CC BY
57
clinical investigations
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2016 УДК 618.19-006.04-092
ИсаковаЖ.Т.1, Талайбекова Э.Т.1, МакиеваК.Б.2, Асамбаева Д.А.1, СултангазиеваБ.Б.2, Алдашев А.А.1
АССОЦИАЦИЯ ПОЛИМОРФНЫХ МАРКЕРОВ ARG399GLN ГЕНА XRCC1, ARG72PRO ГЕНА TP53 И T309G ГЕНА MDM2 С РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ У ЖЕНЩИН КЫРГЫЗСКОЙ ПОПУЛЯЦИИ
1 Институт молекулярной биологии и медицины, г. Бишкек, Кыргызская Республика; 2 Национальный центр онкологии Министерства здравоохранения Кыргызской Республики, г. Бишкек, Кыргызская Республика
Цель — изучить ассоциацию полиморфных маркеров Arg399Gln гена XRCC1, Arg72Pro гена TP53 и T309G гена MDM2 с раком молочной железы (РМЖ) у женщин кыргызской национальности.
Материал и методы. Обследовано 219 женщин, из которых 117 с РМЖ и 102 — контрольная группа. Идентификация генотипов маркеров Arg399Gln гена XRCC1, Arg72Pro гена TP53 и T309G гена MDM2 проводилась методом ПЦР/ПДРФ-анализа (полимеразная цепная реакция/полиморфизм длин рестрикционных фрагментов). Результаты. У женщин кыргызской национальности с РМЖ ассоциированы: аллель 399Gln (OR = 1,57; p = 0,034), гетерозиготный генотип Arg399Gln генаXRCC1 (OR = 2,77;p = 0,0010), а также сочетания гетерозиготных генотипов Arg399Gln/Arg72Pro геновXRCC1/TP53 (OR = 3,98; p = 0,0059), Arg399Gln/T309G генов XRCC1/MDM2 (OR = 3,0; p = 0,034) и Arg399Gln/Arg72Pro/T309G геновXRCC1/TP53/MDM2 (OR = 6,40; p = 0,025).
Заключение. Полиморфные маркеры генов XRCC1 (Arg399Gln), TP53 (Arg72Pro) и MDM2 (T309G) ассоциированы с РМЖ у женщин кыргызской национальности. Комбинации неблагоприятных генотипов нескольких генов-кандидатов существенно повышают риск развития РМЖ.
Ключевые слова: рак молочной железы; XRCC1; TP53; MDM2; полиморфизм; ассоциация; кыргызская популяция.
Для цитирования: Исакова Ж.Т., Талайбекова Э.Т., Макиева К.Б., Асамбаева Д.А., Султангазиева Б.Б., Алдашев А.А. Ассоциация полиморфных маркеров Arg399Gln гена XRCC1, Arg72Pro гена TP53 и T309G гена MDM2 с раком молочной железы у женщин кыргызской популяции. Российский онкологический журнал. 2016; 21 (3): 131-135. DOI: 10.18821/1028-9984-2016-21-3-131-135 Для корреспонденции: Исакова Жайнагуль Толоновна, д-р мед. наук, заведующая лабораторией молекулярной диагностики; E-mail: jainagul@mail.ru. Isakova J.T.1, TalaibekovaE.T.1, Makieva K.B.2, Asambaeva D.A.1, Sultangazieva B.B.2, Aldashev A.A.1
ASSOCIATION BETWEEN XRCC1ARG399GLN, TP53 ARG72PRO AND MDM2 T309G POLYMORPHISMS AND THE RISK OF BREAST CANCER IN WOMEN OF THE KYRGYZ POPULATION
institute of Molecular Biology and Medicine, Bishkek, 720040, Kyrgyz Republic; 2National Center of Oncology, Bishkek, 720000, Kyrgyz Republic
Aim. To study an association between Arg399Gln of XRCC1 gene, Arg72Pro of TP53 gene and T309G of MDM2 gene polymorphisms and breast cancer (BC) rate in women of the Kyrgyz population
Material and Methods. Genomic DNA was obtainedfrom the whole blood of 117 breast cancer patients and 102 cancer-free healthy women residing in the Kyrgyz Republic. XRCC1 (Arg399Gln), TP53(Arg72Pro) and MDM2 (T309G) genotyping was carried out by restriction fragment length polymorphism (RFLP) assay.
