны (адипоцито-кины) [42].
Одним из наиболее известных и активно изучаемых в последние годы адипоцитоки-нов является АН, так как, в отличие от большинства других, он обладает антидиабетическим, антиатерогенным, противовоспалительным и вазопротективным действием [8, 43].
Концентрация АН в плазме крови у здоровых людей колеблется от 1 до 30 мкг/мл [9-11, 44].
В нашем исследовании у больных АО при разделении на группы в зависимости от ИМТ у пациентов с ИЗМТ уровень АН был достоверно выше, чем у лиц с нормальным ИМТ, и выше, чем у пациентов в группе ожирения. При этом значения АН были наименьшими среди больных с III степенью ожирения.
Кроме того, нами была выявлена достоверная связь между уровнем АН и ОТ, а также АН и ИМТ, что еще раз свидетельствует о взаимосвязи ожирения, в том числе абдоминального, и уровня АН и согласуется с данными других исследований [45-48].
Казалось бы очевидно, что по мере увеличения массы жировой ткани должна увеличиваться выработка всех адипоцитокинов, однако уровень АН у больных АО снижается. В экспериментальных работах установлено, что больший уровень секреции АН наблюдается в подкожной жировой ткани по сравнению с висцеральной. Вместе с тем, концентрация АН в плазме крови у пациентов с ожирением снижена, особенно при абдоминальном его варианте [13, 49-51]. Вероятно, низкий уровень АН является результатом воздействия на него многих факторов, в том числе секретируемых жировой тканью, в частности,—лептина, фактора некроза опухоли а (TNF а), выработка которых жировой тканью увеличивается по мере нарастания степени ожирения [13, 49, 52, 53].
В проведенном нами исследовании установлено, что у женщин с АО уровень АН в плазме достоверно выше, чем у мужчин с АО. Другими авторами также были отмечены гендерные отличия уровней АН [9, 54, 55]. Более высокие уровни АН у женщин, возможно, могут быть обусловлены влиянием половых гормонов. Так, F. Lanfranco и соавторы (2004) [56] установили, что при лечении тестостероном мужчин с гипогонадиз-мом отмечается снижение уровня АН. Таким образом, андрогены играют существенную роль в регуляции выработки АН. Каким образом эстрогены или тестостерон вовлечены в регуляцию уровня АН, не ясно до настоящего времени. Экспериментальные и клинические исследования показали, что уровень инсулинорезистентности у мужчин выше. Возможно, именно влиянием половых гормонов можно объяснить тот факт, что у женщин чувствительность к инсулину выше, чем у мужчин. Также у лиц разного пола имеются различия в композиционном составе тела: у мужчин в верхней половине туловища отмечается большее количество жировой ткани по сравнению с женщинами [57-62].
Известно, что уровень АН увеличивается с возрастом [54]. Нами также была установлена положительная корреляционная связь между уровнем АН и возрастом пациентов с АО (г = 0,3; р = 0,001).
Интерес к АН обусловлен прежде всего тем, что он оказывает прямое антиатеро-генное действие и вносит существенный вклад в определение степени риска развития ИБС [16, 63-66]. Метаболические эффекты АН реализуются посредством нескольких механизмов, которые в настоящее время только частично расшифрованы [43]. В печени он усиливает чувствительность к инсулину, снижает выработку неэстерефицированных жирных кислот, увеличивает окисление жирных кислот и снижает выработку глюкозы.
В мышечной ткани он стимулирует утилизацию глюкозы и окисление жирных кислот [8].
Антиатерогенные свойства АН подтверждены в экспериментальных работах, где выявлено, что АН в сосудистой стенке тормозит экспрессию молекул адгезии (внутриклеточной молекулы адгезии-1, сосудисто-клеточной молекулы адгезии-1, Е-селекти-на), а также ингибирует активированный TNFа [63]. АН также подавляет экспрессию рецепторов класса А1 макрофагов, таким образом уменьшая захват окисленных ЛПНП макрофагами и замедляя формирование пенистых клеток [63]. Кроме этого, АН увеличивает продукцию оксида азота эндотелиальными клетками и стимулирует ангиогенез. Эти эффекты опосредованы повышением фосфорилирования инсулинового рецептора, активацией АМФ-активируемой протеинкиназы и изменением ядерного фактора кВ (NFkB) [43]. Y. Агка и соавторы (2002) [67] выявили, что в культуре гладкомышечных клеток АН влияет на синтез ДНК, индуцированный факторами роста, в том числе фактором роста тромбоцитов, гепарин-связывающим эпидермальным фактором роста, основным фактором роста фибробластов.
