CC BY
1175
Бронхиальная астма
Аспириновая бронхиальная астма: особенности диагностики и лечения
И.И. Воржева
Гиперчувствительность к ацетилсалициловой кислоте (АСК) и нестероидным противовоспалительным препаратам (НПВП) является актуальной проблемой для врачей многих специальностей, применяющих эти препараты при широком круге заболеваний. Аспириновая бронхиальная астма часто проявляется в виде триады: бронхиальная астма, гиперчувствительность к АСК и НПВП, полипозный риносинусит. Аспирининдуцированное респираторное заболевание может ограничиваться изолированным полипозным и, реже, неполипозным рино-синуситом. Диагностика проводится на основании анамнестических и клинических признаков. При отсутствии типичного анамнеза диагноз гиперчувствительности к НПВП подтверждается с помощью провокационного теста. Лечение включает противовоспалительные средства (глюкокортикостероиды, антилейкотриеновые препараты), исключение/ограничение триггеров и по строгим показаниям десенситизацию АСК, а также новое направление - терапию биологическими препаратами (омализумаб и др.).
Ключевые слова: аспириновая бронхиальная астма, аспирининдуцированное респираторное заболевание, гиперчувствительность к нестероидным противовоспалительным препаратам.
Введение
В 1899 г. промышленно синтезированная ацетилсалициловая кислота (АСК) была зарегистрирована под товарным знаком "аспирин". С 1915 г. начался безрецептурный отпуск препарата, и через несколько лет (в 1922 г.) M.F. Widal et al. описали "идиосинкразическую анафилаксию", вызываемую АСК [1]. Было замечено, что у значительной части пациентов с "идиосинкразией" к АСК отмечалась бронхиальная астма (БА), которая была названа "аспириновой". Позднее, в 1968 г., M. Samter, R.F. Beers обобщили накопленные к тому времени знания о клинических особенностях и возможных механизмах интоле-рантности к АСК у больных БА [2]. В XX веке многие годы использовалось понятие "астматическая триада", которое подчеркивало, что у пациентов наблюдается сочетание БА, риносинусита (часто полипозного) и непереносимости АСК, которая проявляется приступами удушья, а также назальными симптомами (ринорея и блокада носа).
К началу текущего столетия появился термин AERD (aspirin-exacerbated respiratory disease -аспирининдуцированное, или аспиринзависи-мое респираторное заболевание), отражающий понимание того, что БА и риносинусит при данной патологии тесно связаны патогенетически.
I Ирина Ивановна Воржева - канд. мед. наук, доцент кафедры пульмонологии и аллергологии Иркутской государственной медицинской академии последипломного образования.
Кроме того, стали известны случаи непереносимости АСК у больных риносинуситом без БА [3].
Новое, относительно недавно введенное понятие - NERD (nonsteroidal anti-inflammatory drugs-exacerbated respiratory disease - респираторное заболевание, индуцированное нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП)) подчеркивает, что триггерами при данной патологии являются не только АСК, но и другие НПВП [4]. В соответствии с современными представлениями о патогенезе NERD предлагается заменить старый термин "непереносимость АСК и НПВП" на "гиперчувствительность" (ГЧ).
Выделяют пять вариантов ГЧ к АСК и НПВП (табл. 1) [4].
Синдром NERD относится к варианту неиммунологической ГЧ, связанной с нарушением метаболизма арахидоновой кислоты (АК).
Механизмы развития аспириновой БА
Патогенез аспириновой БА (АБА) до сегодняшнего дня остается во многом непонятным. По воспалительному фенотипу АБА относится к эозино-фильной, по молекулярному (цитокиновому) эн-дотипу - к ТЪ2-опосредованной (ТЪ2-хелперной) патологии [5]. Как и другие варианты БА, АБА является многофакторным заболеванием. Ацетилсалициловая кислота и НПВП - это только два из многих триггеров АБА. Существует значительная доказательная база по поводу того, что патологическая реакция на НПВП при АБА
АСК/НПВП
Фосфолипиды клеточных мембран
Фосфолипаза А2
Арахидоновая кислота
Стимул
Циклооксигеназа
5-липоксигеназа
Тромбоксаны
-Простагландины
I I I I
ПГЕ2 nrF2 ПГБ2 ПГ12
Лейкотриен А4
ЛТБ,
\ ЛТС,
- ЛТБ,
ЛТЕ
Антивоспалительный эффект
Хемотаксис и активация нейтрофилов
4 4 4
Бронхоспазм,отек, гиперсекреция слизи, хемотаксис и активация эозинофилов
Провоспалительный эффект
Рис. 1. Схема метаболизма АК по циклооксигеназному и 5-ЛО пути с точками воздействия АСК/НПВП и разных стимулов (инфекция, воспаление и др.). Адаптировано из [39].
(и NERD в целом) связана с генетически обусловленным нарушением метаболизма АК [4, 6, 7].
Важными медиаторами, участвующими в патогенезе АБА, являются цистеиниловые лей-котриены (ЛТ) - ЛТС4, ЛТБ4, ЛТЕ4, обладающие провоспалительными и бронхоконстрик-торными свойствами и образующиеся у таких больных по 5-липоксигеназному (5-ЛО) пути в избыточных количествах. При воздействии различных патогенных стимулов (например, респираторных вирусов) у больных с ГЧ к АСК/НПВП
Таблица 1. Типы реакций, индуцированных АСК и НПВП [4^
значительно повышается концентрация ЛТ в результате чрезмерной активации образования АК из фосфолипидов мембран в клетках воспаления. Но в наибольшей степени на дефектный метаболизм АК влияют АСК и НПВП, ингиби-рующие активность циклооксигеназы 1-го типа (ЦОГ-1).
