CC BY
54
Вестник Челябинского государственного университета. 2013. № 7 (298). Биология. Вып. 2. С. 31-33.
Т. В. Шилова, А. Ю. Пищальников, Д. К. Волосников,
Т. А. Суслова, Е. Б. Хромова
АССОЦИАЦИЯ АНТИГЕНОВ ИЬА С РАЗВИТИЕМ ЮВЕНИЛЬНОГО ИДИОПАТИЧЕСКОГО АРТРИТА В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ВОЗРАСТА МАНИФИСТАЦИИ ПЕРВЫХ КЛИНИЧЕСКИХ ПРОЯВЛЕНИЙ
Представлены данные об ассоциации антигенов HLA I и II класса с развитием ювенильного идиопа-тического артрита (ЮИА) у детей русской популяции Челябинской области в зависимости от возраста дебюта клинических проявлений заболевания. Показано, что высокий риск развития ЮИА до 8-летнего возраста ассоциирован с наличием генов HLA-А*02, А*03, В*07, DRB1*03, DRB1*08, DRB1*П. DQA1*01:03, DQA1*04:01, DQA1*05:01, DQВ1*03:01 и DQB1*04:01/2, тогда как после 8 лет с наличием только ^А-В*27.
Ключевые слова: ювенильный идиопатический артрит, гены ШАI и II класса.
Введение. Ювенильный идиопатический артрит (ЮИА) — это тяжёлое хроническое прогрессирующее заболевание детей и подростков, дебютирующее в возрасте до 16 лет, с неясной этиологией и сложным патогенезом, которое проявляется преимущественным поражением суставов, нередко сопровождается внесуставными проявлениями, нарушает рост и развитие ребёнка [2]. Социальная значимость ЮИА определяется не только высокой распространённостью, но и прежде всего рано наступающей инвалидизаци-ей и снижением качества жизни.
К основным причинам ранней инвалидизации детей с ЮИА можно отнести несвоевременность постановки диагноза и, как следствие, неадекватность проводимого лечения [1]. Комплексное исследование этой патологии с клинико-иммунологических и генетических позиций может способствовать разработке критериев ранней диагностики и контроля заболевания. Многие исследования последних лет выявляют связь ЮИА с антигенами гистосовместимости HLA I и II класса главного комплекса гистосовместимости человека, отмечая при этом, что существуют неодинаковые ассоциации в зависимости от возраста начала заболевания [3-5].
Цель. Оценить особенности распределения генов HLA I и II класса у детей русской популяции Челябинской области, страдающих ЮИА, в зависимости от возраста дебюта заболевания.
Материалы и методы. Проведено обследование 67 детей русской популяции Челябинской области, страдающих ЮИА, в возрасте 1-17 лет. Контрольную группу составили здоровые лица русской популяции в количестве 207 человек.
Типирование лимфоцитов по антигенам HLA-комплекса I класса (локусы А и В) проводилось в
стандартном лимфоцитотоксическом тесте с помощью гистотипирующей панели антилейко-цитарных сывороток HLA-AB72 производства ЗАО МЦИиГР «Гисанс» (г. Санкт-Петербург). Молекулярное типирование HLA-антигенов II класса выполнялось методом полимеразной цепной реакции набором сиквенс-праймеров (SSP) с применением коммерческих наборов для HLA-типирования II класса (локусы DRB1, DQA1 и DQB1).
Расчёт иммуногенетических параметров у больных ЮИА, включающий изучение частоты встречаемости антигена (Ах), частоты гена, кодирующего каждый антиген (Рх), осуществляли с помощью формул, принятых в популяционной статистике, . Для установления достоверности различий в характере распределения генов в сравниваемых группах определяли критерий Пирсона (%2) с поправкой Йейтса на непрерывность выборки. Уровень значимости р определяли по таблице распределения %2. Для определения степени ассоциации ЮИА с иммуногенетически-ми параметрами оценивали показатель отношения шансов (OR) по формуле OR = a/b:c/d. Для показателей OR рассчитывали 95 %-ный доверительный интервал (95 % CI) по методу Woolf .
Результаты и обсуждение. В группу больных ЮИА вошли 22 мальчика (33 %) и 45 девочек (67 %). Средний возраст больных составил 9,96±4,9 года. Манифестация первых клинических проявлений наблюдалась в среднем в 5,7±4,6 лет. Длительность заболевания к моменту исследования составила от 2 месяцев до 14 лет. В зависимости от возраста дебюта первых клинических проявлений болезни пациенты были разделены на две группы: 1-я группа — 43 ребёнка (64 %)
Ассоциации ИЬА I и II класса с развитием ЮИА в зависимости от возраста дебюта заболевания по сравнению с контрольной группой
Ген I II х2 III х2
п = 207 Рх п = 43 Рх п = 24 Рх
А*02 107 0,30 26 0,37 10,5" 16 0,42 1,38
А*03 60 0,15 15 0,19 4, 0 ■ 8 0,18 0,04
B*07 51 0,13 15 0,19 6,72" 5 0,11 0,03
В*27 20 0,05 6 0,07 1,75 9 0,21 12,75“
DRB1*03 38 0,10 13 0,17 7,87" 3 0,07 0,18
DRB1*08 16 0,04 11 0,14 18,75" 3 0,07 0,17
DRB1*П 39 0,10 13 0,17 7,42" 5 0,11 0,002
DQA1*01:03 39 0,10 11 0,14 3,69" 5 0,11 0,002
DQA1*04:01 13 0,03 9 0,11 14,61" 3 0,07 0,51
DQA1*05:01 91 0,25 26 0,37 16,33" 9 0,21 0,15
DQВ1*03:01 69 0,18 18 0,24 6,34" 10 0,24 0,35
DQВ1*04:01/2 12 0,03 8 0,10 12,0" 3 0,07 0,68
Примечание. I — контрольная группа; II — ЮИА с дебютом до 8 лет; III — ЮИА с дебютом после 8 лет; " — р < 0,05 для различий между I и II группой; ° — р < 0,05 для различий между I и III группой.