Более того, установлено, что низкий уровень АН может являться одной из причин развития инсулинорезистентности и образования неоинтимы сосудов [68].
Известно, что избыточный вес и ожирение закономерно сопровождаются снижением чувствительности тканей к инсулину и гиперинсулинемией [69].
Установлено, что выраженность гиперинсулинемии и инсулинорезистентности зависит не только от массы избыточного жира, но и от его распределения [70]. Существует точка зрения, что более высокий уровень инсулинорезистентности при АО объясняется тем, что интраабдоминальная жировая ткань по своей природе более чувствительна к липолитическому действию катехоламинов и, наоборот, менее чувствительна к антили-политическому действию инсулина [71, 72], т. е. при АО уровень ТГ и неэстерифициро-ванных жирных кислот в крови обычно значимо выше, чем при глютеофеморальном ожирении той же степени выраженности [71-73].
Кроме того, на фоне гиперинсулинемии и инсулинорезистентности нарушается метаболизм липидов. Это приводит к увеличению уровня ТГ, а так же ХСЛПНП, что, в свою очередь, ведет к повышению атерогенности плазмы и прогрессированию атеросклероза [71]. Установлено, что уже на этапах гиперинсулинемии формируется атеро-генная дислипидемия, для которой характерно увеличение ТГ, снижение ХСЛПВП и увеличение мелких ЛПНП, т. е. дислипидемия, характерная для сахарного диабета тип 2 и метаболического синдрома [74-76].
По нашим данным, у пациентов с АО были выявлены более низкие уровни ХСЛПВП и более высокие уровни ТГ, чем в группе больных с ИЗМТ. Кроме этого, была выявлена достоверная отрицательная связь между уровнями АН и уровнем ТГ и положительная — между уровнями АН и ХСЛПВП у больных с АО, что согласуется с вышеизложенными фактами.
В ряде работ также установлено, что уровень АН сыворотки отрицательно коррелирует с индексом НОМА-Ш и факторами риска сердечно-сосудистых осложнений. Факторами, повышающими риск сердечно-сосудистых осложнений, являются: уровень инсулина сыворотки крови, уровни глюкозы плазмы крови и гликированного гемоглобина, ОХ, ХЛПНП, аполипопротеина В-100, ТГ и другие [45, 48, 77-80].
Уровни инсулина и глюкозы сыворотки крови у обследованных нами больных с АО находились в пределах нормальных значений. Однако, у пациентов с ИМТ, равным 30 или более, отмечались достоверно более высокие уровни инсулина и глюкозы, чем у больных с ИЗМТ. Также выявлена достоверная отрицательная корреляционная связь между уровнями АН и инсулина.
Индекс НОМА-Ш был достоверно выше у пациентов с ИМТ 30 и более, чем в группе больных с ИЗМТ. Были выявлены достоверные корреляционные связи между индексом НОМА-Ш и ОТ (г = 0,42), ИМТ (г = 0,40), АН (г = -0,21).
Таким образом, наши данные подтверждают, что при ожирении, особенно при АО, гипоадипонектинемия, нарушения липидного обмена и инсулинорезистентность увеличиваются по мере нарастания степени ожирения.
Уровень АН во многом зависит от структурных особенностей гена АН. Ген, кодирующий АН, расположен в хромосоме 3q27 [6]. Этот ген состоит из трех экзонов и двух интронов, общим объемом 16 кб [81].
Описано несколько полиморфизмов гена АН, которые ассоциируются с ожирением и инсулинорезистентостью, сахарным диабетом тип 2. К наиболее изученным полиморфизмам относят-----+276 G > Т; +45 Т > G [26, 82].
