CC BY
32
ORIGINAL RESEA
ICH ES
DOI: 10.17816/mechnikov201810360-64
АССОЦИАЦИЯ ПОЛИМОРФИЗМА RS1801282 С РАЗЛИЧНЫМИ КОМПОНЕНТАМИ
I МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА
Т.В. Еременко
ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова» Минздрава России, Санкт-Петербург
Для цитирования: Еременко Т.В. Ассоциация полиморфизма ^1801282 с различными компонентами метаболического синдрома // Вестник Северо-Западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова. - 2018. -Т. 10. - № 3. - С. 60-64. сЫ: 10.17816/тесИп1коу201810360-64
Поступила в редакцию: 02.07.2018
Принята к печати: 11.09.2018
♦ Целью работы было изучить ассоциацию носительства полиморфизма п1801282 гена РРЛЯу с различными компонентами метаболического синдрома (МС).
Методы. Обследовано 145 пациентов с впервые выявленным МС. Всем больным проводили клиническое обследование, включавшее общеклинические, лабораторные и инструментальны методы, а также определяли наличие полиморфизма п1801282 гена РРЛЯу.
Результаты. В группе пациентов с полиморфизмом п1801282 в сравнении с остальными пациентами реже наблюдалась гипергликемия: частота составила 53,8 и 79,8 % случаев соответственно (р = 0,005). Также установлено снижение случаев артериальной гипертензии при носительстве полиморфного аллеля: повышение артериального давления зарегистрировано у 70,6 % носителей полиморфизма п1801282 и у 96,2 % при диком типе РРЛЯу (р < 0,001). При анализе липидограммы отмечены более высокие уровни холестерина и триглицеридов в группе пациентов с полиморфизмом п1801282 (р < 0,001).
Заключение. Результаты исследования указывают на определенную взаимосвязь между полиморфизмом п1801282 и проявлениями основных компонентов МС, заключающихся в увеличении тяжести дислипидемии, а также уменьшении случаев гипергликемии и артериальной гипертензии.
♦ Ключевые слова: метаболический синдром; полиморфизм; «1801282; РРЛЯу; сахарный диабет; инсулиноре-зистентность; артериальная гипертензия; дислипидемия.
■ ASSOCIATION OF POLIMORPHISM RS1801282 WITH DIFFERENT COMPONENTS OF THE METABOLIC SYNDROME
TV. Eremenko
North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov, Saint Petersburg, Russia
For citation: Eremenko TV. Association of polimorphism rs1801282 with different components of the metabolic syndrome. Herald of North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov. 2018;10(3):60-64. doi: 10.17816/ mechnikov201810360-64
Received: 02.07.2018 Accepted: 11.09.2018
♦ Objective. To study the association of polymorphism rs1801282 of the PPARy gene with different components of metabolic syndrome (MS).
Materials and methods. 145 subjects with newly diagnosed MS were examined. All subjects underwent a clinical examination, including general clinical, laboratory and instrumental methods; presence of polymorphism rs1801282 of the PPARy gene was also determined.
Results. In the group of subjects with rs1801282 polymorphism, hyperglycemia was observed less frequently compared with the rest of subjects the incidence was 53.8% and 79.8% cases respectively (p = 0.005). A decrease in the risk of arterial hypertension was also observed in subjects with polymorphic allele: an increase in blood pressure was 60 noted in 70.6% of rs1801282 group and 96.2% for wild type PPARy (p < 0.001). When analyzing levels of triglycerides
and high-density lipoproteins, an increase in these parameters was noted in the group of subjects with rs1801282 polymorphism.
Conclusion. The results of the study indicate the association of rs1801282 polymorphism in subjects with metabolic syndrome with a number of clinical features of the disease, dyslipidemia and a reduction of the risk of hyperglycemia and hypertension.
♦ Keywords: metabolic syndrome; polymorphism; rs1801282; PPARy; diabetes mellitus; insulin resistance; arterial hypertension; dyslipidemia.