Results. Women with the 399Gln allele had 1,57 fold higher risk (OR=1,57; p=0,034) of developing breast cancer than cases without these alleles. Individuals carrying the heterozygous genotype Arg399Gln had 2,77 fold higher risk (OR=2,77; p=0,0010) of BC. Notably, haplotype analyses revealed a stronger association with breast cancer risk if compare with data of the genotype analysis at each locus alone. The combination of heterozygous XRCC1 (Arg399Gln) variant and TP53 (Arg72Pro) genes increased even more the risk of BC (OR=3,98; p=0,0059). The combination of Arg399Gln and T309G genotypes of - XRCC1 and MDM2 genes is significant association with risk of BC (OR=3,0; p=0,034). We showed the combinations of Arg399Gln, Arg72Pro and T309Ggenotypes of-XRCC1, TP53 andMDM2 genes is related to the strong association with risk of BC in Kyrgyz women (OR=6,40; p=0,025). Conclusion. The polymorphisms Arg399Gln of XRCC1 gene, Arg72Pro of TP53 gene and T309G of MDM2 gene are associated with an increased risk of BC in Kyrgyz females. Combinations of unfavorable genotypes of several candidate genes increase even more the risk of BC.
Keywords: breast cancer; XRCC1; TP53; MDM2; polymorphism; association; Kyrgyz population.
For citation: Isakova J.T., Talaibekova E.T., Makieva K.B., Asambaeva D.A., Sultangazieva B.B., Aldashev A.A. Association between XRCC1ARG399GLN, TP53 ARG72PRO and MDM2 T309G polymorphisms and the risk of breast cancer in women of the Kyrgyz population. Rossiiskii onkologicheskii zhurnal (Russian Journal of Oncology). 2016; 21 (3): 131-135. (In Russ.). DOI: 10.18821/1028-99842016-21-3-131-135
For correspondence: Jainagul T. Isakova, MD, Phd, DSc, Head of the Laboratory of molecular diagnostics; Bishkek, 720040, Kyrgyz Republic, E-mail: jainagul@mail.ru Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest. Funding. The study had no sponsorship.
Received 29 October 2015 Accepted 19 November 2015
клинические исследования
В Кыргызской Республике рак молочной железы (РМЖ) является одним из самых распространенных онкологических заболеваний среди женщин и занимает 2-е место по распространенности, а в структуре смертности — 3-е место. В более 40% случаях болезнь выявляется на поздней стадии, что усложняет и течение заболевания, и его лечение [1]. В связи с этим для ранней диагностики заболевания необходим поиск информативных молекулярных маркеров предрасположенности к РМЖ.
Развитие РМЖ зависит от сочетанного воздействия средовых и генетических факторов, определяющих индивидуальную чувствительность организма к воздействию факторов окружающей среды. В разных популяциях РМЖ может вызываться своеобразной комбинацией генетических и средовых факторов. В настоящее время известны гены-кандидаты предрасположенности к РМЖ. Прежде всего это гены, продукты которых регулируют клеточный цикл и участвуют в процессах репарации ДНК и индукции апоптоза [2, 3].
Одним из основных белков системы репарации ДНК является белок XRCC1 (X-ray repair cross-complementing group), который кодируется геном XRCC1, расположенным в 19-й хромосоме в локусе 19q13.2 [4]. В экзоне 10 гена XRCC1 находится полиморфный маркер Arg399Gln, ассоциированный со многими злокачественными новообразованиями, в том числе и с РМЖ [5—7].
Развитие РМЖ связано с нарушением процессов апоптоза. Основным белком, запускающим процесс апоптоза при повреждении клеточного генома, является белок р53, который кодируется геном TP53, локализованным на коротком плече 17-й хромосомы [8]. Задействованный в канцерогенезе полиморфный маркер Arg72Pro находится в экзоне 4 гена TP53 и кодирует аргининсодержащие и пролинсодержащие формы белка p53, которые отличаются друг от друга по способности активировать транскрипцию генов-мишеней TP53 и запускать р53-опосредованные апоп-тотические процессы [9].
Содержание р53 в клетке находится под контролем белка Mdm2 (mouse double minute 2homolog). Mdm2 является природным ингибитором белка р53 и кодируется геном MDM2, расположенным на длинном плече 12-й хромосомы в локусе 12q14.3—12q15 [10]. В первом интроне гена MDM2 находится однонуклеотидный полимофизм — T309G, который ассоциирован с развитием РМЖ в некоторых этнических группах [11—13].
Цель исследования — поиск возможной ассоциации аллелей и генотипов полиморфных маркеров Arg-399Gln гена XRCC1, Arg72Pro гена TP53 и T309G гена MDM2 с повышенным риском развития РМЖ у женщин кыргызской национальности.
Материал и методы
В исследовании приняли участие 219 женщин кыргызской этнической группы. В основную группу вошли 117 больных с морфологически верифицированным диагнозом РМЖ, получившие стационарное лечение в Национальном онкологическом центре Бишкека Кыргызской Республики с 2013 по 2015 г. Контрольную группу составили 102 условно здоровых женщин, сопоставимых по возрасту с группой больных РМЖ. Средний возраст обследованных 52,2±10,8 года. Взятие биоматериала проводилось согласно нормам биоэтики с письменным информированным согласием обследуемых.