В нашей работе проводилось изучение G276T полиморфизма гена АН. Распределение генотипов GT, ТТ, GG и встречаемость G и Т аллелей гена АН достоверно не различались у больных с АО и в общей популяции.
У обследованных нами больных с АО встречаемость G-аллеля была 0,68, а встречаемость Т-аллеля — 0,32, что совпадает с данными, полученными при изучении других популяционных групп [21, 27, 83, 84].
Представляет интерес тот факт, что несмотря на то, что распределение генотипов и встречаемость аллелей в группе больных с АО и в общей популяции достоверно не отличались, индекс НОМА-Ш и уровень инсулина были достоверно выше у больных с АО, носителей G-аллеля, чем у носителей ТТ генотипа. Таким образом, по нашим данным, носительство именно этого аллеля является неблагоприятным в плане развития инсулинорезистентности.
Наши данные совпадают с результатами других исследователей, в которых G аллель был ассоциирован с худшими показателями чувствительности тканей к инсулину (Япония, Греция, Швеция, Испания, Италия), и сахарным диабетом тип 2 (Япония) [21, 23-28].
Однако в других работах носительство Т аллеля также ассоциировалось с низким уровнем АН в сыворотке и более высоким НОМА-Ш [29], нарушением липидного профиля [30] (Канада) и сахарным диабетом тип 2 [31].
Таким образом, в исследовании различных популяций получены противоречивые результаты. Это требует оценки влияния каждого генного варианта в конкретной популяции для получения достоверных данных.
По результатам полученных нами данных, носительство различных генотипов гена АН не оказывало достоверного влияния на его уровень у больных с АО.
Вместе с тем, К. Нага и соавторы (2002) [21] в работе, проведенной в Японии, исследовали 10 полиморфизмов, в том числе +45 Т > G и +276 G > Т и уровни АН в сыворотке крови. Уровень АН был несколько ниже у носителей G аллеля, однако статистически не значимый (р = 0,08). Ни один из изученных этими авторами полиморфизмов (-11414, -11379, 11365, -4034, -3964, +45, +276, +349, +712, +2019) не имел связи с уровнем АН в сыворотке. Анализ гаплотипа показал, что, возможно, комбинация из двух полиморфизмов ответственна за развитие этого эффекта или оба полиморфизма имеют неслучайное распределение с третьим, не идентифицированным и по-настоящему функционально значимым полиморфизмом. Подобные результаты были получены и в других исследованиях, где достоверные изменения уровня АН были получены только при анализе гаплотипов (T45G+G276T) [23, 27].
Регуляция гена АН и влияние на этот процесс одиночных полиморфизмов могут
быть обусловлены и средовыми факторами. Уровень АН в сыворотке зависит от диеты, физической активности и гликемического индекса принимаемой пищи [85, 86]. Совокупность этих факторов может влиять на реализацию того или иного генотипа и, возможно, этим объясняется отсутствие достоверных различий в уровнях АН у носителей различных генотипов гена АН.
Таким образом, на основании результатов нашей работы можно сделать следующие выводы. Среди больных с увеличенной окружностью талии уровень адипонектина в плазме крови ниже у пациентов с ожирением, чем у пациентов с избыточной массой тела. Выявлены гендерные различия в уровне адипонектина в плазме крови: у мужчин уровень адипонектина ниже, чем у женщин. Распределение генотипов GT, TT, GG, и встречаемость G и T аллелей гена адипонектина достоверно не различались у больных с абдоминальным ожирением и в общей популяции. Уровни адипонектина не разтличались у носителей разных генотипов гена адипонектина. У пациентов с абдоминальным ожирением, носителей G аллеля гена адипонектина, уровень инсулина в плазме и индекс инсулинорезистентности выше, чем у носителей ТТ генотипа.
Литература
1. Manson J. E., Willet W. C., Stampfer M. J. et al. Body weight and mortality among women // N. Engl. J. Med. 1995. Vol. 333. P. 677-685.
