CC BY
135
Гематол. и трансфузиол., 2013, т. 58, № 1
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2013 УДК 616-006.441.04:577.21.08
АССОЦИАЦИЯ ПОЛИМОРФИЗМА ARG399GLN ГЕНА РЕПАРАЦИИ ДНК XRCC1 С РИСКОМ РАЗВИТИЯ НЕХОДЖКИНСКИХ ЛИМФОМ ВЫСОКОЙ СТЕПЕНИ
ЗЛОКАЧЕСТВЕННОСТИ
Е.Н. Воропаева1, Т.И. Поспелова2, М.И. Воевода1
1ФГБУ Научно-исследовательский институт терапии СО РАМН; 2ГБОУ ВПО Новосибирский государственный медицинский университет Минздрава России, Новосибирск
Резюме. Ген XRCC1 входит в семейство генов, участвующих в контроле прохождения клеточного цикла и стабильности генома. Однонуклеотидный полиморфизм Arg399Gln данного гена приводит к замене аргинина на глицин в структуре кодируемого белка и снижению его активности. Исследован полиморфный локус 399 кодона гена XRCC’ у 42 больных агрессивными неходжкинскими лимфомами (НХЛ). Выявлено значительное повышение частоты гомозиготного редкого генотипа Gln/Gln гена XRCC1 у пациентов с агрессивными вариантами лимфом в сравнении с популяционным контролем (OR 2,3; CI 1,04—5,0; p < 0,05). Наибольший риск заболевания наблюдали при диффузной В-крупноклеточной лимфоме (OR 4,2; CI 1,42—12,9; p < 0,01). В то же время, у лиц, имеющих частый Arg/Arg, генотип риск развития агрессивных НХЛ был ниже, чем в популяции (OR 0,4; CI 0,17—0,95; p < 0,05).
Ключевые слова: однонуклеотидный полиморфизм, ген XRCC1, репарация ДНК, гемобластозы, диффузная В-крупноклеточная лимфома, предрасположенность, рискометрия
ASSOCIATION OF DNA REPAIR GENE XRCC1 POLYMORPHISM ARG399GLN WITH HIGH-GRADE NON-
HODGKIN'S LYMPHOMA RISK
E.N.Voropaeva’, T.I.Pospelova2, M.I.Voevoda’
’Institute of Therapy; 2Novosibirsk State Medical University
Summary. Gene XRCC’ is a member of gene family involved in cell cycle and genome stability regulation. Oligonucleotide polymorphism Arg399Gln of this gene leads to substitution of arginine for glycine in the structure of the encoded protein and to a reduction of its activity. The polymorphic locus of XRCC’ gene codone was studied in 42 patients with aggressive non-Hodgkin's lymphoma (NHL). A significant increase in the incidence of XRCC’ gene rare homoxygotic genotype Gln/Gln was found in the patients with aggressive NHL variants vs. the population control (OR 2.3; CI 1.04—5.0; p < 0.05). The disease risk was the highest for diffuse large B-cell lymphoma (OR 4.2; CI 1.42—12.9; p < 0.01). On the other hand, the risk of aggressive NHL was significantly lower for individuals with Arg/Arg polymorphism vs. the population (OR 0.4; CI 0.17—0.95; p < 0.05).
Key words: oligonucleotide polymorphism, XRCC’ gene, DNA repair, hemoblastosis, diffuse large B-cell lymphoma, liability, riskometry
Геномная медицина — направление науки, находящееся на стыке современной медицины и молекулярной генетики, которое увязывает заболевания человека с процессами реализации генетической информации и с индивидуальными, генетически обусловленными его особенностями [1]. Применительно к потребностям современной онкологии и онкогематологии геномная медицина становится все более широко востребована в области изучения генетических факторов предрасположенности к развитию опухоли, ранних маркеров ее возникновения, прогноза течения заболевания, а также ответа на терапию.
В настоящее время расширяется круг исследований, направленных на поиск полиморфных вариантов генов, которые при определенных условиях, экзо- и эндогенных влияниях могут предрасполагать или препятствовать развитию гемобластозов, в том числе быть вовлеченными в лимфомогенез [2—6].
