CC BY
233
■ Новости клинической фармакологии и фармацевтики
Фенотипы бронхиальной астмы у детей: от диагностики к лечению
С.В. Зайцева, А.К. Застрожина, О.В. Зайцева, С.Ю. Снитко
Бронхиальная астма (БА) - наиболее распространенное хроническое заболевание органов дыхания в детском возрасте. Результаты многочисленных исследований способствовали формированию учения о гетерогенности БА и выделению ее фенотипов. В педиатрической практике наиболее распространенным является атопический фенотип БА. Однако встречается и комбинация фенотипов, которая часто модифицирует течение заболевания и представляет сложности в диагностическом плане. Так, например, редко встречающийся аспирининдуцирован-ный фенотип БА в детском возрасте в большинстве случаев маскируется наличием атопического фенотипа, что существенно осложняет его диагностику и лечение. В статье представлена актуальная информация по разделению БА на фенотипы у детей, освещены вопросы персонифицированной терапии этого заболевания. Ключевые слова: бронхиальная астма, фенотипы, дети, аспириновая астма, цистеиниловые лейкотриены, мон-телукаст.
Актуальность проблемы
Бронхиальная астма (БА) - самое частое хроническое заболевание органов дыхания у детей. По данным самого крупного (98 стран) эпидемиологического исследования по изучению аллергии и БА у детей - ISAAC (International Study of Asthma and Allergies in Childhood), включавшего более 1,2 млн. детей из 233 центров, распространенность БА в возрастной группе 13-14 лет составила 14,1%, а в возрастной группе 6-7 лет -11,7% [1]. В большинстве случаев она диагностируется в раннем возрасте. Согласно проведенным нами исследованиям, у 22,8% детей БА диагностируется в возрасте до 1,5 лет, у 57,9% диагноз устанавливается в возрасте до 5 лет, и только у 20% детей БА дебютирует после 5 лет [2].
Ранний дебют симптомов БА, всё возрастающая заболеваемость и отсутствие одинаково эффективных для всех пациентов методов терапии
Светлана Владимировна Зайцева - канд. мед. наук, доцент кафедры педиатрии ФГБОУ ВО "Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова" МЗ РФ.
Анастасия Константиновна Застрожина - врач аллерголог-иммунолог ГБУЗ "Детская городская поликлиника № 42" Департамента здравоохранения города Москвы. Ольга Витальевна Зайцева - докт. мед. наук, профессор, зав. кафедрой педиатрии ФГБОУ ВО "Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова" МЗ РФ.
Светлана Юрьевна Снитко - ассистент кафедры педиатрии ФГБОУ ВО "Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова" МЗ РФ.
Контактная информация: Зайцева Светлана Владимировна, [email protected]
привлекают внимание медицинского сообщества, направленное на изучение патогенетических механизмов и определение путей таргетной молекулярной терапии.
Понятие фенотипов и эндотипов БА
С момента появления первых описаний приступов удушья до наших дней прошли тысячелетия. На протяжении этого времени менялись взгляды на триггеры БА, ее классификацию и, конечно же, патогенез. Несмотря на это, подходы к лечению БА были однотипными и включали использование глюкокортикостероидов (ГКС) и Р2-агонистов. Однако эффективность указанных препаратов у разных индивидуумов значительно различалась. В результате БА позиционировалась то как единое заболевание с различным клиническим течением, то как отдельные заболевания, объединенные клиническим синдромом бронхоспазма.
В конце ХХ века представления о БА претерпели существенные изменения. Согласно современной концепции, БА рассматривается как заболевание органов дыхания, в основе которого лежат хроническое воспаление, гиперреактивность бронхов и обратимая обструкция дыхательных путей, обусловленная бронхоконстрик-цией, отеком стенки бронхов и гиперсекрецией [3, 4]. Такие клинические симптомы обструкции, как свистящие хрипы, кашель и одышка, как и ранее, являются основой диагностики БА в практическом здравоохранении. Однако вариабельность течения БА и неодинаковый ответ на
терапию способствовали формированию концепции гетерогенности БА. При этом клиническая разнородность заболевания представляется следствием различных вариантов взаимодействия генетических и внешних (этиологических, средо-вых) факторов.
Наличие различных вариантов течения болезни с присущими им характерными признаками нашло отражение в термине "фенотип БА". Выделение фенотипа БА подразумевает существование группы или подгруппы больных, объединенных общими клиническими и/или биологическими признаками заболевания [5].
Дальнейшее изучение патогенеза создало предпосылки для введения понятия "эндотип БА". Эндотип характеризует подтипы БА с определенным патологическим механизмом - клеточным, молекулярным, генетическим или ци-токиновым. Если фенотип часто служит отражением внешних проявлений БА, то эндотип - это подтип заболевания, который характеризуется отличительным патофизиологическим механизмом, позволяющим использовать конкретные целевые молекулы и в значительной степени прогнозировать ответ на лечение.