2. Sinha R., Dufour S., Petersen K. F. et al. Assessment of skeletal muscle triglyceride content by (1)H nuclear magnetic resonance spectroscopy in lean and obese adolescents: relationships to insulin sensitivity, total body fat, and central adiposity // Diabetes. 2002. Vol. 51. P. 1022-1027.
3. Yusuf S., Hawken S., Ounpuu S. et al. INTERHEART Study Investigators: Obesity and the risk of myocardial infarction in 27,000 participants from 52 countries: a case-control study // Lancet.
2005. Vol. 366. P. 1640-1649.
4. Katzmarzyk P. T., Craig C. L. Independent effects of waist circumference and physical activity on all cause mortality in Canadian women // Appl. Physiol. Nut. Metal. 2006. Vol. 31. P. 271-276.
5. Crouch E., Persson A., Chang D. et al. Molecular structure of pulmonary surfactant protein D (SP-D) // J. Biol. Chem. Vol. 269. P. 17311-17319.
6. Maeda K., Okubo K., Shimomura I. et al. cDNA cloning and expression of a novel adipose specific collagen-like factor, apM1 (AdiPose Most abundant Gene transcript 1) // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1996. Vol. 221. P. 286-289.
7. Nakano Y., Tobe T., Choi-Miura N. H. et al. Isolation and characterization of GBP28, a novel gelatin-binding protein purified from human plasma // J. Biochem. Vol. 120. P. 803-812.
8. Guerre-Millo M. Adiponectin:An update // Diabetes and Metabolism. 2008. Vol. 34. P. 12-18.
9. Arita Y., Kihara S., Ouchi N. et al. Paradoxical decrease of an adipose-specific protein, adiponectin, in obesity // Biochem. Biophys. Res. Commun. Vol. 257, N 1. P. 79-83.
10. Yang W. S., Lee W. J., Funahashi T. et al. Weight reduction increases plasma levels of an adipose-derived anti-inflammatory protein, adiponectin // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001. Vol. 86. P. 3815-3819.
11. Yang W. S., Jeng C. Y., Wu T. J. et al. Synthetic peroxisome proliferator-activated receptor-agonist, rosiglitazone, increases plasma levels of adiponectin in type 2 diabetic patients // Diabetes Care. 2002. Vol. 25. P. 376-380.
12. Hotta K., Funahashi T., Arita Y. et al. Plasma concentrations of a novel, adipose-specific protein, adiponectin, in type 2 diabetic patients // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2000. Vol. 20. P. 1595-1599.
13. Weyer C., Funahashi T., Tanaka S., Hotta K. et al. Hypoadiponectinemia in obesity and type 2 diabetes: close association with insulin resistance and hyperinsulinemia // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001. Vol. 86, N5. P. 1930-1935.
14. Matsubara M., Maruoka S., Katayose S. Decreased plasma adiponectin concentrations in women with dyslipidemia Ц J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002. Vol. 87, N6. P. 2764-2769.
15. Huang K. C., Chen C. L., Chuang L. M. et al. Plasma adiponectin levels and blood pressures in nondiabetic adolescent females Ц J. Clin. Endocrinol. Metab. 2003. Vol. 88, N 9. P. 4130-4134.
16. Matsuzawa Y., Funahashi T., Kihara S. et al. Adiponectin and metabolic syndrome Ц Ar-terioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2004. Vol. 24. P. 29-33.
17. Yang W. S., Chuang L. M. Human genetics of adiponectin in the metabolic syndrome Ц J. Mol. Med. 2006. Vol. 84, N2. P. 112-121.
18. Stumvoll M., Tschritter O., Fritsche A. et al. Association of the T-G polymorphism in adiponectin (exon 2) with obesity and insulin sensitivity: interaction with family history of type 2 diabetes ll Diabetes. 2002. Vol. 51, N 1. P. 37-41.
19. Yang W. S., Tsou P. L., Lee W. J. et al. Allele-specific differential expression of a common adiponectin gene polymorphism related to obesity ll J. Mol. Med. 2003. Vol. 81, N7. P. 428-434.