с ранним (до 8 лет), 2-я группа — 24 (36 %) больных с поздним (после 8 лет) началом ЮИА.
В ходе иммуногенетических исследований были установлены гены HLA I и II класса, с которыми ассоциируется высокий риск развития ЮИА в зависимости от возраста дебюта заболевания.
Как видно из таблицы, у детей с дебютом ЮИА до 8-летнего возраста отмечается повышение частоты встречаемости генов ИЬА I класса: А*02 (х2 = 10,5, р < 0,05, OR = 4,86 при 95 % а = 1,8-13,7), А*03 (х2 = 4,0, р < 0,05, OR = 2,3 при 95 % а = 1,07-4,9) и В*07(х2 = 6,72, р < 0,05, ОЯ = 2,87 при 95 % а = 1,3-6,2) и ИЬА-генов II класса: DRB1*03 (х2 = 7,87,р < 0,05, ОЯ = 3,21 при 95 % а = 1,5-7,1), ВЯБ1*08 (х2 = 18,75, р < 0,05, ОЯ = 6,57 при 95 % а = 2,7-16,1), DRB1*11 (х2 = 7,42, р < 0,05, ОЯ = 3,11 при 95 % а = 4,1-6,9), DQA1*01:03 (х2 = 3,69,р < 0,05, ОЯ = 2,37 при 95 % а = 1,05-5,4), Э0А1*04:01 (х2 = 14,61, р < 0,05, ОЯ = 6,10 при 95 % С1 = 2,3-15,9), Э0А1*05:01 (х2 = 16,33, р < 0,05, ОЯ = 6,63 при 95 % а = 2,517,9), В0В1*03:01 (х2 = 6,34, р < 0,05, ОЯ = 2,77 при 95 % а = 1,3-5,9), DQВ1*04:01/2 (х2 = 12,0,р <
0,05, ОЯ = 5,65 при 95 % а = 2,09-15,3) по сравнению с группой контроля.
При изучении распределения генов ИЬА I и II класса в группе больных ЮИА с манифестацией
первых клинических проявлений после 8-летнего возраста нами определено статистически достоверное повышение частоты встречаемости только одного гена ИЬА-В*27 (х2 = 12,75,р < 0,05, ОЯ = 5,61 при 95 % И = 2,2-14,5). Результаты расчётов критерия отношения шансов и значение 95 %-ного доверительного интервала свидетельствуют об ассоциативной роли этих генов в развитии ЮИА в популяции русских, проживающих на территории Челябинской области в возрасте старше 8 лет.
Выводы и заключение. Таким образом, наличие в фенотипе антигенов ИЬА-А*02, А*03, Б*07, DRB1*03, DRB1*08, DRB1*11, DQA1*01:03, Э0А1*04:01, DQA1*05:01, DQВ1*03:01 и
DQB1*04:01/2 ассоциируется с развитием ЮИА в популяции русских детей Челябинской области до 8-летнего возраста, тогда как наличие ИЬА-В*27 предрасполагает к развитию заболевания после 8 лет.
Список литературы
1. Алексеева, Е. И. Ювенильный ревматоидный артрит: этиология, патогенез, клиника, алгоритмы диагностики и лечения : рук. для врачей, преподавателей, науч. сотр. / Е. И. Алексеева, П. Ф. Литвицкий. М. : Веди, 2007. 368 с.
2. Руководство по детской ревматологии / под ред. Н. А. Геппе, Н. С. Подчерняевой, Г А. Лыски-ной. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2011. 720 с.
3. Murray, K. J. Age-specific effects of juvenile rheumatoid arthritis-associated HLA alleles / K. J. Murray, M. B. Moroldo, P. Donnelly, S. Prahalad, M. H. Passo, E. H. Giannini, D. N. Glass // Arthritis and Rheumatism. 1999. Vol. 42, № 9. Р. 1843-1853.
4. Thomson, W. Genetic Epidemiology: Juvenile
idiopathic arthritis genetics - What's new? What’s next? / W. Thomson, R. Donn // Arthritis Res. 2002. Vol. 4. P. 302-306.
5. Thomson, W. Juvenile idiopathic arthritis classified by the ILAR criteria: HLA associations in UK patients / W. Thomson, J. H. Barrett, R. Donn, L. Pepper, L. J. Kennedy, W. E. R. Oilier, A. J. S. Silman // Rheumatology. 2002. Vol. 41. P. 1183-1189.