Вместе с тем, согласно современной классификации
Для корреспонденции:
Воропаева Елена Николаевна, кандидат медицинских наук, научный сотрудник лаборатории молекулярно-генетических исследований терапевтических заболеваний ФГБУ Научно-исследовательского института терапии Сибирского отделения РАМН.
Адрес: 630089, Новосибирск, ул. Б. Богаткова, д. 175/1.
Телефон: +7(383)264-25-16.
Е-mail: vena.81@mail.ru.
ВОЗ, при выделении различных вариантов неход-жкинских лимфом (НХЛ) особое внимание уделяется не только морфологическим, иммунологическим, функциональным характеристикам опухоли, но и цитогенетическим и молекулярно-биологическим изменениям в лимфомных клетках [7].
Анализ результатов имеющихся в настоящее время исследований показывает потенциальное биологическое значение полиморфизма генов в риске развития НХЛ в целом, и диффузной В-крупноклеточной лимфоме (В-ККЛ) в частности [8—15]. Среди генов-кандидатов, которые могут принимать участие в формировании риска развития лимфом, на первом месте находятся те из них, которые отвечают за сохранность нормальной последовательности и метилирование ДНК. Полиморфизм этих генов может модулировать частоту хромосомных транслокаций, эффективность репарации ДНК и активность генов [16].
XRCC1 (X-ray cross-complementing group 1) впервые был описан как ген, играющий основную роль в чувствительности клеток млекопитающих к ионизирующему излучению и метилирующим агентам. Его продукт входит в семейство белков, участвующих в контроле прохождения клеточного цикла и стабильности генома [17]. В белоккодирующей последовательности XRCC1 был обнаружен олигонуклеотидный полиморфизм Arg399Gln [18, 19]. Кодон
10
Гематол. и трансфузиол., 2013, т. 58, № 1
399 локализован в пределах участка, кодирующего биологически важную область BRCT-I. Она участвует в формировании комплексов ферментов, репарирующих ДНК [20]. Замена аргинина на глицин в первичной структуре приводит к конформационным изменениям белка и снижению его активности [21].
В литературе нет единого мнения относительно роли полиморфизма Arg399Gln гена XRCC1 в канцерогенезе. При анализе литературы выявлено, что изменения в данном полиморфном локусе гена XRCC1 предрасполагают их носителей к ряду онкологических заболеваний, например раку легкого, молочной железы, толстого кишечника и пищевода [22—27], но в то же время защищают от аденокарциномы колоректальной области и рака кожи немеланомной природы [28, 29], а также являются индифферентными по отношению к другим видам онкологических заболеваний: раку желудка, полости рта и желчного пузыря [30—32].
В настоящее время данный полиморфизм активно изучается при различных солидных опухолях, однако в отечественной и зарубежной литературе не удалось найти данных о роли полиморфизма Arg399Gln гена XRCC1 при гемобластозах вообще, и НХЛ в частности.
Цель работы — изучение распределения частот аллелей и генотипов Arg399Gln гена XRCC1 у больных агрессивными НХЛ и установление их ассоциации с риском развития заболевания.
Материалы и методы
Группу обследованных составили 42 больных, агрессивными вариантами НХЛ (22 мужчин и 20 женщин) в возрасте от 16 до 70 лет (средний возраст 43,2 ± 17,6 года), проходивших лечение в Городском гематологическом центре города Новосибирска.. Вариант лимфомы устанавливали на основании гистологического исследования биоптатов лимфатических узлов с иммуногистохимической верификацией варианта опухоли с использованием широкой панели моноклональных антител к кластерам дифференцировки гемопоэтических клеток. Среди них у 14 больных выявили диффузную В-ККЛ, у 1 — беркиттоподобную, у 8 — лимфобластную, у 4 — центробластную, у 9 — иммунобластную, у 1 — анапластическую, у 3 — фолликулярную 3-го цитологического типа, у 4 — мантийноклеточную лимфому.
Контролем служили данные по распространенности полиморфизма Arg399Gln гена XRCC1 среди здорового населения (n = 180) Новосибирска и Новосибирской области [33]. Больных обследовали до начала курсов полихимиотерапии (ПХТ) для исключения ее влияния на результаты исследования. Материалом для исследования служила геномная ДНК, выделенная из крови больных НХЛ.