Известно два типа ЦОГ - ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Лекарственные средства-ингибиторы ЦОГ подразделяются на 4 группы [4, 8]:
1) селективные ингибиторы ЦОГ-1 (АСК);
Клинические проявления реакции Предшествующие факторы риска Механизмы ГЧ Реакция при первом введении Перекрестные реакции с другими НПВП Дополнения
Ринит/БА Ринит, РС, ПРС, БА Угнетение ЦОГ-1 Да АСК и НПВП Ингибиторы ЦОГ-1 Синдром ЛЕИБ
Крапивница/ ангионевротический отек Хроническая крапивница Угнетение ЦОГ-1 Да АСК и НПВП Ингибиторы ЦОГ-1 Крапивница обостряется при употреблении препаратов, но существует и вне их приема
Крапивница/ ангионевротический отек/редко анафилаксия Нет Угнетение ЦОГ-1 Возможно прямое высвобождение гистамина базофилами и тучными клетками Да АСК и НПВП Ингибиторы ЦОГ-1 Проявления только при приеме АСК и НПВП
Крапивница/ ангионевротический отек/анафилаксия Нет ^Е-опосредованные реакции Нет Необходим период сенсибилизации Нет Сенсибилизация только к одному НПВП определенной структуры
Замедленные кожные, органные, системные проявления Нет Опосредованные Т-клетками реакции Нет Необходим период сенсибилизации Нет Сенсибилизация только к одному НПВП определенной структуры
Обозначения: РС - риносинусит, ПРС - полипозный РС, ЦОГ-1 - циклооксигеназа 1-го типа, IgE - иммуноглобулин Е.
Таблица 2. Классы НПВП* [4, 8]
Сильные неселективные ингибиторы ЦОГ-1 и ЦОГ-2 Слабые неселективные ингибиторы ЦОГ-1 и ЦОГ-2 Преимущественные ингибиторы ЦОГ-2 Селективные ингибиторы ЦОГ-2
Декскетопрофен Диклофенак Ибупрофен Индометацин Кетопрофен Кеторолак Лорноксикам Напроксен Пироксикам Теноксикам Флурбипрофен Этодолак Парацетамол (ацетаминофен) Метамизол натрия Фенилбутазон Пропифеназон Мелоксикам Нимесулид Парекоксиб Целекоксиб
* Представлены препараты, зарегистрированные в РФ.
2) ингибиторы ЦОГ-1 и ЦОГ-2 (большинство "классических" НПВП);
3) преимущественно селективные ингибиторы ЦОГ-2 - нимесулид, мелоксикам;
4) специфические (высокоселективные) ингибиторы ЦОГ-2 - коксибы.
Противовоспалительное, жаропонижающее и анальгетическое действие АСК/НПВП связано с торможением синтеза простагландинов (ПГ) различных классов (рис. 1).
Лекарственные триггеры АБА в основном представлены АСК и неселективными ингибиторами ЦОГ-1 и ЦОГ-2 (табл. 2) [4, 8].
В то же время преимущественно селективные ингибиторы ЦОГ-2 и коксибы значительно реже вызывают симптомы ГЧ у пациентов с АБА. Предполагается, что это связано с тем, что АСК и неселективные ингибиторы ЦОГ угнетают синтез ПГЕ2, а селективные существенно не влияют на его уровень. В последние годы уделяется большое внимание значению ПГЕ2 в патогенезе АБА. При нормальном метаболизме арахидоновой кислоты ПГЕ2 угнетает активность 5-ЛО, образование ЛТ и активацию эозинофилов и тучных клеток, т.е. выполняет регулирующую функцию в тканевом воспалении. В ряде исследований получены данные о снижении при АБА образования ПГЕ2 в назальном эпителии, тканях полипов и клетках периферической крови. Кроме того, у больных АБА обнаружено снижение экспрессии рецепторов ПГЕ2 в клетках воспаления, инфильтрирующих слизистую носа. Одним из доказательств протективного действия ПГЕ2 является тот факт, что при провокационном тесте (ПТ) с АСК ингаляция ПГЕ2 способствует уменьшению бронхоконстрикции и снижению содержания ЛТЕ4 в моче (которое обычно выше при АБА, чем при атопической БА и у здоровых лиц). Эти результаты, по-видимому, свидетельствуют
о том, что извращение синтеза ПГЕ2 и/или функции рецепторов может играть важную роль в механизмах болезни [4, 7, 9, 10].
Выявлено также, что при уменьшении синтеза ПГЕ2 увеличивается относительная активность ПГБ2, который является хемоаттрактантом для ТЪ2-клеток и эозинофилов [11]. Этот факт может служить одним из объяснений принадлежности "чистой" АБА (т.е. не сочетающейся с атопической) к ТЪ2-цитокиновому эндотипу.
Характерной особенностью АБА является эозинофильная инфильтрация верхних и нижних дыхательных путей. Гиперпродукция ЛТ по 5-ЛО пути может быть одним из важных факторов активации эозинофилов, на поверхности которых экспрессируются рецепторы к различным ЛТ. Кроме того, известен и другой путь активации АК (15-ЛО), в результате которого дополнительно образуются эозинофильные хемотаксиче-ские факторы (EXA4, EXC4, EXD4, EXE4), уровень которых значительно повышен при АБА [6, 7].
В последнее время интенсивно изучается роль суперантигенов Staphylococcus aureus (S. aureus) в патогенезе NERD; обнаружена высокая степень колонизации S. aureus слизистой дыхательных путей. Имеются данные, что подавление активности рецепторов nrE2 может быть вызвано эн-теротоксином В S. aureus. Кроме того, выявлено, что уровень сывороточных иммуноглобулинов Е (IgE) к энтеротоксинам А и В (SEA/SEB) значительно выше у пациентов с АБА, чем у больных атопической БА. У пациентов с высоким содержанием IgE к SEA также отмечается более выраженная бронхиальная гиперреактивность. Не только в сыворотке, но и в ткани назальных полипов обнаруживаются IgE к суперантигенам S. aureus, уровень которых хорошо коррелирует с активностью эозинофилов. Приведенные факты свидетельствуют о вовлечении специфического IgE-ответа на суперантигены S. aureus при развитии эозинофильного воспаления дыхательных путей при АБА [6, 7, 12].
Заслуживает внимания гипотеза о взаимосвязи АБА с хронической вирусной инфекцией. Согласно этой теории, подтверждаемой результатами исследований, иммунный ответ на вирусы приводит к появлению специфических цитоток-сических лимфоцитов. Их чрезмерная активация контролируется nrE2, а неселективные НПВП у больных АБА блокируют продукцию П^2, следствием чего является атака цитотоксических лимфоцитов на клетки респираторного тракта, инфицированные вирусами. В процессе таких реакций высвобождаются лизосомальные энзимы и медиаторы воспаления, что приводит к пер-систирующему течению и обострениям АБА [13].