ДНК выделялась из венозной крови стандартным методом фенольно-хлороформной экстракции. Гено-
типирование полиморфных маркеров Arg399Gln гена XRCC1, Arg72Pro гена TP53 и T309G гена MDM2 осуществлялось с помощью метода полимеразной цепной реакции синтеза ДНК (ПЦР) и полиморфизма длин рестрикционных фрагментов (ПДРФ).
В качестве праймеров для амплификации локу-са Arg399Gln гена XRCC1 использовали праймеры: прямой — 5'-TGCTTTCTCTGTGTCCA-3', обратный
— 5'-TCCAGCCTTTTCTGATA-3'. После рестрикции ПЦР продуктов эндонуклеазой MspI аллели полиморфизма Arg399Gln гена XRCC1 идентифицировали электрофоретически в 3% агарозном геле. Аллелю 399Gln соответствуют фрагменты ДНК длиной 615, 374 и 241 п.н., а аллелю Arg399 — фрагменты ДНК длиной 374 и 241 п.н. [14].
Для амплификации локуса Arg72Pro гена TP53 использовали праймеры: прямой — 5'-TTGCCGTCCCAAGCAATGGATG-3',обратный
— 5'-TCTGGGAAGGGACAGAAGATGAC-3'. После амплификации для расщепления ПЦР-продуктов использовали эндонуклеазу BstUI. После рестрикции получены фрагменты ДНК длиной 113 и 86 п.н., соответствующие аллелю Arg, и фрагменты длиной 199, 113 и 86 п.н. — аллелю Pro [15].
Для проведения ПЦР на ген MDM2 (T309G) использовали следующие праймеры: прямой — 5'-CGGGAGTTCAGGGTAAAGGT-3r и обратный
— 5'-AGCAAGTCGGTGCTTACCTG-3'. Для расщепления ПЦР продуктов использовали эндонуклеазу MspaII. Электрофоретически получены фрагменты ДНК длиной 233, 187, 88, 46, 31 п.н., соответствующие аллелю G, и длиной 233, 88 и 31 п.н. — аллелю T [16].
Соответствие распределения частот генотипов равновесию Харди—Вайнберга определяли по стандартным формулам. Частоты аллелей и генотипов в группах больных и здоровых лиц сравнивали, используя критерий х2 с поправкой Йетса. Об ассоциации разных генотипов, аллелей (или их комбинаций) с РМЖ судили по величине отношения шансов (Odds ratio (OR)
— мера коррелятивной связи). Как отсутствие ассоциации рассматривали OR = 1; как положительную ассоциацию («предрасположенность») — OR более 1; значение OR менее 1 расценивалось как «фактор устойчивости». OR рассчитывали с 95% доверительными интервалами (Cl 95%). Статистически значимыми считали различия при p < 0,05.
Результаты и обсуждение
Учитывая многофакторность наследования РМЖ, из достаточно большого перечня генов, по которым в настоящее время имеются сведения об ассоциации их с развитием данной патологии, нами были выбраны три гена — XRCC1, TP53 и MDM2. Продукты каждого из этих трех генов взаимосвязаны между собой и с различными этапами патогенеза развития РМЖ. Результаты генотипирования по маркерам Arg399Gln гена XRCC1, Arg72Pro гена TP53 и T309G гена MDM2 представлены в табл. 1. Распределение генотипов в контрольной выборке по всем исследованным маркерам соответствовало ожидаемому при равновесии Харди—Вайнберга.