Генотипирование Arg399Gln гена XRCC1 проводили методом полимеразной цепной реакции с полиморфизмом длин рестрикционных фрагментов (ПЦР-ПДРФ). На первом этапе амплифицировали фрагмент гена длиной 615 пар нуклеотидов (пн), содержащий полиморфный район гена, с использованием фланкирующих праймеров: F, 5-TTG TGC TTT CTC TGT GTC CA -3’; R, 5-TCC TCC AGC CTT TTC TGA TA-3’. Условия ПЦР были следующими: температура 94°C 3 мин, затем 30 циклов: 94°C 0,25 мин, 55°C 1 мин и 72°C 1 мин, заключительный цикл 72°C 3 мин. На втором этапе для рестрикции данного
Рис. 1. Результаты ПЦР-ПДРФ-анализа Arg399Gln гена XRCC1:
1 — 615 п. н. (генотип Gln/Gln);
2 — 615 + 376 + 239 п. н. (генотип Arg/Gln); 3 — 376 + 239 п. н. (генотип Arg/Arg);
М — маркер по 100 п. н.
фрагмента использовали эндонуклеазу MspI, расщепляющую частый Arg-аллель.
Визуализацию рестрикционных фрагментов проводили электрофорезом в 1,5% агарозном геле (рис. 1). По различным картинам полос на электрофореграмме различали 3 генотипа: Arg/Arg (частый тип), 376 + 239 пн (полный гидролиз); Arg/Gln (гетерозиготный), 615 + 376 + 239 пн (частичный гидролиз); Gln/Gln (редкий гомозиготный), 615 п.н. (отсутствие гидролиза).
Для оценки ассоциации между определенными генотипами и риском развития заболевания было рассчитано отношение шансов ((Ж) с 95% доверительным интервалом (CI). Если значения доверительного интервала (ДИ) были больше единицы, риск развития заболевания считался статистически значимо выше в группе с изучаемым изменением генотипа в сравнении с популяцией. При сравнении частот аллелей и генотипов, а также для сравнения наблюдаемых и ожидаемых частот использовали точный критерий Фишера. Статистические вычисления выполняли с помощью прикладных программ SPSS 11,5 и Statistica 6,0.
Результаты и обсуждение
Функциональные способности репарации ДНК могут значительно колебаться в человеческой популяции. Вместе с тем выключение генов, ответственных за репарацию ДНК, в результате мутаций встречается крайне редко. Наиболее вероятно изменение их активности под действием более тонких генетических изменений, которые могут проявляться в условиях воздействия вредных факторов окружающей среды и увеличивать восприимчивость человека к раковым заболеваниям [34]. Такими изменениями по праву можно считать олигонуклеотидные полиморфизмы.
Мы провели сравнительное изучение распределения частот аллелей и генотипов Arg399Gln гена XRCC1 в группе больных НХЛ и в популяционной контрольной группе. Частота встречаемости мутантного Gln-аллеля в группе больных агрессивными НХЛ составила 47 (55%) из 84 и с высокой статистической значимостью отличалась от значения данного показателя в контрольной выборке — 144 (40%) из 360 (р = 0,005). Частота встречаемости нормального Arg-аллеля составила 37 (45%) из 84 и 216 (60%) из 360 (р = 0,005) соответственно (рис. 2).
Выявлены 12 (28%) из 42 больных с гомозиготным мутантным генотипом (Gln/Gln) XRCC1 в группе больных агрессивными лимфомами, что в 2,2 раза превышало соответствующий показатель в кон-
11
Гематол. и трансфузиол., 2013, т. 58, № 1
Контрольая группа Агрессивные НХП
ИШ Диффузные В-ККЛ
Рис. 2. Распределение частот аллелей и генотипов у больных агрессивными НХЛ и диффузными В-ККЛ.
