Ювенильный идиопатический артрит у детей Челябинской области. Клинико-генетическая характеристика Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

00

о

о

I—

го

-О

s

.CP

Ювенильный идиопатический артрит у детей Челябинской

области. Клинико-генетическая характеристика

Т.В.Шилова, А.Ю.Пищальников, Д.К.Волосников, Е.Н.Серебрякова Южно-Уральский государственный медицинский университет, Челябинск

Представлена клинико-генетическая характеристика детей русской популяции Челябинской области, страдающих ювенильным идиопатическим артритом (ЮИА). Показано, что средний возраст появления первых клинических симптомов ювениль-ного идиопатического артрита у детей русской популяции Челябинской области составляет 5,7±4,6 лет, при этом системный вариант дебюта манифестирует раньше, чем полиартикулярный. Суставной синдром у детей с данной патологией может характеризоваться различной степенью его активности. Проведен анализ распределения генов и гаплотипов системы HLA I и II класса у детей русской популяции Челябинской области, страдающих ЮИА. Установлены следующие положительно ассоциированные с развитием ЮИА гены системы HLA I и II класса: В*27; DRB1*08; DQA1*04:01; DQB1*04:02. Определены гены HLA I и II класса, предрасполагающие к развитию отдельных вариантов ЮИА: носительство HLA-DRB1*08 и DQA1*04:01 положительно ассоциируется с олигоартикулярным, HLA-DRB1*11 и DQA1*06:01 - с системным и HLA-B*27, DQA1*04:01, DQB1*04:01/2 - с полиартикулярным течением артрита.

Ключевые слова: ювенильный идиопатический артрит, суставной синдром, гены и гаплотипы HLA I и II класса.

Juvenile Idiopathic Arthritis in Children of the Chelyabinsk Region. Clinical and Genetic Characteristics

T.V.Shilova, A.Yu.Pishchalnikov, D.K.Volosnikov, E.N.Serebryakova South Ural State Medical University,

Chelyabinsk

The article presents clinical and genetic characteristics of children of the Russian population of the Chelyabinsk region suffering from juvenile idiopathic arthritis (JIA). The average age of onset of the first clinical symptoms of juvenile idiopathic arthritis in children of the Russian population of the Chelyabinsk region is 5.7 ± 4.6 years, with the systemic juvenile idiopathic arthritis manifesting earlier than the polyarticular one. Articular syn-

drome in children with this pathology can be characterized by varying degrees of its activity. The article analyses the distribution of class I and iI genes and haplo-types of the HLA system in children of the Russian population of the Chelyabinsk region, suffering from JiA. The following class I and II genes of the HLA system positively associated with the development of JIA were established: B*27; DRB1*08; DQA1*04:01; DQB1*04:02. The genes of class I and II of HLA, predisposing to the development of individual variants of the JIA: -DRB1*08 and DQA1*04:01 are positively associated with oligoar-ticular, HLA-DRB1*11 and DQA1*06:01 - with systemic and HLA-B*27, DQA1*04:01, DQB1*04:01/2 - with pol-yarticular arthritis.

Keywords: juvenile idiopathic arthritis, articular syndrome, class I and II genes and haplotypes of the HLA system.

Ювенильный идиопатический артрит (ЮИА) представляет собой гетерогенную группу, относящуюся к многофакторным заболеваниям, в формировании которых принимают участие и средовые, и генетические факторы [1, 2]. Роль наследственных факторов в развитии заболевания подтверждают различные иммуногенетические исследования, при этом, по данным S.Prachalad и D.N.Glass (2008), примерно 17% от всей генетической составляющей принадлежит главному комплексу гистосовместимости человека - системе НЬА [3].

В связи с этим актуальным представляется изучение иммуногенетических особенностей ЮИА, поскольку исследования в этом направлении перспективны как для определения групп риска возникновения ЮИА и его клинических вариантов, так и для ранней диагностики и нозологической верификации диагноза, что существенно влияет на выбор тактики лечения больных и прогноз заболевания.