Частота встречаемости аллелей и генотипов маркера Arg399Gln гена XRCC1 у больных с РМЖ и контрольной группы значимо различаются. Так, гетерозиготный генотип Arg399Gln и аллель 399Gln гена XRCC1 статистически достоверно чаще встречались у женщин с РМЖ по сравнению с контрольной группой (p < 0,05). При оценке OR развития РМЖ выявлено, что гетерозиготный генотип Arg399Gln (OR = 2,77 (1,60—4,80); p
clinical investigations
Распределение генотипов и аллелей полиморфных маркеров Arg399Gln гена ХКСС1, Arg72Pro гена TP53 щин кыргызской национальности с РМЖ и контрольной группы
Таблица 1 и T309G гена MDM2 у жен-
Маркер Аллель и генотип РМЖ Контрольная группа X2 Р OR CI 95%
абс. % абс. %
Arg399Gln ген XRCC1 rs25487 Аллель Arg399 Аллель 399Gln 144 90 62 38 146 58 72 28 4,46 0,034 0,64 1,57 0,42-0,95 1,05-2,35
Arg399Arg 38 32 56 55 13,86 0,0010 0,39 0,22-0,68
Arg399Gln 68 58 34 33 2,77 1,60-4,80
Gln399Gln 11 10 12 12 0,77 0,32-1,84
Arg72Pro ген TP53 rs1042522 Аллель Arg72 164 70 142 70 0,011 0,913 1,02 0,68-1,54
Аллель 72Pro 70 30 62 30 0,98 0,65-1,47
Arg72 Arg 57 49 53 52 1,80 0,41 0,88 0,52-1,49
Arg72Pro 50 43 36 35 1,37 0,79-2,36
Pro 72Pro 10 8 13 13 0,64 0,27-1,53
T309G ген Аллель T309 120 49 111 46 0,31 0,58 0,88 0,60-1,28
MDM2 rs2279744 Аллель 309G 114 51 93 54 1,13 0,77-1,65
G309G 29 24 28 27 0,500 0,77 0,87 0,47-1,59
T309G 62 53 55 54 0,96 0,56-1,64
T309T 26 22 19 18 1,24 0,64-2,42
= 0,0010] и аллель 399Gln ДО = 1,57 (1,05—2,35); р = 0,034) являются маркерами повышенного риска развития РМЖ, а аллель А^399 является протективным (OR = 0,64 (0,42—0,95); р = 0,034) (см. табл. 1).
Полученные нами результаты согласуются с данными исследований, проведенными среди китайской [4], польской [5], американской [6] популяций и у египтянок [7], где показано, что у носителей аллеля 399Gln и генотипа Arg399Gln риск развития РМЖ выше, чем у носителей аллеля А^399 и генотипа Ащ399Ащ. Таким образом, аминокислотная замена А^399 ^ Gln в гене ХЯСС1 оказывает влияние на индивидуальную предрасположенность к развитию РМЖ. Ассоциация аллеля 399иЫ и генотипа Arg399Gln с РМЖ связана с тем, что белок XRCC1, имеющий в 399-й позиции аминокислоту глютамин, является менее способным к репарации поврежденной ДНК, что приводит к накоплению генетически нестабильных клеток и потенцирует развитие злокачественных новообразований [2].
Полиморфный маркер А^72Рю гена ТР53 локализован в домене с высоким содержанием пролина [8]. Данный домен обеспечивает апоптотическую функцию белка р53. При мутации белок р53 теряет способность активировать транскрипцию проапоптозных генов, в результате чего нарушаются процессы клеточного апопто-за, что приводит к накоплению в организме клеток с различными повреждениями ДНК и неудержимой их клеточной пролиферации. Считается, что аргининсодер-жащий вариант белка р53 (А^72) индуцирует апоптоз значительно лучше, чем про-линсодержащая форма (Рго72) [9].
Данные литературы по анализу ассоциаций полиморфных вариантов Ащ72Рю гена ТР53 с развитием РМЖ противоречи-
вы. В некоторых исследованиях выявлено, что аллель 72Рго гена Тр53 ассоциирован с РМЖ [17, 18]. В то же время в других работах [19, 20] показано, что с развитием РМЖ ассоциирован аллель А^72. В некоторых новых и более крупных исследованиях и метаанали-зах ассоциации маркера Аге72Рт гена ТР53 с РМЖ найдено не было [21, 22]. Такие противоречивые результаты, возможно, связаны с особенностями моле-кулярно-генетических механизмов развития РМЖ у представителей разных этнических групп.
В нашем исследовании полиморфный маркер
Таблица 2
Распределение сочетаний генотипов полиморфных маркеров Arg399Gln гена ХКСС1 и Arg72Pro гена TP53 у женщин с РМЖ и контрольной группы
Генотип генов XRCC1/TP53 РМЖ Контрольная группа OR (CI 95%) X2/P
абс. % абс. %
Arg399Arg/Arg72Arg 19 16 27 26 Ref.
Arg399Arg/Arg72Pro 18 15 21 21 1,22 (0,52-2,88) 0,20/0,65
Arg399Arg/Pro72Pro 1 1 8 8 0,18 (0,02-1,54) 2,97/0,085
Arg399Gln/Arg72Arg 32 27 20 20 2,27 (1,01-5,11) 3,23/0,07
Arg399Gln/Arg72Pro 28 24 10 9 3,98 (1,57-10,09) 7,58/0,0059
Arg399Gln/Pro72Pro 8 7 4 4 2,84 (0,75-10,81) 2,46/0,116
Gln399Gln/Arg72Arg 6 5 6 6 1,42 (0,40-5,09) 0,29/0,588
Gln399Gln/Arg72Pro 4 3 5 5 1,14 (0,27-4,80) 0,03/0,861
Gln399Gln/Pro72Pro 1 1 1 1 1,42 (0,08-24,18) 0,06/0,807
клинические исследования
Таблица 3
Распределение сочетаний генотипов полиморфных маркеров Arg399Gln гена ХКСС1 и Т3090 гена ИВИ2 у больных РМЖ и контрольной группы
Генотип генов XRCC1/MDM2 РМЖ Контрольная группа OR (CI 95%) x2/p
абс. % абс. %
Arg399Arg/G309G 12 10 1l 1l Ref.