На сегодняшний день верифицированы клеточные (эозинофильный, нейтрофильный, смешанный, агранулоцитарный) и цитокиновые (ТИ2 (Т-хелперы 2-го типа) и не-ТИ2) эндотипы. Определено несколько групп генов-кандидатов, взаимодействие которых определяет фенотипи-ческие особенности БА. Среди них важную роль играют гены врожденного иммунного ответа и иммунорегуляции, гены, связанные с диффе-ренцировкой и функционированием ТИ2, гены иммунитета слизистых оболочек и физиологии эпителия, гены, ассоциированные с легочной функцией, ремоделированием дыхательных путей и бронхиальной гиперреактивностью [6].
Данные, полученные при изучении эндоти-пов БА, позволили использовать в ведении этого заболевания молекулярно-таргетную терапию (антиинтерлейкиновые препараты, монокло-нальные антитела). В то же время применение целевых молекул и определение их эффективности при различных вариантах БА способствовали пониманию взаимосвязи эндотипа и фенотипа БА. Клинический фенотип БА может быть подкреплен рядом эндотипов [7]. Вместе с тем эн-дотип, например классифицированный по определенному воспалительному пути, такому как эозинофильное воспаление дыхательных путей, или цитокиновый эндотип, может существовать в ряде различных клинических фенотипов.
Таким образом, фенотипирование/эндотипи-рование помогает глубже изучить патофизиоло-
гические механизмы, усовершенствовать фармакотерапию и персонифицировать подход к диагностике и лечению БА.
Фенотипы БА у детей раннего возраста
Несмотря на достижения современной медицины, основными критериями определения фенотипов у детей в практическом здравоохранении являются клинические и физиологические параметры заболевания. Выделение эндотипов БА связано с практическими и этическими трудностями получения биологического материала из респираторного тракта у детей. Эти методы могут применяться только в ограниченных исследованиях у отдельных групп детей, в основном имеющих тяжелое течение заболевания.
Альтернативный подход к эндотипирова-нию БА у детей заключается в использовании биомаркеров крови или мочи в качестве индикаторов специфических воспалительных процессов в дыхательных путях. Так, в педиатрии активно внедряются такие биомаркеры, как фракционно выдыхаемый оксид азота и различные медиаторы воспаления и окислительного стресса в конденсате выдыхаемого воздуха. Сывороточный эозинофильный катионный белок, лейкотриены (ЛТ) мочи, периостин используются в качестве системных биомаркеров ТИ2-опосредованного воспаления дыхательных путей. Однако, как показывает практика, ни один из этих методов не может убедительно помочь в выделении фенотипических различий при БА у детей.
Наиболее распространенным клиническим критерием в определении фенотипа БА у детей является возраст. Выделение возрастных фенотипов определяется не только различиями клинического течения БА в определенном возрасте, но и существенными различиями в выборе методов диагностики и стратегии лечения. На практике с этими целями выделяют следующие возрастные группы: младенцы (от 0 до 2 лет), дошкольники (от 3 до 5 лет), школьники (от 6 до 12 лет), подростки. Каждый из этих периодов развития характеризуется своими особенностями течения, диагностики и лечения БА [8].
Как известно, у 50-80% детей с БА первые ее симптомы появляются в возрасте младше 6 лет
[9]. В то же время начавшаяся в детстве БА продолжается в зрелом возрасте в 74-87% случаев
[10]. Поэтому идентификация различных подтипов БА у младенцев для определения прогноза и изучения потенциальных путей развития заболевания является перспективным направлением, но до настоящего времени эта проблема остается нерешенной [11].
В большинстве случаев попытки определения фенотипов у детей дошкольного возраста базируются на классификации паттернов младенческих свистящих хрипов. Наиболее интересным в этом плане является исследование TCRS (Tucson Children's Respiratory Study), проведенное при поддержке Национальных институтов здравоохранения группой экспертов по изучению респираторных заболеваний у детей в Тусоне (Аризона) [12]. В проект в период с 1980 по 1984 г. было включено 1246 здоровых при рождении детей. Эти дети и члены их семей находились под наблюдением в течение более 35 лет. В первые годы внимание фокусировалось на характеристике заболеваний нижних отделов респираторного тракта. Все дети в зависимости от того, в каком возрасте у них отмечались эпизоды свистящего дыхания, и их трансформации к возрасту 6 лет были разделены на 4 группы. В результате было установлено 4 фенотипа младенческих свистящих хрипов. В 1-ю группу вошло 19,9% детей от общей популяции, у которых отмечались транзиторные эпизоды свистящего дыхания в раннем возрасте, во 2-ю группу - 13,7% детей с персистирующими свистящими хрипами до 6 лет ("персистирующие свистельщики"), в 3-ю группу - 15% детей, у которых до 3 лет эпизоды свистящего дыхания отсутствовали и появились в возрасте 6 лет ("поздние свистель-щики"), в 4-ю группу - 51,5% детей, у которых эпизоды свистящего дыхания во все указанные возрастные периоды не наблюдались [13].