Введение
Метаболический синдром (МС) представляет собой актуальную проблему современной медицины. Для этого заболевания характерна полиорганность поражения. Каждая из составляющих МС может существенно влиять на продолжительность и качество жизни человека. Будучи междисциплинарной проблемой, МС представляет интерес для изучения специалистами различного профиля: терапевтами, кардиологами, эндокринологами и др. Но, несмотря на значительный прогресс, достигнутый в последние годы в лечении МС, частота заболевания продолжает неуклонно возрастать, что свидетельствует о существовании ряда нерешенных проблем, в первую очередь касающихся этиопа-тогенеза заболевания. В последние десятилетия внимание ученых привлечено к молекулярно-генетическим аспектам проблемы. Доказано, что в развитие артериальной гипертензии (АГ), сахарного диабета (СД) 2-го типа, ожирения значительный вклад вносит инсулинорезистент-ность. Установлено, что во всех этих процессах важная роль принадлежит сравнительно недавно открытому рецептору, активируемому про-лифераторами пероксисом, гамма (Peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPARy)). Он инициирует или ускоряет транскрипцию одних генов и тормозит транскрипцию других.
Таким образом, представляется целесообразным изучение влияния полиморфных вариантов этих белковых структур, в том числе описанного полиморфизма (Pro12Ala, rs1801282), на особенности проявлений основных компонентов МС [1].
Материал и методы исследования
Обследовано 145 пациентов с впервые установленным диагнозом метаболического синдрома. Набор пациентов проводили на базе клиники эндокринологии Северо-Западного государственного медицинского университета имени И.И. Мечникова. Всем больным проведено обследование, включавшее: сбор анамнеза, общеклинические (измерение роста, веса,
окружности талии, подсчет индекса массы тела (ИМТ)), лабораторные (определение натоща-ковой и постпрандиальной гликемии, уровней инсулина, липидов крови, расчет индекса инсу-линорезистентности НОМА-Ш) и инструментальные методы (суточное мониторирование артериального давления). В рамках исследования у всех пациентов выполняли генотипирова-ние полиморфизма п1801282 стандартным методом: применяли амплификацию фрагментов ДНК методом полимеразной цепной реакции с использованием специфических праймеров, продукты анализировали после электрофореза с полиакриламидным гелем.
Диагноз метаболического синдрома устанавливали на основании совместных критериев Международной федерации диабета, Национального института сердца, легких и крови, Американской кардиологической ассоциации, Всемирной кардиологической федерации, Международного общества атеросклероза и Международной ассоциации по изучению ожирения, опубликованных в 2009 г. [2]. Согласно этим документам диагноз МС констатировали при одновременном наличии трех и более критериев из нижеследующих:
• окружность талии > 94 см у мужчин, > 80 см у женщин (значения взяты для европеоидов);
• триглицериды > 1,7 ммоль/л или гиполипи-демическая терапия;
• липопротеины высокой плотности (ЛПВП) < 1,0 ммоль/л у мужчин, < 1,3 ммоль/л у женщин;
• глюкоза плазмы натощак > 5,6 ммоль/л или сахароснижающая терапия;
• артериальная гипертензия: САД > 130 и/или ДАД > 85 мм рт. ст. или антигипертензивная терапия.
Статистическую обработку осуществляли при помощи непараметрических методов (критерий Манна - Уитни, х2 с поправкой Йейтса, точный критерий Фишера) с использованием программы 31а118Иса 8.0. Описательная статистика представлена с указанием медианы и первого и третьего квартилей: Ме [Ор 03].
61
ORIGINAL RESEA
Таблица 1 / Table 1
ICH ES
Демографическая характеристика обследованных пациентов в зависимости от наличия полиморфизма rs1801282 Demographic characteristics of the examined patients depending on the presence of polymorphism rs1801282 and wild genotype
Показатели Пациенты — носители полиморфизма rs1801282 (n = 26) Пациенты с диким генотипом PPARy (n = 119) Р
Пол мужской 12/26 75/119 0,170*
женский 14/26 44/119
Возраст, лет 53 [43; 60] 52 [49; 57] 0,895**
Примечание. * при сравнении двух групп с использованием критерия х2 с поправкой Йейтса; ** при сравнении двух групп с использованием критерия Манна - Уитни.
Результаты и их обсуждение
У 26 из 145 (17,9 %) обследованных пациентов был выявлен полиморфизм п1801282 (у 19 (13,1 %) в гетерозиготном положении, у 7 (4,8 %) — в гомозиготном). Больные с полиморфными вариантами гена и без них имели сходные демографические характеристики (табл. 1).