Клиническая картина
Респираторное заболевание, индуцированное НПВП, чаще всего проявляется в форме классической триады: БА, ГЧ к АСК/НПВП, полипоз-ный риносинусит (ПРС), - но может наблюдаться и у пациентов с БА без ПРС, при изолированном ПРС и, реже, у больных неполипозным риноси-нуситом. Аспириновая БА, как правило, имеет персистирующее течение, характерны частые обострения, в том числе вирусиндуцированные, в некоторых особо тяжелых случаях может формироваться необратимая бронхиальная обструкция и стероидозависимость [4, 10, 14-17].
Риносинусит при NERD также отличается постоянным упорным течением и инфекционными обострениями. Назальные полипы выявляют при эндоскопии у 60% больных риносинуситом, а при использовании компьютерной томографии (КТ) - у 90% [6, 10, 17]. При длительном динамическом мониторинге состояния придаточных пазух носа с помощью КТ полипы обнаруживаются в первую очередь в синусах, а лишь потом в носовых ходах. По мере прогрессирования болезни вовлекаются все придаточные пазухи (пансинусит). Большинство пациентов с ПРС жалуются на постоянную заложенность носа, ги-посмию или аносмию, выраженную ринорею со слизистым или слизисто-гнойным отделяемым, а также на боль в области лица, головную боль. Полипы обычно рецидивируют после оперативного лечения, если пациент не получает терапию глюкокортикостероидами (ГКС).
Респираторное заболевание, индуцированное НПВП, чаще встречается у женщин, в соотношении с мужчинами 2 : 1. Типичный возраст дебюта болезни колеблется в интервале от 20 до 40 лет, но нередко АБА бывает вариантом поздно возникшей БА. Иногда первые признаки заболевания появляются в детстве. В редких случаях NERD ограничивается только ПРС без формирования БА [4, 15, 16, 18].
Типичные проявления ГЧ у больных NERD обычно наблюдаются при уже сформировавшейся БА, но иногда именно первый приступ удушья у больных риносинуситом происходит на фоне приема АСК или НПВП. Как при персисти-рующей БА, так и при ее дебюте лекарственно-индуцированный бронхоспазм может протекать очень тяжело, вплоть до развития астматического статуса. Выраженность реакции часто бывает дозозависимой. Наблюдаются также и другие респираторные симптомы: кашель, ринорея, охриплость голоса, стридор. Иногда дыхательные расстройства сопровождаются гиперемией и отеком лица, конъюнктивитом, крапивницей, абдоминальными болями, рвотой, в редких случаях
Таблица 3. Продукты с высоким содержанием естественных салицилатов [20]
Фрукты и ягоды Овощи Орехи Специи
Яблоки, абрикосы, Томаты, Миндаль, Карри,
апельсины, лимоны, перец, арахис, корица,
грейпфруты, виноград, картофель, кедровые, куркума,
персики, дыни, сливы, огурцы, макадамия, мята,
финики, ежевика, редис, фисташки розмарин,
малина, земляника, шпинат, тимьян,
клубника, вишня, черная оливки тмин,
и красная смородина, укроп
крыжовник, облепиха,
клюква, брусника
регистрируется снижение артериального давления. Клиническая картина реакции ГЧ к НПВП может развиваться быстро - через 15-20 мин или более медленно - от 30 мин до 1-3 ч [4, 7, 10, 15, 16, 19].
У пациентов с NERD в форме изолированного риносинусита (без БА) проявления ГЧ к НПВП характеризуются только симптомами вовлечения верхних дыхательных путей: чиханием, ри-нореей, блокадой носа, иногда кашлем [4, 6, 15].
В некоторых случаях первые признаки лекарственной ГЧ ярко не проявляются. Тем не менее заподозрить формирование NERD можно, если течение БА становится неконтролируемым на фоне назначенных по какому-либо поводу АСК или НПВП. Еще один вариант достаточно "стертой" картины дебюта NERD связан с приемом НПВП на фоне простуды у больных БА и рино-синуситом. В таких случаях обострение заболеваний обычно объясняют триггерным действием респираторной инфекции, а влияние НПВП может оказаться вне поля зрения врача.
У части больных NERD отмечается ГЧ к пищевым продуктам, содержащим природные салицилаты [15, 17, 20]. Перечень таких продуктов достаточно широк (табл. 3), но наиболее часто это малина, земляника, черная смородина - ягоды, используемые в народной медицине в качестве жаропонижающих и противовоспалительных средств.
Интересно, что название "салицилаты" у исторически первых лекарственных противовоспалительных средств происходит от латинского названия ивы (salix), в коре которой была обнаружена салициловая кислота.
Диагностика АБА
Диагностика АБА проводится в первую очередь на основании анамнеза и клинических особенностей, однако в ряде случаев ГЧ к АСК подтверждается с помощью ПТ. Лабораторная диагностика ГЧ к АСК/НПВП, несмотря на свою потенциальную привлекательность вследствие безопасности для больного, пока не получила
широкого распространения. Это связано как с высокой стоимостью, так и с недостаточной доказательной базой в отношении чувствительности, специфичности и воспроизводимости методов. Тестами, которые находятся в стадии изучения для применения в реальной клинической практике, являются флоуцитометрическое определение маркеров аспирининдуцированной активации базофилов и образования 15-гидро-ксиэйкозатетраеновой кислоты в лейкоцитах периферической крови [4].
Предполагать наличие АБА следует во всех случаях эозинофильной БА, сочетающейся с гиперпластическим риносинуситом или ПРС. В тех случаях, когда у больного при приеме АСК и/или НПВП по данным анамнеза имелись характерные побочные реакции, проведение ПТ для подтверждения диагноза не требуется [4, 21]. Обследование таких пациентов должно включать общепринятые для БА функциональные тесты и дополнительные методы, позволяющие оценить выраженность полипоза носа и придаточных пазух (интраназальная эндоскопия и КТ), а также эозинофильного воспаления (цитология носового секрета и мокроты, оксид азота в выдыхаемом воздухе). Эта исходная информация необходима для последующего мониторинга эффективности лечения.
Так как в основе NERD лежат неиммунологические механизмы ГЧ к АСК и НПВП, кожные тесты с этими лекарственными препаратами для диагностики АБА не применяются. В комплекс обследования должно входить стандартное аллергологическое тестирование, включающее кожные пробы и по показаниям определение специфических IgE к основным атопическим аллергенам, так как атопия отмечается у 30-70% больных АБА [4, 10, 15, 17].