В настоящее время известны результаты ряда им-муногенетических исследований по изучению ассоциативных связей ЮИА и системы HLA [4-8]. Однако этих данных явно недостаточно, поскольку не совсем понятно, как и с помощью каких факторов наследственная предрасположенность реализуется практически.

Вышеизложенное определило цели настоящего исследования: уточнить клинические особенности ювенильного идиопатического артрита у детей русской популяции Челябинской области и провести анализ факторов риска его развития. Установить особенности распределения генов и гаплотипов ^А I (локусы А и В) и II (локусы DRB1, DQA1 и DQB1) класса у детей русской популяции Челябинской области, страдающих ювенильным идиопати-ческим артритом, для определения факторов предрасположенности/устойчивости к данному заболеванию.

Материалы и методы

В условиях специализированного отделения кардиологии и ревматологии Областной детской клинической больницы г. Челябинска с помощью сплошного метода отбора было проведено обследование 67 детей русской национальности, в возрасте от 1 года до 17 лет с установленным диагнозом ЮИА. Контрольную группу для проведения сравнительного анализа клинико-анамнестических данных составили 100 детей (58 мальчиков и 42 девочки) соответствующего возраста, не имеющих в анамнезе на момент обследования хронической патологии и заболеваний ревматической природы.

Контрольную группу для сравнения иммуногенети-ческого статуса составили 207 человек русской национальности в возрасте 18-24 лет, проживающих на территории Челябинской области, и являющихся донорами станции переливания крови. Этническая принадлежность обследованных лиц основной и контрольной группы определялась по официальным документам и данным генеалогического анамнеза в трех поколениях (согласно рекомендациям 8-го Международного Уоркшопа в 1980 г., Лос-Анжелес, США).

Диагностика ЮИА включала детальный сбор жалоб и анамнеза, оценку объективных данных осмотра, клинико-лабораторных и инструментальных методов исследования.

Исследование иммуногенетического статуса больных ЮИА и группы контроля проводили двумя методами - серологического типирования и методом мультипраймерной амплификации сиквенс-специ-фическими праймерами с применением коммерческих наборов для НЬА-типирования.

Статистическая обработка данных включала расчет частоты встречаемости гена (Рх), рассчитываемая по закону Харди-Вайнберга, с2 критерий Пирсона с использованием поправки Йетса на непрерывность и критерий отношения шансов (ОИ).

Результаты и обсуждение

В соответствии с критериями классификации ^АИ [9] все больные ЮИА были разделены на 3 группы в зависимости от варианта дебюта заболевания: системный, олигоартикулярный и полиарти-кулярный.

1-я группа - 22 ребенка (33%) с системным вариантом;

2-я группа - 25 детей (37%) с олигоартикулярным;

3-я группа - 20 пациентов (30%) с полиартикуляр-ным течением болезни.

Развитие увеита встречалось в основном при оли-гоартикулярном течении заболевания (у 32% больных), тогда как при других вариантах течения болезни увеит отмечался в 4,7% случаев.

На рис. 1 представлены данные по распределению больных по полу в зависимости от варианта течения заболевания.

Как видно из рис. 1, как в целом, так и по вариантам течения ЮИА, преобладали лица женского пола. При этом более выраженное превалирование девочек отмечено при олиго- и полиартикулярном вариантах заболевания (в 2-4 раза, соответственно), что согласуется с данными большинства исследователей [10, 11].

Средний возраст появления первых клинических симптомов ЮИА у детей русской популяции Челябинской области составляет 5,5 лет, при этом системный вариант дебюта манифестирует раньше, чем полиартикулярный. Анализ амбулаторных карт наглядно иллюстрирует проблему трудностей в диагностике ЮИА, особенно на ранних этапах развития заболевания, поскольку период с момента появления первых симптомов болезни до верификации диагноза ЮИА в среднем составил примерно 1 год, при этом независимо от варианта его течения. Действительно, в различные по продолжительности периоды времени, более чем у половины детей, ЮИА предшествовали другие диагнозы, такие как: реактивный артрит, артропатия, острый гематогенный остеомиелит, лихорадка неясного генеза, ушиб, инфекционный артрит, болезнь Рейтера.