Общее количество компонентов метаболического синдрома среди пациентов с полиморфизмом п1801282 и без него было сходным, показатель составил по группам 4 [3; 5] и 4 [4; 5] (р = 0,172, критерий Манна - Уитни), однако отмечены различия по их составу. Так, обнаружено, что в группе пациентов с полиморфизмом п1801282 в сравнении с остальными
пациентами реже наблюдается гипергликемия как компонент метаболического синдрома (она встречалась у 14 из 26 (53,8 %) больных в группе с полиморфизмом, тогда как у лиц с диким типом — у 95 пациентов из 119 (79,8 %), р = 0,005, критерий х2 с поправкой Йейтса). Также среди носителей полиморфного аллеля меньше пациентов страдало АГ (17 из 26 (70,6 %) больных) в сравнении с популяцией больных с диким типом РРЛЯу (114 из 119 (96,2 %), р < 0,001, точный критерий Фишера). Статистически значимых различий по остальным компонентам МС при данном анализе не получено, несмотря на наличие тенденций к увеличению доли пациентов с дислипидемиями в группе с полиморфизмом п1801282 (табл. 2).
Таблица 2 / Table 2 шш
Доли пациентов с различными компонентами метаболического синдрома в группах пациентов с полиморфизмом rs1801282 и с диким типом PPARy
Proportion of the patients with different components of the metabolic syndrome in patient groups with polymorphism rs1801282 and wild genotype
Показатели Пациенты — носители полиморфизма rs1801282 (n = 26) Пациенты с диким генотипом PPARy (n = 119) Р
Ожирение 23 (88,5 %) 96 (80,7 %) 0,414*
Гипертриглицеридемия 26 (100,0 %) 103 (86,6 %) 0,077*
Гипергликемия 13 (50,0 %) 94 (79,0 %) 0,005**
Артериальная гипертензия 17 (65,4 %) 114 (95,8 %) < 0,001*
Примечание. * при сравнении двух групп с использованием точного критерия Фишера; ** то же с использованием критерия х2 с поправкой Йейтса.
Таблица 3 / Table 3
Состояние углеводного обмена у пациентов c полиморфизмом rs1801282 и с диким генотипом PPARy The state of carbohydrate metabolism in patients with polymorphism rs1801282 and wild genotype
Показатели Пациенты — носители полиморфизма rs1801282 (n = 26) Пациенты с диким генотипом PPARy (n = 119)
Нормогликемия 12 (46,2 %) 24 (20,2 %)
Нарушенная толерантность к глюкозе 9 (34,6 %) 58 (48,7 %)
Сахарный диабет 2-го типа 5 (19,2 %) 37 (31,1 %)
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Таблица 4 / Table 4 чшшш
Основные показатели лабораторного и инструментального обследования пациентов в зависимости от наличия полиморфизма rs1801282
The main indicators of laboratory and instrumental examination of patients depending on presence of polymorphism rs1801282 and wild genotype
Показатели Пациенты — носители полиморфизма rs1801282 (n = 26) Пациенты с диким генотипом PPARy (n = 119) Р*
Индекс массы тела, кг/м2 35 [34; 36] 34 [32; 35] 0,088
Окружность талии, см 97,5 [94; 101] 98 [94; 104] 0,338
Уровень гликемии натощак, ммоль/л 5,6 [5,1; 6,0] 6,5 [5,8; 8,2] < 0,001
Уровень инсулина натощак, мкЕд/мл 15 [10; 18] 29 [26; 32] < 0,001
Индекс НОМА-Ш 3,33 [2,84; 4,16] 8,51 [6,96; 10,75] < 0,001
Уровень холестерина, ммоль/л 7,8 [6,6; 8,6] 6,6 [6,2; 7,1] < 0,001
Уровень триглицеридов, ммоль/л 4 [3,3; 5,1] 2,2 [1,8; 2,6] < 0,001
Систолическое АД (среднесуточное), мм рт. ст. 137 [127; 144] 143 [139; 148] < 0,001
Диастолическое АД (среднесуточное), мм рт. ст. 77 [73; 80] 82 [79; 87] < 0,001
Примечание. * при сравнении двух групп с использованием критерия Манна - Уитни.