У многих больных АБА повышен уровень общего IgE, даже в тех случаях, когда ни по данным анамнеза, ни по результатам специфической диагностики не обнаруживают признаков атопии [7, 15]. Одним из возможных объяснений этого факта является стимуляция синтеза IgE суперантигеном S. aureus [6, 7]. У пациентов с АБА в сравнении с больными БА без ГЧ к НПВП отмечается более высокий уровень общего IgE и эозинофильного катионного протеина в сыворотке и, как правило, контроль болезни хуже [15]. M. Kowalski et al. у больных тяжелой, терапевтически резистентной БА обнаружили повышенный уровень специфических IgE к суперантигену S. aureus, что сочеталось с увеличением содержания в сыворотке общего IgE, эозинофильного катионного протеина и снижением параметров функции внешнего дыхания [12].
Провокационный тест. Необходимость в ПТ возникает при наличии клинических признаков АБА, но отсутствии четких указаний в анамнезе на ГЧ к АСК и/или НПВП. Специалисты, занимающиеся проблемой NERD, отмечают его ги-подиагностику в случае ориентирования только на данные анамнеза пациента. Однако недиагно-стированная ГЧ к НПВП представляет реальную угрозу для жизни больного, в связи с чем рекомендуется более широкое применение ПТ в специализированных клиниках. Так, распространенность NERD среди больных БА по данным анамнеза составляет 4-11%, а при использовании ПТ с АСК частота диагностированной ГЧ у больных БА возрастает до 21-28% [4, 14-17, 22].
Несмотря на то что у пациентов с NERD регистрируется ГЧ не только к АСК, но и к другим НПВП, стандартизованным ПТ является только аспириновый. Существует несколько его модификаций [4, 22]:
1) пероральный простой слепой плацебокон-тролируемый ПТ;
2) ингаляционный простой слепой плацебо-контролируемый ПТ с лизин-аспирином (специальная растворимая форма, в РФ не зарегистрирована);
3) назальный простой слепой плацебоконтро-лируемый ПТ с лизин-аспирином.
Ингаляционный тест для диагностики АБА используется с 1977 г., преимущественно в хорошо оснащенных специализированных клиниках. Этот тест является более безопасным, так как крайне редко вызывает системные реакции, он быстрее и легче проводится, чем пероральный, однако несколько менее чувствителен. Назальная провокация в последние годы рекомендуется для пациентов с изолированным риносинуситом без БА или, напротив, больным тяжелой БА, которым пероральный или ингаляционный тест проводить опасно. Пероральный ПТ применяется в клинической практике с начала 1970-х годов, в последующие годы он был стандартизован и получил более широкое распространение в мире.
Известны разные варианты перорального ПТ, но независимо от модификации главными требованиями к его безопасности являются постепенное повышение дозы АСК и тщательный мониторинг состояния пациента [14, 19, 22, 23]. Чувствительность стандартизованного перорального ПТ (при снижении объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВХ) >20% и/или появлении экстраторакальных симптомов, таких как выраженная ринорея, носовая блокада и др.) составляет 89%, а специфичность достигает 93% [22]. При отрицательном ПТ с АСК при положитель-
ном анамнезе не исключается ГЧ к НПВП, так как при контролируемом течении АБА на фоне базисной фармакотерапии тканевая реактивность может снижаться [4]. Условия для проведения ПТ:
• ПТ может проводиться только в стационаре, в специализированном отделении (аллергологи-ческом или пульмонологическом), сертифицированным персоналом;
• могут потребоваться реанимационные мероприятия, поэтому должны быть доступны препараты и оборудование для оказания немедленной помощи;
• пациент должен находиться в стабильном клиническом состоянии;
• у больных БА исходный ОФВ1 должен быть не ниже 70% от должной величины.
Противопоказания для проведения ПТ:
• наличие в анамнезе тяжелых системных реакций, предположительно связанных с АСК или НПВП;
• тяжелые сопутствующие заболевания сердца, желудочно-кишечного тракта, печени, почек;
• инфекции респираторного тракта в течение 4 нед, предшествующих проведению ПТ;
• беременность;
• прием р-блокаторов в настоящее время, в том числе глазных форм.
Некоторые лекарственные препараты могут угнетать тканевую реактивность и поэтому снижают достоверность отрицательного результата ПТ (табл. 4) [22].
Если пациент постоянно принимает системные ГКС (СГКС), то их доза при проведении ПТ в эквиваленте преднизолона не должна превышать 10 мг/сут. Дозу ингаляционных и назальных ГКС (ИГКС и НГКС) следует снизить до возможно минимальной и не изменять в течение всего периода проведения ПТ. Другие виды ГКС-терапии (накожные, глазные и пр.) также регистрируются и принимаются во внимание, так как и они могут уменьшать ответ на АСК.
В европейском руководстве по диагностике ГЧ к АСК рекомендуется следующий протокол ПТ и режим дозирования: в 1-й день 4-кратно с интервалом в 1,5 ч дается плацебо, а на 2-й день проводится проба [22]. После приема плацебо в 1-й день ОФВХ не должен снижаться <15% от исходного, в противном случае делается заключение о клинической нестабильности БА у пациента и тест не проводится. Начальная провокационная доза АСК в зависимости от предполагаемой чувствительности пациента составляет 10 или 27 мг, а затем наращивается каждые 1,5 ч: 44, 117, 312, 500 мг. При проведении ПТ, как правило, рассчитываются две дозы - провокаци-
Таблица 4. Лекарства, которые необходимо отменить до проведения ПТ с АСК [22]
Препараты Время до пробы
Короткодействующие в2-агонисты 6 ч (8 ч, если возможно)
Ипратропия бромид 6 ч (8 ч, если возможно)
Длительнодействующие в2-агонисты 24 ч (48 ч, если возможно)
Длительнодействующие теофиллины 24 ч (48 ч, если возможно)
Тиотропия бромид 24 ч (48 ч, если возможно)
Антигистаминные препараты 3 дня
Кромолин 8 ч
Недокромил натрия 24 ч
Антилейкотриеновые препараты Не менее 1 нед
онная, вызвавшая реакцию, и так называемая кумулятивная, являющаяся суммой доз, принятых в течение дня. Например, в том случае, если положительная реакция наблюдается после применения дозы 500 мг, кумулятивная доза составляет 1000 мг.