* — р < 0,005; ** — p < 0,01; *** — p < 0,05 — статистическая значимость различий по сравнению с контрольной группой
трольной группе — 24 (13%) из 180 (р = 0,021). Частота встречаемости нормального гомозиготного генотипа (Arg/Arg) XRCC1 в группе пациентов также в 2 раза превышала контрольные значения — 7 (17%) 42 и 60 (34%) из 180 (р = 0,019) соответственно. На долю гетерозиготного генотипа Arg/Gln приходились практически одинаковые значения: 23 (55%) из 42 в группе больных агрессивными лимфомами и 96 (53%) из 180 в контрольной выборке (см. рис. 2).
При расчете отношения шансов с 95% доверительным интервалом на данном этапе исследования выявлено, что у лиц, имеющих мутантный Gln/Gln-генотип XRCC1, риск развития агрессивных НХЛ превышал среднепопуляционный в 2,3 раза (OR 2,3; CI 1,04-5; р < 0,05). В то же время у лиц, имеющих нормальный Arg/Arg генотип, риск развития заболевания был достоверно ниже, чем в популяции (OR 0,4; CI 0,17-0,95;р < 0,05) (табл. 1).
В связи с тем, что пациенты исследованной группы НХЛ были представлены различными морфологическими вариантами, мы проанализировали частоты аллелей и генотипов изучаемого полиморфизма XRCC1 при наиболее часто встречающемся варианте — диффузной В-ККЛ (п = 14).
Таблица 2
Связь между генотипом Arg399Gln гена XRCC1 и риском развития диффузной В-ККЛ
Генотип Arg399Gln гена Контрольная группа (п = 180) Больные диффузной В-ККЛ (п = 42) Значение риска
XRCC1 абс. % абс. %
Arg/Arg 60 34 1 7 OR 0,15; CI 0,02—1,2 (р > 0,05)
Arg/Gln 96 53 7 50 OR 0,88; CI 0,29—2,6 (р > 0,05)
Gln/Gln 24 13 6 43 OR 4,2; CI 1,4—12,9 (р < 0,05)
Таблица 1
Связь между генотипом Arg399Gln гена XRCC1 и риском развития агрессивных НХЛ
Генотип Arg399Gln гена Контрольная группа (п = 180) Больные агрессивными лимфомами (п = 42) Значение риска
XRCC1 абс. % абс. %
Arg/Arg 60 34 7 17 OR 0,4; CI 0,17—0,95 (р < 0,05)
Arg/Gln 96 53 23 55 OR 1,06; CI 0,54— 2,08 (р > 0,05)
Gln/Gln 24 13 12 28 OR 2,3; CI 1,04—5 (р < 0,05)
Частота встречаемости Gln-аллеля гена XRCC1 в группе больных диффузной В-ККЛ составила 19 (68%) из 28 и была статистически значимо выше, чем в контрольной выборке —144 (40%) из 360 (р = 0,004). Доля Arg-аллеля у больных диффузной В-ККЛ составила 9 (32%) из 28 и была статистически значимо ниже (р = 0,004), чем в контрольной выборке — 216 (60%) из 360 (см. рис. 2).
На долю гомозиготного мутантного генотипа Gln/ Gln гена XRCC1 в исследуемой группе больных диффузной В-ККЛ приходилось 6 (43%) из 14, что в 3,5 раза превышало соответствующий показатель в кон -трольной выборке (р = 0,008). Только у 1 (7%) из 14 больных диффузной В-ККЛ зафиксирован нормальный генотип Arg/Arg, что было статистически значимо ниже (р = 0,033), чем в контрольной выборке 60 (34%) из 180. Частота встречаемости гетерозиготного генотипа XRCC1 в группе больных диффузной В-ККЛ составила 7 (50%) из 14, в контрольной группе 96 (53%) из 180, т.е. статистически значимых различий не выявлено (р > 0,05) (см. рис. 2).
Таким образом, при оценке связи между генотипами полиморфизма Arg399Gln XRCC1 и риском развития диффузной В-ККЛ выявлено, что у лиц с генотипом Gln/Gln в 4,2 раза (OR 4,2; Cl 1,42—12,9; р < 0,01) повышен риск развития диффузной В-ККЛ по сравнению с контрольной группой (табл. 2). Ге -нотипы Arg/Arg и Arg/Gln не изменяли риск развития диффузной В-ККЛ.