20. Kondo H., Shimomura I., Matsukawa Y. et al. Association of adiponectin mutation with type 2 diabetes: a candidate gene for the insulin resistance syndrome Ц Diabetes. 2002. Vol. 51, N 7. P. 2325-2328.
21. Hara K., Boutin P., Mori Y. et al. Genetic variation in the gene encoding adiponectin is associated with an increased risk of type 2 diabetes in the Japanese population ll Diabetes. 2002. Vol. 51, N2. P. 536-540.
22. Yang W. S., Hsiung C. A., Ho L. T. et al. Sapphire Study Group Genetic epistasis of adiponectin and PPARgamma2 genotypes in modulation of insulin sensitivity: a family-based association study ll Diabetologia. 2003. Vol. 46, N7. P. 977-983.
23. Vassuer F., Helbecque N., Dina C. et al. Single-ucleotide polymorphism haplotypes in the both proximal promotor and exon 3 of the APM1 gene modulate adipocyte-secreted adiponectin hormone levels and contribute to the genetic risk for type 2 diabetes in French ll Caucasians. Hum. Mol. Genet. 2002. Vol. 11. P. 2607-2614.
24. Ukkola O., Ravussin E., Jacobson P. et al. Mutations in the adiponectin gene in lean and obese subjects from the Swedish obese subjects cohort ll Metabolism. 2003. Vol. 52. P. 881-884.
25. Wong G. W., Wang J., Hug T. et al. A family of Arcp30ladiponectin structural and functional paralogs ll Proc. Natl. Acad. Sci. 2004. Vol. 101. P. 10302-10307.
26. Gonzalez-Sdnchez J.L., Zabena C.A., Martdnez-Larrad M. T. et al. An SNP in the adiponectin gene is associated with decreased serum adiponectin levels and risk for impaired glucose tolerance ll Obes. Res. 2005. Vol. 13. P. 807-812.
27. Menzaghi C., Ercolino T., Di Paola R. et al. A haplotype at the adiponectin locus is associated with obesity and other features of the insulin resistance syndrome ll Diabetes. 2002. Vol. 51. P. 2306-2312.
28. Qi L., Li T., Rimm E. et al. The +276 polymorphism of the APM1 gene, plasma adiponectin concentration, and cardiovascular risk in diabetic men ll Diabetes. 2005. Vol. 54. P. 1607-1610.
29. Filippi E., Sentinelli F., Trischitta V. et al. Association of the human adiponectin gene and insulin resistance ll Eur. J. Hum. Genet. 2004. Vol. 12. P. 199-205.
30. Berthier M. T., Houde A., Cetd M. et al. Impact of adiponectin gene polymorphisms on plasma lipoprotein and adiponectin concentrations of viscerally obese men ll J. Lipid. Res. 2005. Vol. 46. P. 237-244.
31. Zacharova J., Chiasson J. L., Laakso M., and the STOP-NIDDM Study Group. The common polymorphisms (single nucleotide polymorphism [SNP] +45 and SNP +276) of the adiponectin gene predict the conversion from impaired glucose tolerance to type 2 diabetes: the STOP-NIDDM trial ll Diabetes. 2005. Vol. 54. P. 893-899.
32. Alberti G. Introduction to the metabolic syndrome ll European. Heart. Journal. 2005. Vol. 7. Suppl. D. P. D3-D5.
33. Благосклонная Я. В., Шляхто Е. В., Бабенко А. Ю. Эндокринология: Учебник для медицинских вузов. СПб.: СпецЛит., 2004. 398 с.
34. Matthews D. R., Hosker J. P., Rudenski A. S. et al. Homeostasis model assessment: insulin resistance and beta-cell function from fasting plasma glucose and insulin concentrations in man ll Diabetologia. 1985. Vol. 28, N7. P. 412-419.
35. Blin N., Stafford D. W. A general method for isolation of high molecular weight DNA from eukaryotes ll Nucleic. Acid. Res. 1976. Vol. 3. P. 2303-2308.