У больных БА провокационный тест с АСК считается положительным при снижении ОФВ1 на >20% от исходного. Как правило, значимое снижение ОФВ1 сопровождается клиническими признаками бронхиальной обструкции (ощущение затрудненного дыхания, свистящее дыхание, сухие хрипы при аускультации), могут быть и другие симптомы (кашель, чихание, ринорея, покраснение глаз, лица и др.).
Провокационный тест расценивается как положительный также в тех случаях, когда ОФВ1 не снижается более 20%, но при этом наблюдаются яркие экстрабронхиальные проявления NERD, главным образом выраженная ринорея и блокада носа. В такой ситуации пробу останавливают после любой дозы АСК, не дожидаясь снижения ОФВ1. Все результаты тщательно регистрируют, включая время появления каждого симптома и дозу АСК, которая вызвала реакцию.
Лечение АБА
К основным направлениям лечения АБА относятся:
• противовоспалительная терапия патологии верхних и нижних дыхательных путей;
• исключение/ограничение триггеров, поддерживающих тканевое воспаление;
• снижение чувствительности к АСК и НПВП (десенситизация (ДС));
• новое направление - биологическая терапия.
Противовоспалительная терапия. Лечение клинических проявлений NERD зачастую представляет непростую задачу в связи с персисти-рующим тяжелым, нередко резистентным к терапии течением АБА и ПРС. Главными лекарст-
ПГЕ„
nrF„
ПГБ„
ПП„
Фосфолипиды клеточных мембран
Глюкокортикостероиды
Фосфолипаза А2 м-
Арахидоновая кислота Циклооксигеназа/ \ 5-ЛО
Стимул Ингибиторы 5-ЛО
ЛТА,
Простагландины Тромбоксаны
ЛТС
ЛТБ,
ЛТБ,
ЛТЕ
Блокаторы CysЛT1
Рис. 2. Действие ГКС и антилейкотриеновых препаратов на метаболический каскад АК. СуэЛТ^ цистеи-ниловые лейкотриены 1-го типа.
венными средствами фармакотерапии этих заболеваний являются ГКС - универсальные противовоспалительные препараты, действующие на разные патогенетические звенья заболевания [6, 7, 16]. Глюкокортикостероиды уменьшают миграцию в очаг воспаления и/или угнетают активность эозинофилов, Т-лимфоцитов, макрофагов, тучных клеток, а также снижают способность резидентных клеток эпителия и эндотелия продуцировать цитокины, хемокины и медиаторы воспаления.
Наиболее выраженное действие на эозино-фильное и IgE-зависимое воспаление при NERD оказывают СГКС. Так, при ПРС 2-недельное лечение СГКС в суточной дозе 0,5-1,0 мг/кг в эквиваленте преднизолона называют "фармакологической полипэктомией" благодаря клиническому эффекту, сопоставимому с хирургическим удалением полипов. Известно, что ГКС редуцируют синтез фосфолипазы A2, тем самым предотвращая образование всех продуктов арахидоно-вого каскада: ЛТ, ПГ, тромбоксанов (рис. 2), что представляется их важным терапевтическим свойством во многих случаях при NERD.
Однако, несмотря на эффективность, длительный прием СГКС лимитируется хорошо известными системными побочными эффектами. В связи с этим предпочтительной является топическая терапия с использованием ИГКС и НГКС. В то же время нередко ИГКС и НГКС даже в максимальных терапевтических дозах не позволяют полноценно контролировать симптомы АБА и ПРС, в связи с чем ведутся поиски лекарственных средств для комбинированной терапии при лечении NERD.
К лекарственным средствам, оказывающим синергичное с ГКС действие на воспаление при
NERD, относятся антилейкотриеновые препараты (АЛП), подразделяемые на две группы в зависимости от их действия на метаболизм АК (см. рис. 2):
• первая группа - ингибиторы фермента 5-ЛО, которые напрямую блокируют его каталитическую активность и таким образом редуцируют образование ЛТ; представителем этого класса лекарств является зилеутон (в РФ не зарегистрирован);
• вторая группа - антагонисты рецепторов цис-теиниловых ЛТ 1-го типа (СуэЛТ^, которые селективно блокируют рецепторы ЛТС4, ЛТБ4 и ЛTE4.
Блокаторы рецепторов СуэЛТ^ зарегистрированные в РФ монтелукаст и зафирлукаст, применяются для лечения как АБА, так и ПРС. Однако в отличие от атопической БА и аллергического ринита, при легком течении которых антагонисты СуэЛТ часто эффективны в виде монотерапии, при NERD они используются в комбинации с ГКС [6, 7, 16]. Это связано с их довольно "узким" фармакологическим действием, которое не позволяет достичь полноценного контроля над сложными механизмами воспаления. В то же время было выявлено, что у больных АБА сочетание АЛП с высокими дозами ИГКС или пероральными ГКС в сравнении с монотерапией ГКС сопровождалось достоверным повышением ОФВ1, уменьшением бронхиальной гиперреактивности, снижением потребности в короткодействующих бронхолитиках и уменьшением числа обострений, снижением объема и даже полной отменой СГКС, улучшением качества жизни [24, 25]. Кроме того, при одновременном назначении АЛП с НГКС они могут улучшать течение риносинусита у больных
NERD и уменьшать частоту рецидивов полипоза после операций [6, 7, 26].
Лечение БА и оценка эффективности терапии проводятся в соответствии с общими принципами, которые изложены в современных международных документах и национальных клинических рекомендациях [27, 28]. Так как АБА обычно характеризуется среднетяжелым/тяжелым персистирующим течением, то лечение соответствует 3-4-й ступени по GINA (Global Initiative for Asthma - Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы). Системные ГКС (5-я ступень терапии по GINA) применяются при неконтролируемой БА, несмотря на максимальный объем лечения на 4-й ступени; начинают обычно с 0,5 мг/кг/сут внутрь (пред-низолон или эквивалент), добавляя его к другим базисным препаратам. Продолжительность такого режима терапии СГКС варьирует и определяется скоростью достижения контроля, а затем начинается медленное снижение объема терапии до наименьшей поддерживающей дозы. При этом необходимо стремиться к постепенной полной отмене СГКС на фоне максимального объема базисной терапии.