Современные представления о стадийности гене-за опухолей позволяют рационально с точки зрения таких задач (профилактика, диагностика и лечение онкологических заболеваний) направлять усилия исследователей на поиск информативных маркеров всех основных его стадий. Первыми в ряду событий являются процессы инициализации, поэтому возникают вопросы предрасположенности, риска развития и возможности их профилактики [1]. В исследованиях, проведенных ранее зарубежными авторами, изменения в изучаемом полиморфном локусе гена XRCC1 увеличивали, уменьшали или никак не модулировали риск развития онкологического заболевания в зависимости от локализации и гистологического варианта опухоли, а также этнической принадлежности обследованного контингента [22—30].
Полученные в нашем исследовании результаты согласуются с данными ряда других авторов [22—27, 31—33, 35], указывающих на увеличение риска раз-
12
Гематол. и трансфузиол., 2013, т. 58, № 1
вития злокачественных опухолей различной локализации у носителей Gln-аллеля. Механизмом, повышающим предрасположенность к онкологическим заболеваниям у лиц, гомозиготных по Gln-аллелю 399 кодона, считают снижение функциональной активности белка XRCC1.
С точки зрения понимания возможной роли олигонуклеотидного полиморфизма Arg399Gln гена XRCC1 в лимфомогенезе интересен следующий факт. Однонитчатые разрывы ДНК, повреждение сахарофосфатного остова и соединение негомологичных хромосом (в репарации которых принимает участие XRCC1) — это события, которые могут быть вызваны механическим натяжением хромосом в период митоза и У(Б)1-перекомбинации в развитии лимфоцитов [36, 37]. Также известно, что BRCT-I область, кодируемая участком гена с полиморфизмом Arg399Gln, требуется для эффективного протекания процессов репарации повреждений, возникающих именно в области репликативной вилки [38—42].
Неопухолевым аналогом агрессивных НХЛ чаще всего являются именно быстроделящиеся лимфоидные клетки, вступившие на путь бласттрансформа-ции и последующей дифференцировки под действием антигенной стимуляции. Недостаточность функции белка XRCC1 в репарации повреждений генома и контроля клеточного цикла, вызванная заменой в 399-кодоне, может являться тем самым фоном, предрасполагающим к неопластическому превращению и развитию опухоли из данной популяции лимфоцитов. На фоне нарушения функционирования систем репарации повреждения ДНК, как известно, могут создаваться условия не только для возникновения и закрепления онкогенного клона, но и для последующей селекции в нем более агрессивных вариантов.
Таким образом, результаты исследования позволили выявить не только отличия в распределении частот аллелей и генотипов полиморфных локусов генов XRCC1 между больными агрессивными НХЛ, в частности диффузной В-ККЛ, и популяционной выборкой, но и предположить возможные патогенетические механизмы их участия в патогенезе заболевания. Значение Arg399Gln гена XRCC1 в лимфомогенезе, по-видимому, обусловлено высокой митотической активностью и мутабельностью недифференцированных лимфоидных клеток, являющихся субстратом опухоли при диффузной В-ККЛ. Полученные данные свидетельствуют о необходимости и перспективности дальнейших исследований для более точной верификации молекулярно-биологических механизмов и клинического значения Arg399Gln гена XRCC1 при НХЛ. По результатам данного исследования авторами был получен патент на изобретение № 2373862 "Способ определения предрасположенности человека к развитию агрессивных неходжкинских лимфом" [43].
ЛИТЕРАТУРА
1. Ляхович В.В. Молекулярно-генетические подходы в современной онкологии — реальность и перспективы. Молекулярно-биологические технологии в медицинской практике.
2007; 11: 3—7.
2. ЗалетаевД.В. ДНК-диагностика в онкологии. Молекулярная биология. 2000; 34(4): 671—83.
3. Березина О.В., Вайнер А.С., Воропаева Е.Н., Воронина Е.Н., Поспелова Т.И., Филипенко М.Л. Влияние однонуклеотидных замен в генах фолатного цикла на риск развития агрессивных неходжкинских лимфом. Сибирское медицинское обозрение. 2011; 3: 22—6.
4. Winner A.S., Beresina O.V., Voronina E.N., Voropaeva E.N., Boyarskih U.A., Pospelova T.I., FilipenkoM.L. Polymorphism in folate-metabolizing genes and risk of non-Hodgkins lymphoma. Leuk. Res. 2011; 35(4): 508—15.