Arg399Arg/T309G 18 15 31 30 0,82 (0,32-2,11) 0,1l/0,684
Arg399Arg/T309T 8 l 8 8 1,42 (0,424,84) 0,31/0,5l8
Arg399Gln/G309G 14 12 8 8 2,48 (0,l9-l,l6) 2,48/0,115
Arg399Gln/T309G 38 32 18 18 3,00 (1,18-l,56) 4,49/0,034
Arg399Gln/T309T 16 14 8 8 2,83 (0,92-8,l3) 3,3l/0,066
Gln399Gln/G309G 3 3 3 3 1,42 (0,248,26) 0,15/0,69l
Gln399Gln/T309G 6 5 6 5 1,42 (0,3l-5,48) 0,26/0,613
Gln399Gln/T309T 2 2 2 2 1,42 (0,1l-11,51) 0,11/0,l4
Arg72Pro гена TP53 в отдельности не был ассоциирован с РМЖ, однако его гетерозиготный вариант (Arg72Pro) в комбинации с гетерозиготным генотипом Arg399Gln гена XRCCl повышал риск развития РМЖ почти в 4 раза ДО = 3,98 (1,57—10,09); р = 0,0059] (табл. 2). Данный факт, возможно, обусловлен аддитивным эффектом гетерозиготных генотипов Arg399Gln гена и Arg72Pro гена TP53, ответ-
ственных на нарушение процессов репарации ДНК и апоптоза.
Содержание и активность онкосупрессорного белка р53 в клетке находятся под контролем белка Mdm2, который инактивирует и ускоряет деградацию онкосупрессорного белка р53 [10] и тем самым способствует нарушению процессов репарации ДНК и развитию канцерогенеза.
При анализе распределения частот аллелей и генотипов полиморфного маркера T309G гена ЫВЫ2 в группе женщин с РМЖ и контрольной группы нами не было найдено статистически значимых различий (см. табл. 1). Вместе с тем комбинация гетерозиготного генотипа T309G гена ЫВЫ2 с гетерозиготным генотипом Arg399Gln гена XRCCl повышает риск развития РМЖ в 3 раза ДО = 3,0 (1,18—7,56); p = 0,034] (см. табл. 3), что позволяет данную комбинацию гаплоти-пов считать генетическим риск-фактором развития РМЖ у женщин кыргызской популяции.
Известно, что при одновременном сочетании неблагоприятных генотипов нескольких генов-кандидатов вследствие аддитивного эффекта может произойти одновременное нарушение процессов репарации ДНК и апоптоза, что может привести к формированию нового фенотипа [11].
При анализе распределения комбинаций генотипов генов XRCCl/TP53MDM2 у женщин с РМЖ и в контрольной группе было выявлено, что из возможных 27 сочетаний комбинация гетерозиготных генотипов Arg399Gln/Arg72Pro/T309G генов ЖСС1/ TP53MDM2 у больных РМЖ встречалась статистически значимо чаще по сравнению с контролем
(Х2 = 5,04; p = 0,025) и повышала риск развития
(1,18—34,63); p = 0,025]. Следовательно, есть основание полагать, что комбинации неблагоприятных генотипов нескольких генов-кандидатов могут существенно повышать риск развития РМЖ.
В последнем метаанализе [23], охватывающем 19 работ и включающем 9l88 женщин с РМЖ и 11 195 в контрольной группе, выявлено, что полиморфный локус гена MDM2 ассоциирован с РМЖ как у азиатов, так и у европейцев. Ассоциация с РМЖ чаще наблюдалась при носительстве именно гетерозиготного варианта генотипа T309G гена MDM2 и наиболее выраженной была у азиатов (OR = 1,21 (1,03—1,41); p = 0,02), чем у европейцев (OR = 1,09 (1,00— 1,18); p = 0,04]. У женщин тайваньской популяции фактором риска развития РМЖ рассматривается генотип GG полиморфного локуса гена MDM2 (OR = 3,05 (1,04— 8,95); p = 0,04) [12].