В табл. 3 представлено распределение обследованных пациентов по состоянию углеводного статуса в зависимости от установленного полиморфизма.
Представленные данные свидетельствуют о меньшей распространенности нарушений углеводного обмена в группе пациентов с наличием полиморфизма rs1801282 PPARy.
Сравнительный анализ основных компонентов МС в группах наблюдения представлен в табл. 4.
Из приведенной таблицы видно, что пациенты — носители полиморфизма rs1801282 в сравнении с остальными пациентами имели более низкие показатели гликемии и инсулинемии, низкие значения индекса HOMA-IR, что может свидетельствовать о протективном эффекте полиморфизма rs1801282 в отношении развития инсулинорезистентности и сахарного диабета 2-го типа. Также отмечено, что в этой группе средние показатели систолического и диасто-лического артериального давления были достоверно ниже, чем у пациентов с диким генотипом PPARy. Однако в этой когорте пациентов отмечались более высокие уровни холестерина и триглицеридов.
В ряде работ, посвященных изучению полиморфизма rs1801282, показано, что генотипы Pro/Ala и Ala/Ala ассоциированы со снижением риска развития сахарного диабета 2-го типа, менее выраженной инсулинорези-
стентностью и большим ИМТ [3-5]. Однако данный вывод не подтверждается в некоторых других этнических популяциях [6]. Полученные нами результаты демонстрируют выраженную взаимосвязь частоты ряда компонентов МС (гипергликемия, дислипидемия, артериальная гипертензия) с носительством полиморфизма rs1801282.
Заключение
Результаты исследования указывают на определенные особенности основных компонентов метаболического синдрома у пациентов в зависимости от полиморфизма rs1801282. Так, у пациентов с полиморфизмом rs1801282 отмечены более выраженные негативные изменения липидного профиля, в то время как изменения углеводного обмена и степени инсулинорезистентности для данной группы больных менее характерны.
Список литературы
1. Lehrke M, Lazar M. The many faces of PPARy. Cell. 2005;123(6):993-999. doi: 10.1016/j.cell.2005.11.026.
2. Alberti KG, Eckel RH, Grundy SM, et al. Harmonizing the metabolic syndrome: a joint interim statement of the International Diabetes Federation Task Force on Epidemiology and Prevention; National Heart, Lung, and Blood Institute; American Heart Association; World
63
ORIGINAL RESEA
ICH ES
4.
Heart Federation; International Atherosclerosis Society; and International Association for the study of Obesity. Circulation. 2009;120(16):1640-1645. doi: 10.1161/ circulationaha.109.192644.
Chistiakov DA, Potapov VA, Khodirev DS, et al. The PPARgamma Pro12Ala variant is associated with insulin sensitivity in Russian normoglycaemic and type 2 diabetic subjects. Diab Vasc Dis Res. 2010;7(1):56-62. doi: 10.1177/1479164109347689.
Huguenin GV, Rosa G. The Ala allele in the PPAR-gam-ma2 gene is associated with reduced risk of type 2 diabetes mellitus in Caucasians and improved insulin sensitivity
in overweight subjects. Br J Nutr. 2010;104(4):488-497. doi: 10.1017/s0007114510000851.
5. Galbete C, Toledo E, Martinez-Gonzalez MA, et al. Pro12Ala variant of the PPARG2 gene increases body mass index: An updated meta-analysis encompassing 49,092 subjects. Obesity (Silver Spring). 2013;21(7):1486-1495. doi: 10.1002/oby.20150.
6. Montagnana M, Fava C, Nilsson PM, et al. The Pro12Ala polymorphism of the PPARG gene is not associated with the metabolic syndrome in an urban population of middle-aged Swedish individuals. Diabet Med. 2008;25(8):902-908. doi: 10.1111/j.1464-5491.2008.02510.x.
♦ Адрес автора для переписки (Information about the author)m
Татьяна Викторовна Еременко / Tat'yana Eremenko Тел. / Tel.: +7(911)9242774 E-mail: eremenkotanja2007@rambler.ru ORCID iD: 0000-0002-2279-6324 SPIN-код: 4499-4789