5. Воропаева Е.Н., Скворцова Н.В., Воевода М.И., Тарнов-ский Р.В. Клиническое значение делении гена CCR5 у больных неходжкинскими злокачественными лимфомами. Бюллетень СО РАМН. 2011; 31(2): 26—30.
6. Поспелова Т.И., Воропаева Е.Н., Воевода М.И., Березина О.В. Полиморфизм гена р53 как потенциальный маркер предрасположенности к развитию неходжкинских злокачественных лимфом. Гематология и трансфузиология. 2010; 55(1): 11—7.
7. Skibola C.F., Curry J.D., Nieters A. Genetic susceptibility to lymphoma. Haematologica. 2007; 92(7): 960—9.
8. Jaffe E. S., Harris N.L., Stein H., Vardiman J.W., eds. World Health Organization Classification of tumours. Pathology and genetics of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. Lyon: IACR Press; 2001.
9. Vilpo J., Tobin G., Hulkkonen J., Hurme M., Thunberg U., Sund-strom C., et al. Mitogen induced activation, proliferation and surface antigen expression patterns in unmutated and hypermutated chronic lymphocytic leukemia cells. Eur. J. Haematol. 2005; 75(1): 34—40.
10. Cordano P., Lake A., Shield L., Taylor G.M., Alexander F.E., Taylor P.R., et al. Effect of IL-6 promoter polymorphism on incidence and outcome in Hodgkin’s lymphoma. Br. J. Haematol. 2005; 128(4): 493—5.
11. Frey U.H., Nuckel H., Sellmann L., Siemer D., Kuppers R., Durig J., et al. The GNAS1 T393C polymorphism is associated with disease progression and survival in chronic lymphocytic leukemia. Clin. Cancer Res. 2006; 12(19): 5686—92.
12. Cozen W., Gebregziabher M., Conti D.V., Van Den Berg D.J., Coe-tzee G.A., Wang S.S., et al. Interleukin-6-related genotypes, body mass index, and risk of multiple myeloma and plasmacytoma. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2006; 15(11): 2285—91.
13. Hellmig S., Fischbach W., Goebeler-Kolve M.E., Folsch U.R., Hampe J., Schreiber S. A functional promotor polymorphism of TNF-alpha is associated with primary gastric B-cell lymphoma. Am. J. Gastroenterol. 2005; 100(12): 2644—9.
14. Nieters A., Beckmann L., Deeg E., Becker N. Gene polymorphisms in Toll-like receptors, interleukin-10, and interleukin-10 receptor alpha and lymphoma risk. Genes Immun. 2006; 7(8): 615—24.
15. Thirumaran R.K., Gast A., Flohr T., Burwinkel B., Bartram C., Hemminki K., et al. MTHFR genetic polymorphisms and susceptibility to childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood. 2005; 106(7): 2590—1.
16. Gast A., Bermejo J.L., Flohr T., Stanulla M., Burwinkel B., Schrappe M., et al. Folate metabolic gene polymorphisms and childhood acute lymphoblastic leukemia: a case-control study. Leukemia. 2007; 21(2): 320—5.
17. Bonafe M., Salvioli S., Barbi C., Trapassi C., Tocco F., Storci G., et al. The different apoptotic potential of the p53 codon 72 alleles increases with age and modulates in vivo ischaemia-induced cell death. Cell Death Differ. 2004; 11(9): 962—73.
18. Bork P., Hofmann K., Bucher P., Neuwald A.F., Altschul S.F., Koonin E.V. A superfamily of conserved domains in DNA damage-responsive cell cycle checkpoint proteins. FASEB J. 1997; 11(1): 68—76.
19. Shen M.R., Jones I.M., Mohrenweiser H. Nonconservative amino acid substitution variants exist at polymorphic frequency in DNA repair genes in healthy humans. Cancer Res. 1998; 58(4): 604—8.
20. Lunn R.M., Langlois R.G., Hsieh L.L., Thompson C.L., BellD.A. XRCC1 polymorphisms: effects on aflatoxin B-1-DNA adducts and glycophorin A variant frequency. Cancer Res. 1999; 59(11): 2557—61.