36. Krizova J., Dolinkova M., Lacinova Z. et al. Adiponectin and Resistin Gene Polymorphisms in Patients with Anorexia Nervosa and Obesity and Its Influence on Metabolic Phenotype ll Physiol. Res. 2008. Vol. 57. P. 539-546.
37. Manson J. E., Skerrett P. J., Greenland P. et al. The escalating pandemic of obesity and sedendary lifestyle. A call to action for clinicians ll Arch. Intern. Med. 2004. Vol. 164, N 3. P. 249258.
38. Poirier P., Eckel R. H. The heart and obesity ll Hurst’s The Heart l Eds. V. Fuster, R. W. Alexander, S. King et. al. New York: McGraw-Hill Companies; 2000. P. 2289-2303.
39. Yusuf S., Hawken S., Ounpuu S. et al. INTERHEART Study Investigators. Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEART study): case-control study Ц Lancet. 2004. Vol. 364. P. 937-952.
40. Olshansky S. J., Passaro D. J., Hershow R. C. et al. A potential decline in life expectancy in the United States in the 21st century ll N. Engl. J. Med. 2005. Vol. 352. P. 1138-1145.
41. Solomon C. G., Manson J. E. Obesity and mortality: a review of the epidemiological data. ll Am. J. Clin. Nutr. 1997. Vol. 66. Suppl. S. P. 1044S-1050S.
42. Ahima R. S., Flier J. S. Adipose tissue as an endocrine organ ll Trends Endocrinol. Metab. 2000. Vol. 11. P. 327-332.
43. Chandran M., Phillips S. A., Ciaraldi T. et al. Adiponectin: more than just another fat cell hormone? ll Diabetes Care. 2003. Vol. 26. P. 2442-2450.
44. Ouchi N., Kihara S., Funahashi T. et al. Obesity, adiponectin and vascular inflammatory disease ll Curr. Opin. Lipidol. 2003. Vol. 14, N6. P. 561-566.
45. Higashiura K., Urn N., Ohata J. et al. Correlations of adiponectin level with insulin resistance and atherosclerosis in Japanese male populations ll Clin. Endocrinol. 2004. Vol. 61. P. 753-759.
46. Valsamakis G., Chetty R., McTernan P. G. et al. Fasting serum adiponectin concentration is reduced in Indo-Asian subjects and is related to HDL cholesterol ll Diabet. Obes. Metabol. 2003. Vol. 5, N2. P. 131-135.
47. Salmenniemi U., Zacharova J., Ruotsalainen E. et al. Association of adiponectin level and variants in the adiponectin gene with glucose metabolism, energy expenditure and cytokines in offspring of type 2 diabetic patients ll J. Clin. Endocrinol. Metab. 2005. Vol. 90, N 7. P. 4216-4223.
48. Singhal A., Jamieson N., Fewtrell M. et al. Adiponectin predicts insulin resistance but not endothelial function in young healthy adolescents ll J. Clin. Endocrinol. Metab. 2005. J Vol. 90, N 8. P. 4615-4621.
49. Yamauchi T., Kamon J., Ito Y. et al. Cloning of adiponectin receptors that mediate antidiabetic metabolic effects ll Nature. 2003. Vol. 423. P. 762-769.
50. Halleux C. M., Takahashi M., Delporte M. L. et al. Secretion of adiponectin and regulation ofapM1gene expression in human visceral adipose tissue ll Biochem. Biophys. Res. Commun. 2001. Vol. 288. P. 1102-1107.
51. Fain J.N., Madan A.K., Hiler M. L. et al. Comparison of the release of adipokines by adipose tissue, adipose tissue matrix and adipocytes from visceral and subcutaneous abdominal adipose tissues of obese humans ll Endocrinology. 2004. Vol. 145. P. 2273-2282.
52. Ruan H., Miles P. D., Ladd C. M. et al. Profiling gene transcription in vivo reveals adipose tissue as an immediate target of tumor necrosis factor: implications for insulin resistance Ц Diabetes. 2002. Vol. 51. P. 3176-3188.