Более углубленные обследования этих пациентов в старшем возрасте, с определением функции внешнего дыхания, специфически значимого аллергена, гиперреактивности дыхательных путей, были проведены в возрасте 6, 11, 16, 22, 26 и 32 лет. В результате у 821 из 1246 участников исследования были выявлены данные о респираторных заболеваниях и БА в возрасте от 22 до 32 лет [14]. Обобщенные результаты подобных когортных исследований были включены в руководства по БА у детей. Так, в ICON (International Consensus on Pediatric Asthma - Международный консенсус по бронхиальной астме у детей) (2012) обосновано использование индекса риска БА (asthma predictive index). Согласно консенсусу, вероятность развития БА в школьном возрасте составляет примерно 80%, если ребенок перенес 4 обструктивных эпизода и более и имеет хотя бы один из больших признаков (наличие БА у родителей, диагностированный у ребенка атопический дерматит, сенсибилизация к аэроаллергенам, таким как клещ домашней пыли, пыльца деревьев, сорняков, плесени, по данным кожных проб или тестов на специфические им-
муноглобулины класса Е (^Е)) или два малых признака (пищевая аллергия, эозинофилия крови, свистящее дыхание, не связанное с острой респираторной вирусной инфекцией) [15].
Необходимо отметить, что различные фенотипы свистящего дыхания у детей дошкольного возраста и существующие индексы позволяют установить лишь риск развития БА, в то время как его реализация определяется множеством эндогенных и экзогенных факторов. При этом подчеркивается, что основным из них является атопия. Не меньшую важность в развитии БА у детей имеет инфекционный фактор. Так, было установлено, что рецидивы свистящих хрипов у детей, перенесших бронхиолит, вызванный респираторно-синцитиальным вирусом, на 1-м году жизни, ассоциированы с формированием бронхиальной гиперреактивности и БА в школьном возрасте в 23-39% случаев [16, 17]. Большинство исследователей отмечают, что свистящее дыхание, обусловленное вирусной инфекцией и возникающее в раннем возрасте, пер-систирует у детей вплоть до совершеннолетия.
Таким образом, исследование по определению фенотипов БА в раннем возрасте внесло существенный вклад в понимание проблемы БА у детей, включая аспекты естественного течения заболевания, факторов риска, корреляционных связей и механизмов развития болезни, а идентификация фенотипа персистирующих хрипов у детей раннего возраста позволяет с большей вероятностью предполагать диагноз БА.
Фенотип атопической БА у детей
В современных документах по детской БА наиболее распространенными критериями выделения групп пациентов являются такие признаки заболевания, как выраженность и частота симптомов, степень нарушений функции легких, ограничения физической активности. На их основании формируют фенотипы БА по степени тяжести течения - легкой, средней и тяжелой. С учетом контроля симптомов заболевания выделяют контролируемую, частично контролируемую и неконтролируемую БА [3]. Выделение этих фенотипов в практическом здравоохранении определяет выбор необходимой пациенту терапии.
Не менее важным для понимания патогенетических механизмов и выбора терапии является фенотипирование БА у детей с учетом этиологического фактора и функциональных характеристик. Четких критериев выделения фенотипов по этиологическому принципу в педиатрии в настоящее время не существует. В документах по детской БА, по аналогии с БА у взрослых, опи-
саны фенотипы аллергической БА, БА с поздним дебютом, БА с фиксированной обструкцией дыхательных путей, БА при ожирении, неаллергической БА и определены факторы риска с учетом коморбидности [3, 4]. В документе PRACTALL (PRACTical ALLergy) у детей в возрасте старше 2 лет выделяют 4 фенотипа БА: вирусиндуци-рованная БА; БА, индуцированная физической нагрузкой; аллергическая БА; БА неизвестной этиологии [8]. Представленные данные свидетельствуют о сложностях и неоднозначности фе-нотипирования БА у детей по этиологическому принципу. Необходимо отметить, что практически все клинические руководства единогласно признают значимость фенотипа атопической БА у детей [3, 8].
Атопический фенотип БА у детей является наиболее частым и общепризнанным. Основным биомаркером этого фенотипа в практическом здравоохранении считают IgE. По данным многочисленных исследований, именно атопический фенотип БА является самым распространенным в педиатрии [3, 4]. Мы провели обследование (клинико-лабораторные показатели и кожное тестирование) 256 детей с БА, в результате которого было установлено, что в 92,5% случаев БА имела IgE-опосредованный характер [2]. Такой высокий процент пациентов с атопической БА позволил наиболее полно изучить основные патогенетические механизмы IgE-опосредованной БА. Установлено, что у детей формирование БА связано c генетической особенностью функционирования врожденного и адаптивного иммунного ответа [18, 19]. У пациентов с атопической БА имеет место снижение функциональной активности Treg-клеток и дисбаланс ТМ-/ТИ2-кле-ток. Направление адаптивного иммунного ответа в сторону ТИ2-клеток отражается в избыточном синтезе интерлейкинов (ИЛ) - ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-13, что определяет дальнейшую гиперпродукцию специфического IgE и хемотаксис эози-нофилов при атопической БА [20-23]. Взаимодействие тучных клеток и специфических IgE индуцирует высвобождение переформированных и синтезируемых de novo медиаторов, вызывающих развитие острого воспаления бронхов [24]. Синтез провоспалительных цитокинов способствует миграции воспалительных клеток из сосудистого русла и формированию хронического воспаления дыхательных путей [25].