Суставной синдром у детей с ЮИА характеризовался различной степенью активности болезни, но

Рис. 1. Распределение больных по полу в зависимости от варианта течения ЮИА

Олигоартикулярныи Пил партикулярный вариант вариант

при олигоартикулярном варианте дебюта преимущественно I степенью (>70%).

Считается, что клиническая картина суставного синдрома в первые месяцы заболевания, а именно: число вовлеченных в воспалительный процесс суставов, симметричность их поражения, «заинтересованность» лучезапястных, голеностопных, тазобедренных, мелких суставов кистей и стоп, а также шейного отдела позвоночника способствуют неблагоприятному течению заболевания в будущем. Анализ наших данных показывает, что более чем в половине (57%) случаев наблюдений в дебюте ЮИА первыми поражались коленные суставы, на 2-м месте - голеностопные (21%), затем - лучезапястные и мелкие суставы кистей (по 12%). Крайне редко или редко в патологический процесс вовлекались локтевые суставы, а также суставы шейного отдела позвоночника.

Функциональные изменения суставов, в соответствии с критериями О^етЬгоскег [12], в подавляющем числе случаев находились в пределах первых двух степеней. При этом II степень функциональной недостаточности отмечалась в 90% случаев у пациентов с полиартикулярным дебютом ЮИА, что несколько чаще, чем при олигоартикулярном (90% против 64%) и достоверно чаще, чем при системном. Лишь у 2 больных с системным, и 2 с полиартику-лярным вариантом болезни, имело место ограничение функциональной способности суставов, ограничивающее самообслуживание, что соответствует III степени. IV класс функциональных нарушений не выявлен ни у одного больного.

Для количественной оценки функционального, физического и психосоциального статуса детей с ЮИА мы использовали родительскую версию опросника CHAQ [13]. Анализ полученных данных показал, что выраженные нарушения функциональной активности отмечаются у 15% детей с ЮИА и только при системном и полиартикулярном вариантах течения заболевания. Минимальные функциональные нарушения достоверно чаще наблюдались у детей с олигоартикулярным вариантом течения ЮИА, чем при системном и полиартикулярном дебюте болезни (56% против 23% и 5%, соответственно). Умеренные функциональные нарушения достоверно чаще регистрировались при полиартикуляр-ном, чем в случаях с системным и олигоартикуляр-ным вариантом (65% против 18% и 12%, соответственно).

Рентгенологические изменения в суставах у 55,2% больных характеризовались умеренно выраженным эпифизарным остеопорозом, что соответствовало I рентгенологической стадии, в 34,3% случаев определена II стадия, в 9% - III рентгенологическая стадия. У 1 больного отмечалось формирование фиброзного анкилоза, что соответствует IV рентгенологической стадии.

00 О

ю

го

.а

.СХ

со

сс

о

Б

<

ЪС

СО

нн

СС

со

нн

1—

нн

СС

^т

1—

СС

<

<

1—

X

о_

1—

о_

<

<

о

о_

о_

о

1—

<

е

Распределение генов HLA I (локусы А и В) и HLA II (локусы DRB1, DQA1, DQB1) класса у больных ЮИА и в контрольной группе