13
Гематол. и трансфузиол., 2013, т. 58, № 1
21. Marintchev A., Robertson A., Dimitriadis E.K., Prasad R., Wilson S.H., Mullen G.P. Domain specific interaction in the XRCC1-DNA polymerase complex. Nucleic Acids Res. 2000; 28(10): 2049—59.
22. Casse C., Hu Y.C., Ahrendt S.A. The XRCC1 codon 399 Gln allele is associated with adenine to guanine p53 mutations in nonsmall cell lung cancer. Mutat. Res. 2003; 528(1—2): 19—27.
23. Divine K.K., GillilandF.D., CrowellR.E., Stidley C.A., Bocklage T.J., CookD.L., etal. The XRCC1 399 glutamine allele is a risk factor for adenocarcinoma of the lung. Mutat. Res. 2001; 461(4): 273—8.
24. Hu J.J., Smith T.R., Miller M.S., Lohman K., Case L.D. Genetic regulation of ionizing radiation sensitivity and breast cancer risk. Environ. Mol. Mutagen. 2002; 39(2—3): 208—15.
25. Abdel-Rahman S.Z., Soliman A.S., Bondy M.L., Omar S., El-Badawy S.A., Khaled H.M., et al. Inheritance of the 194Trp and the 399Gln variant alleles of the DNA repair gene XRCC1 are associated with increased risk of early-onset colorectal carcinoma in Egypt. Cancer Lett. 2000; 159(1): 79—86.
26. Hong Y.C., Lee K.H., Kim W.C., Choi S.K., Woo Z.H., Shin S.K., et al. Polymorphisms of XRCC1 gene, alcohol consumption and colorectal cancer. Int. J. Cancer. 2005; 116 (3): 428—32.
27. Yu H.P., Zhang X.Y., Wang X.L., Shi L.Y., Li Y.Y., Li F, et al. DNA repair gene XRCC1 polymorphisms, smoking, and esophageal cancer risk. Cancer Detect. Prev. 2004; 28(3): 194—9.
28. Skjelbred C.F., Saebo M., Wallin H., Nexo B.A., Hagen P.C., Lothe I.M., et al. Polymorphisms of the XRCC1, XRCC3 and XPD genes and risk of colorectal adenoma and carcinoma, in a Norwegian cohort: a case control study. BMC Cancer. 2006; 6: 67.
29. Nelson H.H., Kelsey K.T., MottL.A., KaragasM.R. XRCC1 genotype and non-melanoma skin cancer: results from a case-control study. Cancer Res. 2002; 62(1): 152—5.
30. Kietthubthew S., Sriplung H., Au W.W., Ishida T. Polymorphism in DNA repair genes and oral squamous cell carcinoma in Thailand. Int. J. Hyg. Environ. Health. 2006; 209(1): 21—9.
31. Zhang Z., Miao X.P., Tan W., Guo Y.L., ZhangX.M., Lin D.X. Correlation of genetic polymorphisms in DNA repair genes ADPRT and XRCC1 to risk of gastric cancer. Ai Zheng. 2006; 25(1): 7—10.
32. Matullo G., Guarrera S., Carturan S., Peluso M., Malaveille C., Davico L., et al. DNA repair gene polymorphisms, bulky DNA adducts in white blood cells and bladder cancer in a case-control study. Int. J. Cancer. 2001; 92 (4): 562—7.
33. Белявская В.А., Сметанникова Н.А., Максимов В.Н., Воевода М.И. Полиморфизм гена эксцизионной репарации осно-
ваний ДНК XRCC1 и некоторых функционально связанных генов: Ассоциация с долгожительством и риском рака у населения Новосибирского региона. В кн.: Материалы международной конференции по химической биологии, 2—7 июня, Новосибирск. 2005: 49.
34. Мушкамбаров Н.Н., Кузнецов С.Л. Апоптоз. Генетическая природа онкогенеза. В кн.: Мушкамбаров Н.Н., Кузнецов С. Л. Молекулярная биология: Учебное пособие для студентов медицинских вузов. М.:МИА; 2003: 443—506.