Основой фармакотерапии риносинусита являются НГКС, которые эффективны у значительной части больных NERD. При ПРС эффективность СГКС и НГКС подтверждена в исследованиях с самым высоким уровнем доказательности [6]. В клинической практике первые признаки субъективного улучшения на фоне НГКС (уменьшение блокады носа, гипосмии, ринореи) оценивают через 2-4 нед. При положительной динамике лечение НГКС проводят неопределенно долго, чаще всего пожизненно. При отсутствии эффекта от начального курса НГКС добавляют СГКС (в эквиваленте преднизолона 0,5 мг/кг) в течение 10-14 дней с последующим снижением объема и отменой системной терапии и продолжением топического лечения. Долговременный эффект фармакотерапии ПРС оценивается по динамике субъективных ощущений пациента и объективных признаков (уменьшение/исчезновение полипов при назальной эндоскопии и КТ носа и придаточных пазух, снижение эозинофи-лии носового секрета).
Отсутствие эффекта от консервативной терапии у больных с множественными полипами и выраженной назальной обструкцией является показанием к оперативному лечению с использованием современной функциональной эндоскопической хирургии. Операция должна выполняться на фоне базисной терапии с достижением полного или частичного контроля БА, при ОФВ1 >70%. Для уменьшения риска обострения БА ре-
комендуется короткий курс СГКС в эквиваленте преднизолона 30-40 мг/сут в течение 3 дней до и 3 дней после операции [17]. За 30-40 мин до начала операции проводится также ингаляция Р2-агониста. В большинстве случаев премедика-ция ГКС и Р2-агонистами снижает вероятность обострения БА. После операции, как правило, продолжают базисную фармакотерапию НГКС [29, 30].
Биологическая (целевая) терапия. В последние годы при тяжелой, терапевтически резистентной АБА изучается возможность дополнительной анти-^Е-терапии. Имеются работы, в которых отмечен эффект омализумаба при АБА с повышенным уровнем общего IgE, рефрактерной к лечению максимальными дозами ИГКС в сочетании с АЛП и длительнодействующими Р2-агонистами и требующей постоянной терапии СГКС. Длительное лечение омализумабом приводило к улучшению контроля болезни, что сопровождалось значительной редукцией дозы СГКС, выраженным снижением уровня эозинофилии, улучшением течения ПРС и даже формированием толерантности к АСК [31, 32].
В других исследованиях при применении мо-ноклональных антител к интерлейкину-5 (мепо-лизумаб) наблюдалось уменьшение симптомов ПРС и размера полипов, снижение эозинофилии в мокроте у больных БА [33, 34].
Ограничение (исключение) действия триггер-ных факторов. У больных NERD резистентное к терапии течение заболевания может поддерживаться различными триггерами. Наиболее важными из них считаются АСК, НПВП и природные салицилаты. Однако для улучшения контроля БА и риносинусита необходимо уменьшать воздействие и других патогенных факторов. Пациенты, особенно пожилые, нуждаются в ежегодной вакцинации против гриппа, по показаниям - в иммунизации пневмококковой вакциной. Активная иммунопрофилактика уменьшает частоту обострений БА, и что особенно важно, тяжелых и жизнеугрожающих обострений [27].
Должно быть ограничено воздействие табачного дыма, других аэрополлютантов, а также профессиональных ирритантов. Необходимо тщательно проанализировать фармакологический анамнез пациента, и кроме НПВП следует обращать внимание на прием p-блокаторов и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента. Как и при других вариантах БА, эти препараты могут ухудшать контроль болезни. Так как АБА часто сочетается с атопией, после проведения аллергологического обследования должны быть даны рекомендации по обеспечению гипо-аллергенных условий в быту.
При инфекционном обострении NERD, с высокой вероятностью обусловленном активацией S. aureus, применяются антибиотики с учетом чувствительности микрофлоры и индивидуального риска лекарственной ГЧ: защищенные пе-нициллины, цефалоспорины, макролиды, респираторные фторхинолоны, фузидиевая кислота [6].
Актуальной для больных NERD является информация о лекарственных средствах, заменяющих АСК и неселективные НПВП. Исключаются все комбинированные препараты, содержащие АСК (цитрамон, аскофен и др.). Альтернативным жаропонижающим средством является парацетамол, который относится к слабым ингибиторам ЦОГ-1 и ЦОГ-2 и поэтому в дозах не более 1000 мг обычно хорошо переносится больными AERD, хотя у 5% особо чувствительных пациентов также может вызывать реакции ГЧ [4, 17].
В качестве анальгетика не рекомендуется пи-разолоновое производное - метамизол (анальгин и др.) и все многокомпонентные лекарства, в состав которых он входит (пенталгин-KN, спаз-малгон и др.), так как в связи со способностью метамизола угнетать синтез ПГ он может индуцировать реакции у 9% аспиринчувствительных больных [10]. При легком и умеренном болевом синдроме (зубная и головная боль, альгодисме-норея и др.) с осторожностью возможно использование средних доз парацетамола или ингибиторов ЦОГ-2 (см. табл. 2). При необходимости интенсивной болеутоляющей терапии применяются агонисты опиоидных рецепторов - наркотические анальгетики морфин и тримеперидин или ненаркотические синтетические препараты буторфанол и трамадол, а также флупиртин.
Опасность для больных АБА представляют "классические" НПВП - сильные неселективные ингибиторы ЦОГ-1 и ЦОГ-2 (см. табл. 2), которые широко назначаются врачами разных специальностей. Нестероидные противовоспалительные препараты выпускаются в лекарственных формах для парентерального введения, приема внутрь, ректального использования и в виде топических средств для лечения воспаления, локализующегося в различных органах. В частности, существуют местные НПВП для симптоматического лечения боли в горле: стрепсилс интенсив (флурбипрофен), ОКИ (кетопрофен), а также глазные капли: дикло-Ф (диклофенак), акьюлар ЛС (кеторолак) и т.д. При этом все топические формы неселективных НПВП, включая пластыри, мази, кремы, гели и др., также могут индуцировать реакции ГЧ.
Преимущественные ингибиторы ЦОГ-2 в низких дозах обычно хорошо переносятся больными АБА, в то же время высокие дозы могут быть небезопасными [4]. Поэтому лечение мелокси-камом или нимесулидом начинать лучше в условиях стационара и рекомендовать пациентам в дальнейшем не превышать терапевтические дозы.
Результаты специальных исследований, проведенных при NERD, свидетельствуют о том, что селективные ингибиторы ЦОГ-2 - коксибы дают "перекрест" с АСК и неселективными НПВП в 1-2% случаев [4, 35]. При высокой чувствительности к АСК у больных АБА рекомендуется стартовую терапию коксибами также проводить в стационаре, так как и на них могут возникать тяжелые реакции [36-38].