53. Tilg H., Moschen A. R. Adipocytokines: mediators linking adipose tissue, inflammation and immunity ll Nat. Rev. Immunol. 2006. Vol. 6, N10. P. 772-783.
54. Adamczak M., Rzepka E., Chudek J. et al. Ageing and plasma adiponectin concentration in apparently healthy males and females ll Clin. Endocrinoil. 2005. Vol. 62, N1. P. 114-118.
55. Laughlin G. A., Barrett-Connor E., May S. Sex-specific determinants of serum adiponectin in older adults: the role of endogenous sex gormones ll Int. J. Obes. 2007. Vol. 31, N 3. P. 457-465.
56. Lanfranco F., Zitzmann M., Simoni M. et al. Serum adiponectin level in hypogonadal men: influence of testosterone replacement therapy ll Clin. Endocrinol. 2004. Vol. 60, N 4. P. 500-507.
57. Pajvani U. B., Du X., Combs T. P. et al. Structure-function studies of adipocyte-secreted hormone Acrp30ladiponectin. Implications for metabolic regulation and bioactivity ll J. Biol. Chemistry. 2003. Vol. 278, N11. P. 9073-9085.
58. Nishizawa H., Shimomura I., Kishida K. et al. Androgens decrease plasma adiponectin, an insulin-sensitizing adipocyte-derived protein ll Diabetes. 2002. Vol. 51. P. 2734-2741.
59. Combs T. P., Berg A. H., Rajala M. W. et al. Sexual differentiation, pregnancy, calorie restriction, and aging affect the adipocyte-specific secretory protein adiponectin ll Diabetes. 2003. Vol. 52. P. 268-276.
60. Xu A, Yin S, Wong L. et al. Adiponectin ameliorates dyslipidemia induced by the human immunodeficiency virus protease inhibitor ritonavir in mice ll Endocrinology. 2004. Vol. 145. P. 487494.
61. Kadowaki T., Yamauchi T. Adiponectin and adiponectin receptors ll Endocri. Reviews.
2006. Vol. 26. P. 439-451.
62. Vistisen B., Hellgren L. I., Vadset T. et al. Effect of gender on lipid-induced insulin resistanse in obese subjects ll European. J. of Endocrin. 2008. Vol. 158. P. 61-68.
63. Ouchi N., Kihara S., Arita Y. et al. Adipocyte-derived plasma protein, adiponectin, suppresses lipid accumulation and class A scavenger receptor expression in human monocyte-derived macrophages ll Circulation. 2001. Vol. 103. P. 1057-1063.
64. Chen H. C., Jensen D. R., Myers H. M. et al. Obesity resistance and enhanced glucose metabolism in mice transplanted with white adipose tissue lacking acyl CoA: diacylglycerol acyl-trasferase 1 Ц J. Clin. Invest. 2003. Vol. 111, N11. P. 1715-1722.
65. Kumada M., Kihara S., Ouchi N. et al. Adiponectin specifically increased tissue inhibitor of metalloproteinase-1 through interleukin-10 expression in human macrophages ll Circulation. 2004. Vol. 109, N 17. P. 2046-2049.
66. Schulze M. B., Shai I., Rimm E. B. et al. Adiponectin and future coronary heart disease events among men with type 2 diabetes ll Diabetes. 2005. Vol. 54, N 2. P. 534-539.
67. Arita Y., Kihara S., Ouchi N. et al. Adipocyte-derived plasma protein adiponectin acts as a platelet-derived growth factor-BB-binding protein and regulates growth factor-induced common postreceptor signal in vascular smooth muscle cell ll Circulation. 2002. Vol. 105. P. 2893-2898.
68. Kubota N., Terauchi Y., Yamauchi T. et al. Disruption of adiponectin causes insulin resistance and neointimal formation ll J. Biol. Chem. 2002. Vol. 277. P. 25863-25866.
69. Bonadonna R. C., Groop L., Kraemer N. et al. Obesity and insulin resistance in humans: a dose-response study ll Metabolism. 1990. Vol. 39, N5. P. 452-459.