Ген Пациенты с ЮИА (п=67) Контрольная группа (п=207) С2 Р OR И 95%

п=67 Ах (%) Рх п=207 Ах (%) Рх

А*02 42 62,69 0,389 107 51,69 0,305 2,04 1,57 0,89-2,76

В*27 15 22,39 0,119 20 9,66 0,049 6,26 <0,05 2,69 1,29-5,64

В*38 4 5,97 0,030 16 7,73 0,039 0,04 0,76 0,24-2,35

В*39 2 2,99 0,015 10 4,83 0,025 0,09 0,61 0,13-2,84

DRB1*01 21 31,34 0,171 59 28,50 0,154 0,08 1,15 0,63-2,08

DRB1*03 16 23,88 0,128 38 18,36 0,096 0,66 1,40 0,72-2,71

DRB1*04 10 14,93 0,078 41 19,81 0,104 0,51 0,71 0,33-1,51

DRB1*08 14 20,90 0,111 16 7,73 0,039 7,70 <0,05 3,15 1,45-6,88

DRB1*11 18 26,87 0,145 39 18,84 0,099 1,52 1,58 0,83-3,01

DQA1*01:01 21 31,34 0,171 71 34,30 0,189 0,09 0,87 0,48-1,58

DQA1*04:01 12 17,91 0,094 13 6,28 0,032 6,91 <0,05 3,26 1,41-7,55

DQB1*02:01 24 35,82 0,199 76 36,71 0,204 0,00 0,96 0,54-1,71

DQB1*04:02 11 16,42 0,086 12 5,80 0,029 6,11 <0,05 3,19 1,34-7,63

Изучение семейного анамнеза показало, что практически в 50% случаев у обследованных нами детей, страдающих ЮИА, выявлена семейная отягощен-ность по развитию заболеваний ревматической природы (ревматическая болезнь, деформирующий ос-теоартроз, болезнь Бехтерева и др.), в том числе ревматоидный артрит.

Данные акушерско-гинекологического анамнеза, особенности течения беременности и родов, длительность грудного вскармливания, так называемый преморбидный фон, традиционно в педиатрии рассматриваются как факторы риска формирования различной хронической патологии.

При оценке перинатального анамнеза нами отмечено, что матери детей, страдающих ЮИА, достоверно чаще имели осложненный акушерско-гинеко-логический анамнез в виде медицинских абортов до настоящей беременности, а также страдали до или во время беременности различными инфекционными заболеваниями половой сферы (уреаплазмоз, хламидиоз, гарденелез, носительство ЦМВ, ВПГ и др.). У большинства матерей, дети которых страдают ЮИА, достоверно чаще по сравнению с группой контроля, настоящая беременность протекала с ОПГ-гестозом, угрозой прерывания беременности, хронической фетоплацентарной недостаточностью, внутриутробной гипоксией, а в родах асфиксией плода. Кроме этого, 31% этих матерей во время беременности наблюдались с анемией легкой или средней степени тяжести.

Практически 30% детей из группы больных ЮИА не получали грудное молоко вообще, что достоверно чаще по сравнению с контрольной группой здоровых детей. В целом удельный вес детей, получивших естественное вскармливание до 1 года, был также достоверно ниже в группе детей, страдающих ЮИА.

При анализе острой инфекционной заболеваемости у детей нами было установлено, что больные, до верификации у них диагноза ЮИА, достоверно чаще переносили, прежде всего, острые респираторные инфекции, ангины. Реже, но достоверно чаще, встречались кишечные инфекции, пиодермии, острый пиелонефрит.

Анализируя данные анамнеза, нас интересовали сведения о заболеваниях, а также других воздействиях, которые можно было бы рассматривать в качестве триггеров манифестации первых клинических проявлений ЮИА. В 41,8% (28 больных) были определены возможные триггерные факторы к развитию ЮИА. Среди них, у 11 человек (39,3%) забо-

леванию предшествовало травматическое повреждение суставов, у 15 (53,6%) - острые инфекционные заболевания различной этиологии (ОРВИ, ангина, фаринготрахеит, бронхит, ветряная оспа). У 2 пациентов (7,1%) заболевание было связано с переохлаждением. У остальных 39 больных (58,2%) возможных провоцирующих факторов, предшествовавших началу развития заболевания определить не удалось.