Таким образом, наши результаты и данные, полученные в других популяциях, свидетельствуют о том, что полиморфные маркеры генов репарации ДНК (XRCC1), апоптоза (TP53) и ингибитора апоптоза (MDM2) определяют индивидуальную чувствительность организма к развитию РМЖ.
В результате проведенного нами исследования выявлены особенности межлокусных взаимодействий и определены молекулярные маркеры предрасположенности к развитию РМЖ, характерные для женщин кыргызской популяции. Маркерами предрасположенности к РМЖ у женщин кыргызской национальности являются аллель 399Gln и гетерозиготный генотип Arg399Gln гена XRCC1, а также комбинации гетерозиготных генотипов Arg399Gln/ Arg72Pro генов XRCC1/TP53, Arg399Gln/T309G генов XRCC1/MDM2 и Arg399Gln/Arg72Pro/T309G генов XRCC1/TP53/MDM2.
Изучение связи комбинаций генотипов генов XRCC1, TP53 и MDM2 с развитием РМЖ может повысить информативность исследования и выявить группы лиц с высоким генетическим риском развития РМЖ, что делает возможным проведение среди них мероприятий по профилактике, раннему выявлению и лечению данного заболевания.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
ЛИТЕРАТУРА
1. Макиева К. Показатели заболеваемости злокачественными новообразованиями молочной железы. Вестник Кыргызско-Российского Славянскогоуниверситета. 2014; 14(10): 146—l.
2. Duell E.J., Millikan R.C., Pittman G.S., Winkel S., Lunn R.M., Tse C.K. et al. Polymorphisms in the DNA repair gene XRCC1 and breast cancer. CancerEpimediol. Biomark. Prev. 2001; 10: 2П-22.
3. Lacroix M., Toillon R.A., Leclercq G. p53 and breast cancer, an update. Endocr. Relat. Cancer. 2006; 13 (2): 293-325. doi:10.16H/ erc.1.01H2.
4. Luo H., Li Z., Qing Y., Zhang S.H., Peng Y., Li Q., Wang D. Single nucleotide polymorphisms of DNA base-excision repair genes (APE1, OGG1 and XRCC1) associated with breast cancer risk in a Chinese population. Asian Pac. J. Cancer Prev. 2014; 15(3): 1133-40.
5. Romanowicz H., Smolarz B., Basczynsky J., Zadro@zny M., Kulig A. Genetic polymorphism in DNA repair genes by base excision re-
pair pathway (XRCC1) and homologous recombination (XRCC2 and RAD51) and the risk of breast carcinoma in the Polish population. Pol. J. Pathol. 2010; 4: 206—12.
6. Bu T., Liu L., Sun Y., Zhao L., Peng Y., Zhou S. et al. XRCC1 Arg-399Gln polymorphism confers risk of breast cancer in American population: A meta-analysis of 10846 cases and 11723 controls. PLoS One. 2014; 9(1): 1—9.
7. Ramadan R.A., Desouky L.M., Elnaggar M.A., Moaaz M., Elsherif A.M. Association of DNA repair genes XRCC1 (Arg399Gln), (Arg-194Trp) and XRCC3 (Thr241Met) polymorphisms with the risk of breast cancer: a case-control study in Egypt. Genet. Test Mol. Bio-markers. 2014; 18(11): 754—60.
8. Matlashewski G.J., Tuck S., Pim D., Lamb P., Schneider J., Crawford L.V. Primary structure polymorphism at amino acid residue 72 of human p53. Mol. Cell Biol. 1987; 7: 961—3.
9. Dumont P., Leu J.I., Della A.C., Pietra D.L., Murphy G. The codon72 polymorphic variants of p53 have markedly different apoptotic potential. Nat. Genet. 2003; 33: 357—65.
10. Manfredi J.J. The Mdm2—p53 relationship evolves: Mdm2 swings both ways as an oncogene and a tumor suppressor. Article is online at http://www.genesdev.org/cgi/doi/10.1101/gad.1941710.
11. Leu J.D., Wang C.Y., Tsai H.Y., Lin I.F., Chen R.C., Lee Y.J. Involvement of p53 R72P polymorphism in the association of MDM2-SNP309 with breast cancer. Oncol. Rep. 2011; 25: 1755—63.
12. Sun Y.F., Leu J.D., Chen S.M., Lin I.F., Lee Y.J. Results based on 124 cases of breast cancer and 97 controls from Taiwan suggest that the single nucleotide polymorphism (SNP309) in the MDM2 gene promoter is associated with earlier onset and increased risk of breast cancer. BMC Cancer. 2009; 9: 9—13.
13. Chua H.W., Li H., Li W.F., Rao N., Wei J., Shao Z., Sabapathy K. MDM2 SNP309 G allele increases risk but the T allele is associated with earlier onset age of sporadic breast cancers in the Chinese population. Carcinogenesis. 2008; 29: 754—61.