35. Abdel-Rahman S.Z., El-Zein R.A. The 399Gln polymorphism in the DNA repair gene XRCC1 modulates the genotoxic response induced in human lymphocytes by the tobacco-specific nitrosa-mine NNK. Cancer Lett. 2000; 159(1): 63—71.
36. Zhang Z., Miao X.P., Tan W., Guo Y.L., Zhang X.M., Lin D.X. Correlation of genetic polymorphisms in DNA repair genes ADPRT and XRCC1 to risk of gastric cancer. Ai Zheng. 2006; 25(1): 7—10.
37. Hong Y.C., Lee K.H., Kim W.C., Choi S.K., Woo Z.H., Shin S.K., et al. Polymorphisms of XRCC1 gene, alcohol consumption and colorectal cancer. Int. J. Cancer. 2005; 116(3): 428—32.
38. Walter C.A., Lu J., Bhakta M., Zhou Z.Q., Thompson L.H., Mc-Carrey J.R. Testis and somatic Xrcc-1 DNA repair gene expression. Somat. Cell Mol. Genet. 1994; 20(6): 451—61.
39. Jackson S.P. Sensing and repairing DNA double-strand breaks. Carcinogenesis. 2002; 23(5): 687—96.
40. Moore D.J., Taylor R.M., Clements P., Caldecott K.W. Mutation of a BRCT domain selectively disrupts DNA single-strand break repair in noncycling Chinese hamster ovary cells. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2000; 97(25): 13649—54.
41. Taylor R.M., Thistlethwaite A., Caldecott K.W. Central так for the XRCC1 BRCT I domain in mammalian DNA single-strand break repair. Mol. Cell Biol. 2002; 22(8): 2556—63.
42. Taylor R.M., Moore D.J., Whitehouse J., Johnson P., Caldecott K.W. A cell cycle-specific requirement for the XRCC1 BRCT II domain during mammalian DNA strand break repair. Cell. Biol. 2000; 20(2): 735—40.
43. Воропаева Е.Н., Поспелова Т.И., Ковынев И.Б., Воевода М.И., Скворцова Н.В., Лямкина А.С. Способ определения предрасположенности человека к развитию агрессивных не-ходжкинских лимфом. Патент 2373862 РФ; заявл. 07.04.08; опубл. 27.11.09. Изобретения. Полезные модели. №33: 5.
Поступила 06.11.12
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2013 УДК 616.15-08:616.13-089.819.1
КАТЕТЕРИЗАЦИЯ АРТЕРИЙ У БОЛЬНЫХ С ПАТОЛОГИЕЙ СИСТЕМЫ КРОВИ
М.В. Бычинин, Г.М. Галстян, Е.М. Шулутко, Г.А. Клясова, В.М. Городецкий
ФГБУ Гематологический научный центр Минздрава России, Москва
Резюме. Цель работы — оценить возможные осложнения и факторы риска развития осложнений при катетеризации артерий у больных с патологией крови. В ретроспективном исследовании проанализировано 562 случая катетеризации артерий (481 — бедерной артерии, 81 — лучевой артерии) у больных с заболеваниями системы крови. Наиболее часто показания к катетеризации артерий возникали у больных лимфомами (36,6%) и острыми лейкозами (33,4%). В основном этими показаниями были септический шок (54%) и острое повреждение легких (38%). Нейтропения была у 33% больных, тромбоцитопения менее 50 • 109/л — у 67%. С первой попытки катетеризация артерий выполнена в 67% случаев. Использование ультразвукового контроля повысило частоту успешных катетеризаций. Геморрагические осложнения развились у 16,5% больных, фактором риска было количество попыток пункций артерии. Частота катетерассоциированной инфекции кровотока составила 0,94 случая на 1000 катетеродней, все случаи возникли после катетеризации бедренной артерии и связаны с более продолжительным использованием катетера. У 19 больных было преходящее нарушение локального кровообращения, у двух — тромбоз артерии на фоне тромбоцитопении и системной инфекции, в частности грибковой. Таким образом, при критических состояниях катетеризация артерий может и должна быть использована у больных с патологией системы крови.
Ключевые слова: катетеризация артерий, тромбоцитопения, нейтропения, тромбозы, кате-терассоциированный сепсис
14