Внесуставные проявления заболевания в дебюте у наблюдаемой группы пациентов были разнообразны и касались, в основном, системного варианта течения заболевания. Лихорадка в дебюте системного варианта ЮИА присутствовала у всех больных (100%), анемия - у 11 (50%), полиморфная сыпь - у 12 (55%), увеличение лимфатических узлов - у

9 (41%). Вторичное поражение сердца в виде перикардита и эндокардита отмечено у 5 (23%) детей, ин-терстициальный нефрит развился также у 5 (23%), гепатомегалия у 4 (18%) и пневмонит у 2 (9%) пациентов. У одного больного с системным вариантом заболевания в дебюте имел место геморрагический синдром. Ревматоидные узелки не обнаруживались у наблюдаемых детей ни при одном из клинических вариантов течения заболевания.

Увеиты являются одним из висцеральных проявлений ЮИА. По некоторым данным частота встречаемости увеитов у детей с ЮИА достигает 30% [14]. В наблюдаемой нами группе пациентов в дебюте болезни увеит диагностирован у 5 (7,5%) детей с ЮИА, при этом у 4 (16%) с олигоартритом и лишь у 1 больного (5%) с полиартикулярным вариантом заболевания. В течение последующего времени (от 1 года до 3 лет) еще у 5 больных (4 ребенка с олигоартритом и 1 с полиартритом) также развился увеит. Следует отметить, что при системном варианте ЮИА увеит не встречался вообще.

Несмотря на выделение в современной классификации серопозитивного и серонегативного по ревматоидному фактору (РФ) лишь полиартикулярно-го варианта ЮИА, всем детям в дебюте заболевания показано его определение, поскольку, по мнению ряда исследователей, он является прогностическим маркером тяжести суставного синдрома [15]. В нашем исследовании также всем пациентам определялся РФ. Серопозитивными по РФ были лишь

10 человек (15%). При этом, РФ определялся у этой части пациентов независимо от варианта дебюта ЮИА практически в равном соотношении.

Следующим этапом нашей работы было изучение особенностей распределения генов HLA I (локусы А и В) и II (локусы DRB1, DQA1 и DQB1) класса у детей

русской популяции Челябинской области, страдающих ЮИА ^м. таблицу).

Как видно из таблицы, нами обнаружено статистически достоверное повышение частоты встречаемости генов HLA I: В*27 и II класса: DRB1*08; DQA1*04:01; DQB1*04:02.

Необходимо отметить, что, по нашим данным, среди больных ЮИА русской популяции Челябинской области не были определены протективные к развитию заболевания гены HLA.

Далее мы провели сравнительный анализ распределения двухлокусных и трехлокусных гаплотипов HLA I и II класса, поскольку считается, что гены, находящиеся на близком расстоянии друг от друга, наследуются и проявляют свое действие корпоративно. В ходе анализа полученных данных нами было установлено, что ген А*02 находился в сильном неравновесном сцеплении с геном В*27, образуя двух-локусный гаплотип А*02-В*27. Нами также была определена достоверно высокая частота встречаемости двухлокусных DRB1*08-DQA1*04:01, DRB1*08-DQB1*04:01/2 и DQA1*04:01-DQB1*04:02 гаплотипов, которые являются частью трехлокусного DRB1*08-DQA1*04:01-DQB1*04:01/2.

Анализируя ассоциации генов HLA I и II класса с развитием отдельных клинических вариантов болезни нами установлено, что для детей русской популяции Челябинской области с олигоартикулярным вариантом характерно повышение частоты встречаемости HLA-DRB1*08 и DQA1*04:01; носительство HLA-DRB1*11 и DQA1*06:01 ассоциируется с системным, а HLA-B*27, DQA1*04:01 и DQB1*04:01/2 - с по-лиартикулярным вариантом течения ЮИА.

Некоторые исследователи, выявляя связь ЮИА с HLA I и II класса, отмечают при этом, что существуют неодинаковые ассоциации в зависимости от возраста начала заболевания. Учитывая то, что дебют ЮИА до 5 лет может расцениваться как прогностический маркер агрессивного течения болезни, мы выделили две подгруппы больных: с началом заболевания до 5-летнего возраста, и после 5 лет.