14. Demokan S., Demir D., Suoglu Y., Kiyak E., Akar U., Dalay N. Polymorphisms of the XRCC1 DNA repair gene in head and neck cancer. Pathol. Oncol. Res. 2005; 11: 22—5.
15. Onrat S.T., Ellidokuz E., Kupelioglu A., Durhan E. Frequency of TP53 codon72 polymorphism in cases with colon cancer. Turkish J. Cancer. 2009; 39: 5—10.
16. Amit M.J., Sanjeev B., Keizo O., Ryuichi M., Masao T., Yoshihiro K., Yoshihiro M. et al. TP53 R72P and MDM2 SNP309 polymorphisms and colorectal cancer risk: The Fukuoka colorectal cancer study. Jpn. J. Clin. Oncol. 2011; 41: 232—8.
17. Proestling K., Hebar A., Pruckner N., Marton E., Vinatzer U., Schreiber M. The Pro allele of the p53 codon 72 polymorphism is associated with decreased intratumoral expression of BAX and p21, and increased breast cancer risk. PLoS One. 2012; 7(10): e47325.
18. Huang X.E., Hamajima N., Katsuda N., Matsuo K., Hirose K., Mizu-tani M. et al. Association of p53 codon Arg72Pro and p73 G4C14-to-A4T14 at exon 2 genetic polymorphisms with the risk of Japanese breast cancer. Breast Cancer. 2003; 10 (4): 307—11.
19. Ohayon T., Gershoni-Baruch R., Papa M.Z., Distelman Menachem T., Eisenberg Barzilai S., Friedman E. The R72P P53 mutation is associated with familial breast cancer in Jewish women. Br. J. Cancer. 2005; 92: 1144—8.
20. Sjalander A., Birgander R., Hallmans G., Cajander S., Lenner P., Ath-lin L. et al. p53 polymorphisms and haplotypes in breast cancer. Car-cinogenesis. 1996; 17: 1313—16.
21. Ma Y., Yang J., Liu Z., Zhang P., Yang Z., Wang Y., Qin H. No significant association between the TP53 codon 72 polymorphism and breast cancer risk: a metaanalysis of 21 studies involving 24,063 subjects. Breast Cancer Res. Treat. 2011; 125: 201—5.
22. Zhang Z., Wang M., Wu D., Tong N., Tian Y. P53 codon 72 polymorphism contributes to breast cancer risk: a meta-analysis based on 39 case-control studies. Breast Cancer Res. Treat. 2010; 120: 509—17.
23. Gao J., Kang A.J., Lin S., Dai Z.J., Zhang S.Q., Liu D. et al. Association between MDM2rs 2279744 polymorphism and breast cancer susceptibility: a meta-analysis based on 9,788 cases and 11,195 controls. Ther. Clin. RiskManag. 2014; 10: 269—77.
REFERENCES
1. Makieva K. Indicators of mammary gland's malignant neoplasms morbidity. VestnikKyrgyzsko-Rossiyskogo Slavyanskogo universiteta. 2014; 14(10): 146—7. (in Russian)
2. Duell E.J., Millikan R.C., Pittman G.S., Winkel S., Lunn R.M., Tse C.K. et al. Polymorphisms in the DNA repair gene XRCC1 and breast cancer. CancerEpimediol. Biomark. Prev. 2001; 10: 217-22.
original articles
3. Lacroix M., Toillon R.A., Leclercq G. p53 and breast cancer, an update. Endocr. Relat. Cancer 2006; 13 (2): 293-325. doi:10.1677/erc.1.01172.
4. Luo H., Li Z., Qing Y., Zhang S.H., Peng Y., Li Q., Wang D. Single nucleotide polymorphisms of DNA base-excision repair genes (APE1, OGG1 and XRCC1) associated with breast cancer risk in a Chinese population. Asian Pac. J. Cancer Prev. 2014; 15(3): 1133-40.
5. Romanowicz H., Smolarz B., Basczynsky J., Zadro@zny M., Kulig A. Genetic polymorphism in DNA repair genes by base excision repair pathway (XRCC1) and homologous recombination (XRCC2 and RAD51) and the risk of breast carcinoma in the Polish population. Pol. J. Pathol. 2010; 4: 206—12.
6. Bu T., Liu L., Sun Y., Zhao L., Peng Y., Zhou S. et al. XRCC1 Arg-399Gln polymorphism confers risk of breast cancer in American population: A meta-analysis of 10846 cases and 11723 controls. PLbS One. 2014; 9(1): 1—9.