Сложной проблемой является первичная и вторичная профилактика тромбозов артериальных сосудов при кардиоваскулярных болезнях, так как АСК (аспирин, кардиомагнил, тромбо АСС и др.) применяется наиболее часто, учитывая благоприятное соотношение эффективность/стоимость. В последние годы установлено, что замена АСК на тиклопидин или клопидо-грел приводит к аналогичному или более выраженному профилактическому эффекту, однако значительно удорожает лечение. В ряде исследований продемонстрировано, что наилучший эффект оказывает комбинация АСК с клопидо-грелом или тиклопидином, поэтому у некоторых пациентов с АБА актуальным является продолжение приема АСК, для чего у них проводится ДС [4, 19, 39, 40].
Диетические рекомендации. Естественные салицилаты содержатся во многих растительных продуктах (см. табл. 3), но в разных концентрациях. Как правило, наблюдается дозозависимый провоцирующий эффект, поэтому пациентам рекомендуется ограничение их употребления [20]. В то же время нет доказательств, что полное исключение салицилатов из пищи предотвращает прогрессирование АБА и рецидивы полипоза носа [4, 16, 17, 20]. Необходимо также отметить, что полное исключение салицилатов из пищи практически невозможно, так как они обнаружены более чем в 300 видах часто употребляемых продуктов, и, кроме того, в последние годы установлено, что природные салицилаты играют важную роль в профилактике кардиовас-кулярных заболеваний, колоректального рака и другой патологии [20].
Желтый краситель тартразин (Е102) способен ингибировать ЦОГ-1, но в незначительной степени, поэтому редко дает "перекрест" с АСК и НПВП, только у особо чувствительных пациен-
тов [20]. Учитывая, что пищевые продукты с высоким содержанием салицилатов, включая специи и тартразин, используются во многих кулинарных изделиях и напитках, больные АБА могут отмечать у себя наличие широкого спектра пищевой непереносимости. В этот перечень входят продукты длительного хранения, колбасы, сосиски, ветчина, буженина, пиво, лимонад, ликеры, кремы, пудинги, желе, марципаны и пр.
Десенситизация АСК (снижение чувствительности шоковых органов). Термин ДС применяется для обозначения лечебного воздействия, приводящего к снижению ответа или ареактив-ности эффекторных клеток воспаления в ответ на быстрое наращивание дозы лекарственных субстанций. В отличие от аллергенспецифиче-ской иммунотерапии атопических заболеваний основным свойством ДС является не формирование иммунологической толерантности, а снижение реактивности таких клеток, как тучные, базофилы и эозинофилы. При ДС ареактивность наблюдается только в период введения поддерживающей дозы препарата и в течение непродолжительного времени (несколько дней) после прекращения его приема.
Точный механизм действия ДС при NERD неизвестен, однако в исследованиях с использованием модели клеточной культуры выявлено, что у больных редуцируется образование ЛТВ4 до уровня, сходного с таковым в контроле. Десенси-тизация приводит к уменьшению продукции ЛТ, подавлению чувствительности ЛТ-рецепторов и снижению внеклеточного содержания гистами-на и триптазы после стимуляции тучных клеток. В частности, было продемонстрировано, что у пациентов снижается бронхиальная реактивность при ингаляции ЛТЕ4 уже в 1-й день ДС [7].
Десенситизация при NERD направлена на снижение чувствительности к АСК и НПВП при необходимости их назначения по поводу какого-либо заболевания. В то же время в некоторых исследованиях проведение ДС и затем постоянный прием поддерживающей дозы АСК в целом способствовали улучшению клинического течения NERD. Более того, у некоторых больных с рецидивирующим полипозом, рефрактерным к фармакотерапии, ДС приводила к замедлению или даже прекращению роста полипов [6, 7, 40, 41]. Условием для начала ДС у больных ПРС после оперативного лечения является эпителиза-ция слизистой, что должно быть подтверждено с помощью эндоскопического исследования. При наличии кардиоваскулярных болезней в том случае, если больной получает антикоагулянты (варфарин, гепарин и др.), вопрос о возможности ДС решается индивидуально.
Десенситизация должна проводиться сертифицированным персоналом и только в стационаре, где есть возможность оказания неотложной помощи в отделении интенсивной терапии, после подписания больным информированного согласия. Следует отметить, что ДС представляет непростую задачу, как в отношении безопасности начального этапа, так и в плане приверженности больных к последующему постоянному и пожизненному приему поддерживающей дозы АСК.
До настоящего времени нет общепринятого протокола ДС, главный принцип которой заключается в постепенном, но достаточно быстром, в течение короткого промежутка времени, наращивании дозы АСК. При отмене АСК толерантность обычно исчезает в течение 2-5 дней, поэтому при перерывах в лечении опасно принимать высокую поддерживающую дозу, а требуется повторная процедура ДС [4, 14, 19, 39, 42].
Величина поддерживающей дозы АСК является предметом изучения и дискуссий [4, 19, 39, 40]. Доза зависит от целей ДС, от побочных эффектов длительного приема АСК, сопутствующих заболеваний и их фармакотерапии. Так, для улучшения контроля резистентных к терапии БА и ПРС, по мнению ряда исследователей, необходимы высокие поддерживающие дозы АСК, вплоть до 1300 мг. Однако постоянный прием такой дозы и даже меньших (300-600 мг) сопряжен с различными серьезными побочными эффектами. Поэтому делаются попытки лечения более низкими дозами АСК. По меньшей мере в двух исследованиях у пациентов с ПРС, рефрактерным к стандартной фармакотерапии, удалось улучшить клиническое и функциональное состояние верхних дыхательных путей при постоянном приеме 100 мг АСК. Также низкими поддерживающими дозами (75-150 мг) завершают ДС у больных с патологией коронарных сосудов, которым необходим длительный прием АСК [40].
Успешная ДС при достижении дозы 600 мг формирует толерантность и к неселективным НПВП, лечение которыми нужно начинать в стационаре непосредственно после завершения приема АСК. Следует, однако, учитывать, что дальнейшая терапия НПВП, если она комбинируется с приемом АСК, значительно увеличивает риск различных побочных эффектов этих препаратов. Специальные исследования, которые были бы посвящены использованию комбинации АСК и НПВП или их последовательному применению при NERD, отсутствуют, имеются лишь единичные наблюдения. Так, описана ГЧ к кетопрофе-ну, мелоксикаму и эторикоксибу, развившаяся на фоне толерантности пациента к низким дозам
АСК [43]. Выявлено, что лечение коксибами в течение 3 дней не влияет на синтез ПГ, в то же время длительная терапия может значительно снижать синтез ПГЕ2 и, таким образом, стимулировать проявления реакций ГЧ [44].