Среди хемокинов вновь синтезируемые медиаторы (в частности, ЛТ) играют большую роль в поддержании аллергического воспаления. Лейкотриены являются метаболитами арахидо-новой кислоты. Арахидоновая кислота высвобождается из фосфолипидов мембран активи-
рованных клеток воспаления - тучных клеток, базофилов, эозинофилов, нейтрофилов, тромбоцитов, альвеолярных макрофагов. Метаболизм арахидоновой кислоты может осуществляться в двух направлениях. Под действием циклоок-сигеназной системы из арахидоновой кислоты образуются простагландины и тромбоксаны, а при помощи системы ферментов 5-липоксиге-назы она окисляется до ЛТ. Каскад образования ЛТ можно представить следующим образом. Под действием 5-липоксигеназы арахидоновая кислота превращается в ЛТА4, из которого затем образуется ЛТВ4. При конъюгации ЛТВ4 с глута-тионом образуется ЛТС4, который присутствует в среде в течение 3-5 мин. Лейкотриен С4 является мощным медиатором гиперчувствительности немедленного типа, бронхоконстриктором, влияя преимущественно на малые дыхательные пути, увеличивая секрецию слизи эпителием. В дальнейшем ЛТС4 превращается в ЛТD4, который преобладает в последующие 15 мин и вызывает сильное сокращение гладких мышц бронхов, особенно мелких. Лейкотриен D4 в 5900 раз сильнее гистамина в отношении способности сужать дыхательные пути. Лейкотриен D4 также вызывает сужение сосудов легких, снижение растяжимости легких, повышение микроваску-лярной проницаемости и сужение коронарных сосудов. Из ЛТD4 образуется конечный продукт ЛТЕ4. Лейкотриены С4, D4, Е4, F4 называют ци-стеиниловыми, так как в их структуре имеется цистеин. Ранее они объединялись под названием "медленно реагирующая субстанция анафилаксии", поскольку их высвобождение приводит к медленно нарастающему стойкому сокращению гладких мышц бронхов.
В отличие от гистамина, который действует преимущественно на мелкие бронхи, ЛТ действуют и на крупные бронхи. Кроме того, ЛТС4, ЛТD4 и ЛТЕ4 стимулируют секрецию слизи. Роль цистеиниловых ЛТ установлена при всех фенотипах БА. Максимальное увеличение их продукции наблюдается при обострении БА, индуцированном аллергенами, вирусной инфекцией, табачным дымом, физической нагрузкой, а также у пациентов с повышенным индексом массы тела [26-28].
Клинический фенотип ^Е-опосредованной БА, возникающий в детстве, четко определен. Это наиболее легко распознаваемый фенотип, который связан с наличием таких аллергических заболеваний, как аллергический ринит, атопический дерматит, лекарственная аллергия у пациента или его родственников. Диагностика этого фенотипа базируется на выявлении связи клинических симптомов БА со специфически
значимыми аллергенами и ее подтверждении по результатам лабораторных исследований (специфический IgE) и кожного тестирования. При исследовании индуцированной мокроты до начала лечения у больных с этим фенотипом БА часто обнаруживается эозинофильное воспаление дыхательных путей. Важно отметить, что у пациентов с фенотипом аллергической БА обычно наблюдается хороший ответ на терапию ингаляционными ГКС (ИГКС) [4].
Таким образом, атопический фенотип БА у детей является наиболее распространенным и хорошо диагностируемым в практическом здравоохранении. Данные, полученные при изучении патогенетических механизмов атопической БА, способствовали включению в терапию этого фенотипа новых препаратов, действие которых точечно направлено на основные пути аллергического воспаления. В педиатрической практике активно используются моноклональные анти-IgE-антитела, связывающие молекулы свободно циркулирующего IgE, что предотвращает последующее взаимодействие IgE с высокоаффинными рецепторами FceRI тучных клеток, тем самым блокируя медиаторный каскад. Имеется опыт использования в педиатрии модифицированных моноклональных антител к ИЛ-5. Таргетная терапия БА значительно улучшает качество жизни детей, особенно при неконтролируемой БА.
В то же время не исключена и комбинация атопического фенотипа с другими фенотипами БА, что существенно осложняет диагностику и выбор эффективных схем терапии у детей.
Фенотип аспириновой БА у детей
В отличие от аллергической БА фенотип неаллергической БА в педиатрии практически не изучен. По данным многих исследований, клинически этот фенотип отличается тяжелым неконтролируемым течением заболевания. Примером неаллергической БА является аспириновая БА. Указанный фенотип БА обусловлен неиммунной непереносимостью ацетилсалициловой кислоты (АСК) и нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП).