Нами установлено, что больные с ранним началом ЮИА (до 5 лет) достоверно чаще являются носителями следующих генов HLA II класса: DRB1*08, DQA1*04:01 и DQB1*04:01/2. Наоборот, в группе больных ЮИА с манифестацией первых клинических проявлений после 5-летнего возраста нами определена ассоциативная роль к развитию заболевания HLA-B*27.

Таким образом, средний возраст появления первых клинических симптомов ювенильного идиопа-тического артрита у детей русской популяции Челябинской области составляет 5,7±4,6 лет, при этом системный вариант дебюта манифестирует раньше, чем полиартикулярный. Суставной синдром у детей с данной патологией может характеризоваться различной степенью его активности, но при олигоарти-кулярном варианте дебюта преимущественно (более 70%) I степенью; функциональные изменения суставов, в соответствии с критериями Штейнброк-кера, соответствуют в основном 1-2-й степени; выраженные нарушения функциональной активности (>1,75 баллов по опроснику CHAQ) отмечаются у 15% детей с ювенильным идиопатическим артритом и только при системном и полиартикулярном вариантах течения заболевания. К факторам риска, способствующим возникновению ювенильного идиопа-тического артрита, можно отнести: отягощенность семейного анамнеза по ревматическим болезням, осложненный акушерско-гинекологический анамнез матери, патологию течения беременности и ро-

дов, ранний перевод на искусственное вскармливание, частую, предшествующую развитию ювениль-ного идиопатического артрита, инфекционную заболеваемость.

Носительство генов HLA I и II класса: В*27; DRB1*08; DQA1*04:01; DQB1*04:02; а также их двухлокусных: А*02-В*27; DRB1*08-DQA1*04:01; DRB1*08-DQB1*04:01/2; DQA1*04:01-DQB1*04:02 и трехлокусного DRB1*08-DQA1*04:01-DQB1*04:01/2 гаплотипов является предрасполагающим фактором риска развития ювенильного идиопатического артрита у детей русской популяции Челябинской области.

Литература

1. Жолобова Е.С. Роль наследственных (иммуногенетических) и средовых (инфекционных) факторов в развитии ювенильных артритов: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. М. 2005. / ZHolobova E.S. Rol' nasledstvennykh (immunogeneticheskikh) i sredovykh (in-fekcionnykh) faktorov v razvitii yuvenil'nykh artritov: Avtoref. dis. ... d-ra med. nauk. M.: 2005. [in Russian]

2. Ellis J.A., Munro J.E., Ponsonby A-L. Possible environmental determinants of juvenile idiopathic arthritis. Rheumatology. 2010; 49: 411-425.

3. Prahalad S., Glass D. A comprehensive review of the genetics of juvenile idiopathic arthritis. Pediatric Rheumatology. 2008; 6: URL: http://www.ped-rheum.com/content/6/1/11 (received: 26.03.2008).

4. Glass D.N., Gianini E.H. JRA as a complex genetic trait. Arthritis. Rheum. 1999; 42: 2261-2268.

5. Thomson W., Donn R. Genetic Epidemiology: Juvenile Idiopathic arthritis genetics - What/s new? What/s next? Arthritis Res. 2002; 4: 302-306.

6. Prahalad S., Glass D.N. A comprehensive review of the genetics of juvenile idiopathic arthritis. Pediatric Rheumatology. 2008; http://www.ped-rheum.com/content/6/1 /11.

7. Hollenbach J.A., Thompson S.D., Bugawan T.L., Ryan M., Sudman M., Marion М., Langefeld C.D., Thomson G., Erlich H.A., Glass D.N. Juvenile Idiopathic Arthritis and HLA Class I and Class II Interactions and Age-at-Onset Effects. Arthritis & Rheumatism. 2010; 62: 6: 1781-1791.

8. Murray K.J., Moroldo M.B., Donnelly P., Prahalad S., Passo M.H., Giannini E. H., Glass D.N. Age-specific effects of juvenile rheumatoid arthritis-associated HLA alleles. Arthritis and Rheumatism. 1999; 42 (9): 1843-1853.