70. Гинзбург М. М., Козупица Г. С. Значение распределения жира при ожирении ll Consilium Medicum. 1996, №5. C. 30-33.
71. DeFronzo R.A., Ferrannini E. Insulin resistance. A multifaceted syndrome responsible for NIDDM, obesity, hypertension, dyslipidemia, and atherosclerotic cardiovascular disease ll Diabetes Care. 1991. Vol. 14, N3. P. 173-194.
72. Albu J. B., Curi M., Shur M. et al. Systemic resistance to the antilipolytic effect of insulin in black and white women with visceral obesity ll Am. J. Physiol. 1999. Vol. 277, N 3. Pt. 1. P. 551-560.
73. Благосклонная Я. В., Шляхто Е. В., Красильникова Е. И. Метаболический сердечнососудистый синдром ll РМЖ. 2001. T. 9. №2. С. 67-72.
74. Дворяшина И. В. Состояние липид-транспортной системы и ее гормональных регуляторов как факторов риска атеросклероза у юношей при ожирении: Дис. ... канд. мед. наук. М., 1994. 156 с.
75. Ferland M., Despres J. P., Nadeau A. et. al. Contribution of glucose tolerance and plasma insulin levels to the relationships between body fat distribution and plasma lipoprotein levels in women ll Int. J. Obes. 1991. Vol. 15. P. 677-688.
76. Haffner S. M., Fong D., Hazuda H. P. et. al. Hyperinsulinemia, upper body adiposity, and cardiovascular risk factors in non-diabetics ll Metabolism. 1988. Vol. 37. P. 338-345.
77. Nakamura Y., Shimada K., Fukuda D. et al. Implications of plasma concentrations of adiponectin in patients with coronary artery disease ll Heart. 2004. Vol. 90. P. 528-533.
78. Kojima S, Watanabe N, Shiraishi K. et al. Actual condition of alcohol intake and its effects on lifestyle-related disease in health checkup ll Nihon. Arukoru. Yakubutsu. Igakkai. Zasshi. 2005. Vol. 40, N 3. P. 233-242.
79. Mantzoros C. S., Li T., Manson J. E. et al. Circulating adiponectin levels are associated with better glycemic control, more favorable lipid profile, and reduced inflammation in women with type 2 diabetes ll J. Clin. Endocrinol. Metab. 2005. Vol. 90, N 8. P. 4542-4548.
80. Martin J. L., Lenguerrand E. A population based estimation of the driver protection provided by passenger cars: France 1996-2005 ll Accid. Anal. Prev. 2008. Vol. 40, N6. P. 811-821.
81. Takahashi M., Arita Y., Yamagata K. et al. Genomic structure and mutations in adipose-specific gene, adiponectin ll Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. 2000. Vol. 24. P. 861-868.
82. Targher G., Bertolini L., Scala L. et al. Decreased plasma adiponectin concentrations are closely associated with nonalcoholic hepatic steatosis in obese individuals ll Clin. Endocrinol. 2004. Vol. 61. P. 700-703.
83. Georgiou I., Chatzikyriakidou A., Vounatsou M. et al. Effect of adiponectin gene polymorphisms on circulating adiponectin and insulin resistance indexes in women with polycystic ovary syndrome ll Clin. Chem. 2005. Vol. 51, N2. P. 416-423.
84. Loos R. J. F., Ruchat S., Rankinen T. et al. Adiponectin and adiponectin receptor gene variants in relation to resting metabolic rate, respiratory quotient and adiposy-related phenotypes in the Qvebec Family Study ll The Amer. J. of Clin. Nutrition. 2007. Vol. 85. P. 26-34.
85. Qi L., Rimm E., Liu S. et al. Dietary glycemic index, glycemic load, cereal fiber, and plasma adiponectin concentration in diabetic men ll Diabet. Care. 2005. Vol. 28. P. 1022-1028.
86. Jarimae J., Purge P., Jarimae T. Adiponectin is altered after maximal exercise in highly trained male rowe ll Eur. J. Appl. Physiol. 2005. Vol. 93, N 4. P. 502-505.
Статья поступила в редакцию 16 сентября 2009 г.