Впервые симптомы аспириновой БА были описаны в 1903 г., когда Franke (Германия) отметил у себя реакцию в виде ларингоспазма и шока на прием АСК. В 1919 г. Francis выявил зависимость между полипозным ринитом и гиперчувствительностью к АСК, а в 1922 г. F. Widal впервые установил взаимосвязь всех симптомов триады. В 1968 г. M. Samter, R.F. Beers, не зная о предыдущих исследованиях, описали этот симп-томокомплекс и назвали его триадой Samter's, или "аспириновой триадой". В последующем,
учитывая распространенность воспалительного процесса на верхние и нижние дыхательные пути, в США термин "аспириновая БА" был заменен на термин "аспирининдуцированная респираторная болезнь" (АИРБ). Учитывая важную роль в генезе заболевания не только АСК, но и других НПВП, EAACI (European Academy of Allergy and Clinical Immunology - Европейская академия аллергологии и клинической иммунологии) рекомендовала термин "респираторное заболевание, индуцированное НПВП" [29].
До настоящего времени считалось, что АИРБ встречается исключительно у взрослых пациентов. Согласно данным проведенного в 2015 г. метаанализа, включавшего 1770 статей, распространенность АИРБ варьировала от 5,5 до 12,4% в зависимости от метода диагностики и в среднем составила 7,15% у взрослых пациентов с БА. Распространенность АИРБ была самой высокой среди пациентов с тяжелой БА - 14,89%. Среди пациентов с полипами носа и хроническим рино-синуситом распространенность АИРБ составила 9,69 и 8,7% соответственно [30]. Исследования по АИРБ в педиатрии немногочисленны и чаще включают описание единичных случаев [31-33]. По имеющимся данным, распространенность реакции гиперчувствительности на прием НПВП у детей варьирует от 2 до 28% [34].
Патогенез АИРБ окончательно не изучен. Согласно данным современных исследований, АИРБ по воспалительному фенотипу относится к эозинофильной БА, а по молекулярному (цито-киновому) эндотипу - к ТИ2-опосредованной патологии [35]. Механизм развития АИРБ связан с нарушением метаболизма арахидоновой кислоты и избыточным образованием цистеиниловых ЛТ. При этом фенотипе НПВП ингибируют активность циклооксигеназы (ЦОГ). В настоящее время описано 3 изофермента ЦОГ. При АИРБ основная роль в нарушении метаболизма арахи-доновой кислоты отводится блокаде ЦОГ-1. Это приводит к усилению липоксигеназного пути метаболизма арахидоновой кислоты клеточных мембран и образованию ЛТС4, ЛТD4, ЛТЕ4. Про-воспалительные эффекты цистеиниловых ЛТ опосредуются путем их связывания с рецепторами 1-го субтипа на клетках воспаления (эозино-филах, моноцитах, макрофагах, В-лимфоцитах). В результате взаимодействия с рецепторами ЛТ вызывают бронхиальную и назальную гиперреактивность, отек слизистой оболочки, гиперсекрецию слизи, увеличение сосудистой проницаемости и привлечение воспалительных клеток в дыхательные пути [27].
Предложена классификация НПВП в зависимости от способности блокировать различные
формы ЦОГ. Выделяют селективные ингибиторы ЦОГ, к которым относят низкие дозы АСК. Ингибиторами ЦОГ-1 и ЦОГ-2 являются большинство НПВП - диклофенак, кетопрофен, ибупрофен и др. К селективным ингибиторам ЦОГ-2 относят мелоксикам, нимесулид, этодолак. Высокоселективными ингибиторами ЦОГ-2 являются кокси-бы - целекоксиб, рофекоксиб, эторикоксиб, а ингибитором ЦОГ-3 - парацетамол [36].
Основную роль в генезе АИРБ играют неселективные НПВП. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 и коксибы значительно реже вызывают симптомы гиперчувствительности у пациентов с АИРБ. Однако необходимо учитывать, что при использовании селективных ингибиторов ЦОГ-2 (мелоксикам, нимесулид, целекоксиб) часть арахидоновой кислоты расходуется в реакции с ЦОГ-1 и эти НПВП могут также вызывать симптомы у 6-30% пациентов с непереносимостью НПВП.
Патогенез АИРБ не ограничивается только избыточным синтезом цистеиниловых ЛТ, и в настоящее время всё больше обсуждается роль простагландина Е2 (ПГЕ2) как регулятора тканевого воспаления. Воздействие неселективных НПВП приводит к истощению ПГЕ2. Значение ПГЕ2 в генезе АИРБ подтверждается тем, что у лиц с АИРБ вдыхание аэрозолей ПГЕ2 блокирует вызванные АСК изменения в функции легких и повышение уровня ЛТЕ4 в моче [37].
Клиническая картина АИРБ у детей несколько отличается от течения заболевания у взрослых. Дебют АИРБ нередко связан с респираторной вирусной инфекцией. У ребенка возникает сильная заложенность носа, которая со временем прогрессирует до хронического эозинофильно-го риносинусита и рецидивирующего полипоза носа. Наряду с поражением верхних дыхательных путей появляется клиническая картина бронхообструктивного синдрома и обнаруживается непереносимость НПВП. В результате диагностируется АИРБ - полипозный риносинусит, БА и непереносимость НПВП.