9. Thomson W., Barrett J. H., Donn R., Pepper L., Kennedy L. J., Ollier W. E. R., Silman A. J. S. Juvenile idiopathic arthritis classified by the ILAR criteria: HLA associations in UK patients. Rheumatology. 2002; 41: 1183-1189.

10. Алексеева Е.И., Литвицкий П.Ф. Ювенильный ревматоидный артрит: этиология, патогенез, клиника, алгоритмы диагностики и лечения: Руководство для врачей, преподавателей, научных сотрудников / Под общей ред. А.А. Баранова. М.: ВЕДИ, 2007; 368. / Alekseeva E.I., Litvickij P.F. YUvenil'nyj revmatoidnyj artrit: ehtiologiya, patogenez, klinika, algoritmy diagnostiki i leche-niya: Rukovodstvo dlya vrachej, prepodavatelej, nauchnykh so-trudnikov / Pod obshchej red. A.A. Baranova. M.: VEDI, 2007; 368. [in Russian]

11. Кравцова О.Н. Распространенность и особенности клинического течения ювенильных артритов на современном этапе: Автореф. дис. канд. мед. наук. Оренбург, 2010; 26. / Kravcova O.N. Rasprostranennost' i osobennosti klinicheskogo techeniya yuvenil'nykh artritov na sovremennom ehtape: Avtoref. dis. kand. med. nauk. Orenburg, 2010; 26. [in Russian]

12. Steinbrocker O, Traeger CH, Batterman RC. Therapeutic criteria in rheumatoid arthritis. J Am Med Assoc 1949;10: 659 Kravcova O.N. Rasprostranennost' i osobennosti klinicheskogo techeniya yuvenil'nykh artritov na sovremennom ehtape: Avtoref. dis. kand. med. nauk. Orenburg, 2010; 26: 62.

13. Cassidi J.T., Petty R.E. Textbook of Pediatric Rheumatology. Toronto: W.B. Saunders Company, 2002; 819; Ki Hwan Kim, M.D. and

00 vH О C^

Ю vH

S

н

е

ц а

ы н

нду р

Dong Soo Kim, M.D. Juvenile idiopathic arthritis: Diagnosis and differential diagnosis. Korean J. Pediatr. 2010; 53 (11): 931-935.

14. Семенова О.В., Салугина С.О. Исходы и прогноз у пациентов с различными вариантами ювенильного артрита через 10 и более лет от начала болезни. Русский медицинский журнал. 2007; 26: 1975-1979. / Semenova O.V., Salugina S.O. Iskhody i prognoz u pacientov s razlichnymi variantami yuvenil'nogo artrita

cherez 10 i bolee let ot nachala bolezni. Russkij medicinskij zhur-nal. 2007; 26: 1975-1979. [in Russan] 15. Руководство по детской ревматологии. Под ред. Н.А.Геппе, Н.С.Подчерняевой, Г.А.Лыскиной. М.: ГЭОТАР-Медиа. 2011; 720. / Rukovodstvo po detskoj revmatologii / Pod red. N.A.Geppe, N.S.Podchernyaevoj, G.A.Lyskinoj. M.: GEHOTAR-Media. 2011; 720. [in Russian]

Сведения об авторах:

Шилова Татьяна Васильевна - к.м.н., кандидат медицинских наук, ФГБОУ ВО «Южно-Уральский государственный медицинский университет» Минздрава России, Челя-

Пищальников А.Ю. - д.м.н., ФГБОУ ВО «Южно-Уральский государственный медицинский университет» Минздрава России, Челябинск Волосников Д.К. - д.м.н., ФГБОУ ВО «Южно-Уральский государственный медицинский университет» Минздрава России, Челябинск Серебрякова Елена Николаевна - к.м.н., ФГБОУ ВО «Южно-Уральский государственный медицинский университет» Минздрава России, Челябинск

оо

о

О

Т

н

е

ц а

ы н

нду р