7. Ramadan R.A., Desouky L.M., Elnaggar M.A., Moaaz M., Elsherif A.M. Association of DNA repair genes XRCC1 (Arg399Gln), (Ar-g194Trp) and XRCC3 (Thr241Met) polymorphisms with the risk of breast cancer: a case-control study in Egypt. Genet. Test Mol. Biomark-ers. 2014; 18(11): 754—60.
8. Matlashewski G.J., Tuck S., Pim D., Lamb P., Schneider J., Crawford L.V. Primary structure polymorphism at amino acid residue 72 of human p53. Mol. Cell Biol. 1987; 7: 961—3.
9. Dumont P., Leu J.I., Della A.C., Pietra D.L., Murphy G. The codon72 polymorphic variants of p53 have markedly different apoptotic potential. Nat. Genet. 2003; 33: 357—65.
10. Manfredi J.J. The Mdm2—p53 relationship evolves: Mdm2 swings both ways as an oncogene and a tumor suppressor. Article is online at http:// www. genesdev. org/cgi/doi/10.1101/gad.1941710.
11. Leu J.D., Wang C.Y., Tsai H.Y., Lin I.F., Chen R.C., Lee Y.J. Involvement of p53 R72P polymorphism in the association of MDM2-SNP309 with breast cancer. Oncol. Rep. 2011; 25: 1755—63.
12. Sun Y.F., Leu J.D., Chen S.M., Lin I.F., Lee Y.J. Results based on 124 cases of breast cancer and 97 controls from Taiwan suggest that the single nucleotide polymorphism (SNP309) in the MDM2 gene promoter is associated with earlier onset and increased risk of breast cancer. BMC Cancer. 2009; 9: 9—13.
13. Chua H.W., Li H., Li W.F., Rao N., Wei J., Shao Z., Sabapathy K. MDM2 SNP309 G allele increases risk but the T allele is associated with earlier onset age of sporadic breast cancers in the Chinese population. Carcinogenesis. 2008; 29: 754—61.
14. Demokan S., Demir D., Suoglu Y., Kiyak E., Akar U., Dalay N. Polymorphisms of the XRCC1 DNA repair gene in head and neck cancer. Pathol. Oncol. Res. 2005; 11: 22—5.
15. Onrat S.T., Ellidokuz E., Kupelioglu A., Durhan E. Frequency of TP53 codon72 polymorphism in cases with colon cancer. Turkish J. Cancer. 2009; 39: 5—10.
16. Amit M.J., Sanjeev B., Keizo O., Ryuichi M., Masao T., Yoshihiro K., Yoshihiro M. et al. TP53 R72P and MDM2 SNP309 polymorphisms and colorectal cancer risk: The Fukuoka colorectal cancer study. Jpn. J. Clin. Oncol. 2011; 41: 232—8.
17. Proestling K., Hebar A., Pruckner N., Marton E., Vinatzer U., Schreiber M. The Pro allele of the p53 codon 72 polymorphism is associated with decreased intratumoral expression of BAX and p21, and increased breast cancer risk. PLoS One. 2012; 7(10): e47325.
18. Huang X.E., Hamajima N., Katsuda N., Matsuo K., Hirose K., Mizutani M. et al. Association of p53 codon Arg72Pro and p73 G4C14-to-A4T14 at exon 2 genetic polymorphisms with the risk of Japanese breast cancer. Breast Cancer. 2003; 10 (4): 307—11.
19. Ohayon T., Gershoni-Baruch R., Papa M.Z., Distelman Menachem T., Eisenberg Barzilai S., Friedman E. The R72P P53 mutation is associated with familial breast cancer in Jewish women. Br. J. Cancer. 2005; 92: 1144—8.
20. Sjalander A., Birgander R., Hallmans G., Cajander S., Lenner P., Athlin L. et al. p53 polymorphisms and haplotypes in breast cancer. Carcinogenesis. 1996; 17: 1313—16.
21. Ma Y., Yang J., Liu Z., Zhang P., Yang Z., Wang Y., Qin H. No significant association between the TP53 codon 72 polymorphism and breast cancer risk: a metaanalysis of 21 studies involving 24,063 subjects. Breast Cancer Res. Treat. 2011; 125: 201—5.
22. Zhang Z., Wang M., Wu D., Tong N., Tian Y. P53 codon 72 polymorphism contributes to breast cancer risk: a meta-analysis based on 39 case-control studies. Breast Cancer Res. Treat. 2010; 120: 509—17.
23. Gao J., Kang A.J., Lin S., Dai Z.J., Zhang S.Q., Liu D. et al. Association between MDM2rs 2279744 polymorphism and breast cancer susceptibility: a meta-analysis based on 9,788 cases and 11,195 controls. Ther. Clin. RiskManag. 2014; 10: 269—77.
Поступила 29.10.15 Принята к печати 19.11.15