Согласно немногочисленным данным литературы, у детей АИРБ в изолированном виде встречается крайне редко и чаще сочетается с проявлениями атопии. Наличие IgE-опосредованных реакций в детском возрасте часто маскирует АИРБ и значительно затрудняет раннюю диагностику заболевания. В то же время такие диагностические тесты, как провокационные пробы с АСК, у детей не рекомендуются. Еще один метод диагностики, связанный со способностью лейкоцитов у больных АИРБ высвобождать ЛТ под воздействием НПВП in vitro, практически недоступен в рутинной практике.
Пример особенностей течения у детей фенотипа БА, связанного с непереносимостью НПВП, представлен в клиническом наблюдении.
Клиническое наблюдение
Больной А., 11 лет, находился под нашим наблюдением с диагнозом: БА, тяжелое неконтролируемое течение.
Анамнез жизни. Наследственность по БА отягощена - у деда по линии матери была ГКС-за-висимая БА, летальный исход во время приступа. Мать ребенка беспокоят частые приступы мигрени.
Мальчик от второй физиологической беременности, вторых срочных самостоятельных родов. Масса тела при рождении 3650 г, рост 51 см. Оценка по шкале Апгар при рождении 8/9 баллов. Ребенок привит в соответствии с декретированными сроками, реакции на вакцинацию не отмечалось. Грудное вскармливание до 8 мес. Раннее развитие ребенка протекало соответственно возрасту. Из перенесенных заболеваний отмечались редкие острые респираторные инфекции.
Анамнез заболевания. Впервые бронхооб-структивный синдром диагностирован в возрасте 2,5 лет. На фоне острой респираторной инфекции, протекавшей с высокой лихорадкой, внезапно возникли свистящие хрипы, кашель, затрудненное дыхание. С учетом тяжести состояния и наличия дыхательной недостаточности ребенок был госпитализирован в реанимационное отделение детской больницы. Врачами было отмечено, что купировать бронхообструк-цию даже в условиях реанимации было сложно. В последующем ребенок болел редко, однако беспокоила постоянная заложенность носа.
В возрасте 8 лет на фоне стрессового состояния (гибель отца) у ребенка развился повторный тяжелый приступ бронхообструкции. В последующем у мальчика стали отмечаться частые головные боли, повышенная утомляемость, снижение работоспособности и успеваемости. С 9 лет ребенок жаловался на частые приступы затрудненного дыхания, кашля, чаще в дневные часы. Четкого значимого триггера выявить не удалось. Приступы возникали в ответ на неспецифические раздражители (холод, физическая нагрузка). Со слов мальчика, тяжелые приступы начинались с головной боли, головокружения. Затем в течение 1 ч нарастал кашель, затрудненное дыхание. Ребенок бесконтрольно использовал короткодействующие бронхолитики (сальбутамол) до 10-12 раз в течение 1 ч. На фоне обострения БА у мальчика неоднократно отмечались приступы цианоза с синкопальными состояниями,
которые расценивались врачами как побочное действие Р2-агонистов.
Объективный статус. Ростомассовые показатели пропорционально снижены и соответствуют средним величинам 10-летнего возраста. Кожные покровы бледные, при нагрузке появляется умеренный периорбитальный акроцианоз. Носовое дыхание сильно затруднено. Грудная клетка вздута, деформирована в области грудины. Над легкими перкуторно определяется легочный звук с коробочным оттенком. Дыхание жесткое, выслушиваются сухие свистящие хрипы. Сердечные тоны ритмичные, систолический шум на верхушке, по левому краю грудины. Артериальное давление 120/80 мм рт. ст., частота сердечных сокращений 100 в 1 мин. Живот мягкий, безболезненный при пальпации. Печень, селезенка не пальпируются.
В ходе обследования обращала на себя внимание постоянная эозинофилия в клиническом анализе крови (12-24%). Уровень общего IgE составил 174 МЕ/мл (норма до 100 МЕ/мл). При исследовании специфических IgE, кожном тестировании выявлена умеренная сенсибилизация к домашней пыли, дерматофагоидным клещам.
По данным исследования функции внешнего дыхания у ребенка отмечались генерализованные признаки нарушения бронхиальной проходимости по обструктивному типу. Проба с брон-холитиком была положительной.
С учетом тяжелого неконтролируемого течения БА ребенку проведено комплексное обследование для исключения альтернативного диагноза. В результате обследования (иммунологическое исследование, исследование на инфекции, спиральная компьютерная томография органов грудной клетки, эхокардиография, ультразвуковое исследование щитовидной железы и надпочечников, исследования гормонального спектра, потовый тест) убедительных данных в пользу патологии не выявлено.
В связи с тяжелым неконтролируемым течением БА мальчик на протяжении нескольких лет постоянно получал противовоспалительную терапию step up: высокие дозы ИГКС (до 1000 мкг/сут по флутиказону), фиксированные комбинации ИГКС с длительнодействующими Р2-агонистами (ДДБА).
Однако, несмотря на комплексное лечение, не удавалось достичь полного контроля симптомов заболевания. Ребенок неоднократно госпитализировался в реанимационное отделение детской больницы в связи с тяжелым обострением БА.