Заключение
Аспириновая БА (NERD) чаще всего характеризуется сочетанием БА, риносинусита, назального полипоза и обострениями респираторной патологии после употребления АСК и неселективных НПВП.
Гиподиагностика ГЧ к препаратам АСК и НПВП в практике различных специалистов является актуальной проблемой, так как не только способствует персистированию и прогрессирова-нию воспаления дыхательных путей, но и представляет реальную угрозу для жизни пациентов при назначении им АСК и НПВП в связи с какой-либо патологией. Учитывая эти обстоятельства, в случаях вероятной АБА (NERD) необходимо проведение ПТ с АСК в условиях специализированного отделения.
Несмотря на то что АСК и НПВП являются "классическими" триггерами АБА, их элиминация не приводит к ремиссии заболевания, так как механизмы воспаления при этом варианте БА обусловлены влиянием многих факторов.
Однажды возникнув, заболевания, формирующие NERD, продолжаются всю жизнь, что требует постоянной противовоспалительной терапии ГКС, у части больных наблюдается ГКС-зависимость. Современные ИГКС и НГКС, комбинированные препараты ИГКС и длитель-нодействующих ß2-агонистов, антагонисты лей-котриеновых рецепторов позволяют улучшить клиническое состояние и качество жизни у значительного количества пациентов.
Ведутся поиски новых направлений в лечении АБА и ПРС, в последние годы в некоторых исследованиях выявлен положительный эффект препаратов целевой терапии - моноклональных антител к IgE (омализумаб) и к интерлейкину-5 (меполизумаб).
Десенситизация АСК применяется, главным образом, при наличии строгих показаний к назначению АСК и неселективных НПВП, а также иногда при резистентном к терапии течении NERD.
Список литературы
1. Widal M.F. et al. // Presse Med. 1922. V. 30. P. 189.
2. Samter M., Beers R.F. // Ann. Intern. Med. 1968. V. 68.
P. 975.
3. Berges-Gimeno M.P. et al. // Ann. Allergy Asthma Immunol. 2002. V. 89. P. 474.
4. Kowalski M.L. et al. // Allergy. 2013. V. 68. P. 1219.
5. Lotvall J. et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 2011. V. 127. P. 355.
6. Fokkens W.J. et al. // Rhinology. 2012. V. 50. P. 1.
7. Palikhe N.S. et al. // Yonsei Med. J. 2009. V. 50. P. 744.
8. Drug-Induced and Iatrogenic Respiratory Disease / Ed. by P. Camus, E.C. Rosenow III. London, 2010.
9. Corrigan C.J. et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 2012. V. 129. P. 1636.
10. Szczeklik A. et al. // Eur. Respir. J. 2000. V. 16. P. 432.
11. Narayanankutty A. et al. // Clin. Biochem. 2013. V. 46. P. 566.
12. Kowalski M.L. et al. // Allergy. 2011. V. 66. P. 32.
13. Wos M. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2008. V. 177. P. 1082.
14. Аллергология и иммунология: Национальное руководство / Под ред. Р.М. Хаитова, Н.И. Ильиной. М., 2009.
15. Воржева И.И. и др. // Рос. аллергол. журн. 2011. № 4. С. 75.
16. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы (пересмотр 2011 г.) / Под ред. А.С. Белевского. М., 2012.
17. Колхир П.В. Доказательная аллергология-иммунология. М., 2010.
18. Национальная программа "Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика". М., 2012.
19. White A.A. et al. // Allergy Asthma Proc. 2013. V. 34. P. 138.
20. Food Hypersensitivity: Diagnosing Food Allergies and Intolerans / Ed. by I. Skypala, C. Venter. Chichester, 2009.
21. Dursun A.B. et al. // Ann. Allergy Asthma Immunol. 2008. V. 100. P. 420.
22. Nizankowska-Mogilnicka E. et al. // Allergy. 2007. V. 62. P. 1111.
23. Rubio M. et al. // Clin. Exp. Allergy. 2011. V. 42. P. 123.
24. Dahlen S.E. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2002. V. 165. P. 93.
25. Paganin F. et al. // Pres. Med. 2003. V. 32. P. 978.
26. Wentzel J.L. et al. // Am. J. Rhinol. Allergy. 2013. V. 27. P. 482.
27. Global Strategy for Asthma Management and Prevention. Global Initiative for Asthma (GINA). Updated 2014 // http://www.ginasthma.com
28. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению бронхиальной астмы. 2013 // http://www. pulmonology.ru
29. Awad O.G. et al. // Laryngoscope. 2008. V. 118. P. 1282.
30. Kim J.E., Kountakis S.E. // Ear Nose Throat J. 2007. V. 86. P. 396.
31. Bobolea I. et al. // J. Investig. Allergol. Clin. Immunol. 2010. V. 20. P. 446.
32. Aksu K., Kurt E. // Allergol. Immunopathol. (Madr.). 2013. V. 41. P. 208.
33. Nair P. et al. // N. Engl. J. Med. 2009. V. 360. P. 985.
34. Gevaert P. et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 2011. V. 128. P. 989.
35. Gyllfors P. et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 2003. V. 111. P. 1116.
36. Munoz-Cano R. et al. // J. Investig. Allergol. Clin. Immunol. 2009. V. 19. P. 64.
37. Koschel D. et al. // Allergy. 2008. V. 63. С. 1087.
38. Lee R.U. et al. // Allergy Asthma Immunol. Res. 2011. V. 3. P. 3.
39. Gollapudi R.R. et al. // JAMA. 2004. V. 292. P. 3017.
40. Fruth K. et al. // Allergy. 2013. V. 68. P. 659.
41. Williams A.N. et al. // Curr. Allergy Asthma Rep. 2008. V. 8. P. 245.
42. Dalmau G. et al. // Rev. Esp. Cardiol. 2009. V. 62. P. 224.
43. Bobolea I. et al. // Eur. Respir. J. 2013. V. 42. P. 1418.
44. Daham K. et al. // Clin. Exp. Allergy. 2011. V. 41. P. 36.