В ходе наблюдения за пациентом приходилось констатировать отсутствие стойкого положительного эффекта противовоспалительной
терапии и низкое качество жизни. У мальчика сохранялась постоянная заложенность носа, приступы бронхообструкции. Через 1,5 года у ребенка был диагностирован полипозный рино-синусит.
Наличие полипозного риносинусита и тяжелое неконтролируемое течение БА потребовали диагностического пересмотра имеющихся данных. При оценке анамнеза и повторном тщательном анализе истории заболевания с определением факторов, провоцирующих приступы, были выявлены следующие дополнительные факты. Мать ребенка часто беспокоили сильные мигренеподобные головные боли, которые она купировала при помощи НПВП. Возникающие у мальчика на фоне эмоциональных нагрузок приступы головной боли и головокружения мать расценивала как приступы мигрени. Принимая во внимание собственный опыт, она давала ему при головной боли НПВП, после чего у ребенка развивался тяжелый приступ бронхообструкции с явлениями анафилаксии.
Таким образом, наличие полипозного риноси-нусита, тяжелое течение БА и непереносимость НПВП ("аспириновая триада") позволили установить диагноз НПВП-индуцированного респираторного заболевания. Сложность диагностики заболевания у данного ребенка была связана с отсутствием у него полной триады симптомов в дебюте БА и маской атопии. В настоящее время сложно оценить, какой фенотип БА у этого пациента имел место на момент первых приступов бронхообструкции. Не исключено, что первый приступ тяжелой обструкции уже в 2,5 года был вызван применением НПВП для купирования лихорадки.
Мальчику были даны рекомендации по образу жизни, проведена коррекция диеты, запрещено использование НПВП. В качестве медикаментозного лечения было рекомендовано продолжить противовоспалительную терапию высокими дозами ИГКС/ДДБА. Учитывая, что ГКС оказывают слабое влияние на стимулированное аллергеном высвобождение цистеини-ловых ЛТ, в комплексную терапию были включены модификаторы ЛТ (антилейкотриеновые препараты, АЛТП). Данные рекомендации значительно улучшили течение заболевания и контроль симптомов БА.
Несмотря на достижения современной медицины, одним из наиболее эффективных методов патогенетической терапии АИРБ до сегодняшнего дня остается десенситизация АСК с целью снижения чувствительности к ней. Но этот метод имеет значительные ограничения в педиатрической практике.
Изучение патогенетических механизмов АИРБ способствовало созданию новых направлений ее терапии. В настоящее время проводятся клинические исследования для определения терапевтической эффективности препаратов, блокирующих пути синтеза цистеиниловых ЛТ. Появились работы по использованию в терапии АИРБ биологических препаратов, что не только расширяет возможности лечения этого заболевания, но и позволяет получить дополнительную информацию о механизмах, лежащих в основе фенотипов БА [38, 39].
Представленный пример наглядно иллюстрирует проблему клинического фенотипирования БА у детей. Выделение вариантов течения БА часто является предвзятым, поскольку в основном для классификации используется только наиболее доминирующий признак заболевания [40]. Отсутствие доступных в реальной педиатрической практике биомаркеров, позволяющих своевременно определить фенотипы БА, значительно затрудняет выбор эффективных схем терапии.
Патогенез АИРБ многогранен и до настоящего времени окончательно не раскрыт. В то же время клиническая картина АИРБ у детей в начале заболевания практически не отличается от атопического фенотипа, что значительно затрудняет диагностику. Вместе с тем в педиатрической практике часто встречается комбинация фенотипов, модифицирующая течение заболевания и осложняющая постановку диагноза. Как свидетельствует представленный нами пример, редко встречающийся фенотип аспирининду-цированной БА в детском возрасте маскируется атопическим фенотипом, что существенно затрудняет его диагностику. В результате данная группа детей с БА не получает патогенетической терапии и имеет тяжелое течение заболевания.
Основные принципы лечения БА у детей
Согласно программным документам, основой лечения любого фенотипа БА служит патогенетическая терапия, направленная на купирование воспаления в дыхательных путях [3, 4]. Именно адекватный выбор базисной терапии обеспечивает контроль симптомов заболевания и является ключевым звеном фармакотерапии БА. Основные принципы выбора противовоспалительной терапии базируются на данных доказательных исследований по эффективности и безопасности препаратов в педиатрической практике.
В настоящее время к противовоспалительным препаратам для лечения БА относят ГКС, преимущественно ИГКС, АЛТП, ДДБА и фиксированные комбинации ИГКС/ДДБА.
С учетом данных доказательной медицины по безопасности препаратов в педиатрической практике, терапевтический выбор у детей до 5 лет ограничен применением ИГКС и АЛТП. Они назначаются в качестве монотерапии или, при отсутствии контроля симптомов БА, в комбинации.
У детей старше 6 лет в случае отсутствия долгосрочного контроля над симптомами в качестве базисной терапии могут также использоваться фиксированные комбинации ИГКС/ДДБА. При сохранении симптомов БА на фоне лечения возможно увеличение объема базисной терапии с использованием у детей старше 6 лет монокло-нальных антител (омализумаб) и системных ГКС [3, 4].
В практическом здравоохранении объем базисной терапии определяется на основании оценки контроля клинических симптомов БА и увеличивается ступенчато при недостаточной ее эффективности. Так, при персистенции симптомов БА требуется увеличение объема базисной терапии, тогда как длительная ремиссия заболевания позволяет уменьшить объем терапии. При выборе препаратов врач должен стремиться к тому, чтобы минимальный объем противовоспалительной терапии обеспечивал максимальный контроль симптомов заболевания.
В российских клинических рекомендациях указано, что ретроспективная оценка объема терапии, необходимого для контроля симптомов, является основным критерием определения степени тяжести БА у пациентов, получающих лечение. Так, легкая БА диагностируется при хорошем контроле симптомов терапией 1-й и 2-й ступеней. Терапия 1-й ступени - это изолированное применение короткодействующих Р2-агонистов по потребности. Терапия 2-й ступени - это применение низких доз ИГКС или АЛТП. Среднетяже-лая БА - это БА, которая хорошо контролируется терапией 3-й ступени. Препаратами 3-й ступени являются удвоенные низкие дозы ИГКС в виде монотерапии или низкие дозы ИГКС в комбинации с АЛТП у детей до 6 лет. У детей старше 6 лет на 3-й ступени также используют низкие дозы ИГКС/ДДБА. Тяжелая БА - это БА, требующая терапии 4-й и 5-й ступеней. У детей до 6 лет это терапия высокими дозами ИГКС в комбинации с АЛТП. У детей старше 6 лет это терапия высокими дозами ИГКС/ДДБА (4-я ступень), или препаратами таргетной терапии (анти-^Е-терапия), или низкими дозами системных ГКС с целью сохранения контроля. К пациентам с тяжелой БА относят лиц, у которых БА остается неконтролируемой, несмотря на эту терапию.
Роль цистеиниловых ЛТ в формировании воспаления подтверждена при всех фенотипах БА.
Противовоспалительные эффекты АЛТП продемонстрированы не только при атопической БА, но и при аспириновой БА, БА физического усилия, вирусиндуцированной БА, нейтрофильной БА, БА при ожирении [3, 4, 26-28, 41]. Именно поэтому назначение указанной группы препаратов (монтелукаст) в педиатрической практике является обоснованным как в качестве монотерапии при легкой персистирующей БА, так и в комбинации с ИГКС или ИГКС/ДДБА у пациентов со среднетяжелой или тяжелой БА.
К ингибиторам синтеза ЛТ относятся ингибиторы 5-липоксигеназы, которые напрямую блокируют каталитическую ее активность, а также ингибиторы 5-липоксигеназаактивирующего белка, которые вытесняют арахидонат из места связывания с молекулой этого белка и препятствуют поступлению арахидоната - субстрата для синтеза ЛТ - к 5-липоксигеназе. Антагонисты рецепторов цистеиниловых ЛТ селективно угнетают активность цистеиниловых ЛТ на рецепторе ЛТD4. К этому классу относятся монте-лукаст, пранлукаст и зафирлукаст [42-44].
Пранлукаст используется преимущественно в Японии и других странах Азии. Зафирлукаст -первый зарегистрированный в европейских странах, в том числе в России, препарат-антагонист цистеиниловых ЛТ. Необходимость двукратного приема и возможное взаимодействие с пищей и другими лекарственными препаратами делают зафирлукаст менее востребованным. Препарат зилеутон - ингибитор 5-липоксигеназы в нашей стране не зарегистрирован.
В РФ зарегистрирован и успешно применяется монтелукаст, доступный в виде как оригинального препарата, так и нескольких джене-рических аналогов. Одним из дженериков мон-телукаста с доказанной биоэквивалентностью оригинальному препарату является Монтелар [45]. В открытом исследовании, включавшем 40 взрослых здоровых субъектов, фармакокине-тический профиль и биодоступность Монтелара соответствовали таковым оригинального препарата Сингуляр. Авторы сделали заключение, что эти два препарата можно считать взаимозаменяемыми в клинической практике [45].
Препарат выпускается в форме жевательных таблеток по 4 и 5 мг. Согласно инструкции, он предназначен для профилактики и лечения БА, особенно у детей с аспириновой БА, вирусин-дуцированной БА и БА физического усилия, а также для облегчения симптомов сезонного и круглогодичного аллергического ринита у детей в возрасте 2 лет и старше. Препарат Монтелар рекомендовано принимать внутрь 1 раз в сутки, за 1 ч до еды или через 2 ч после еды. Препарат на-
значается детям от 2 до 5 лет по 1 жевательной таблетке в дозе 4 мг 1 раз в сутки перед сном, детям от 6 до 14 лет - по 1 жевательной таблетке в дозе 5 мг 1 раз в сутки перед сном. Терапевтическое действие монтелукаста развивается в течение 1-го дня приема препарата. Пациенту следует продолжать принимать монтелукаст как в период достижения контроля симптомов БА, так и в периоды обострений БА [46].
В настоящее время по результатам многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебоконтролируемого исследования PREVIA (PREvention of Viral-Induced Asthma) установлена эффективность монтелукаста для профилактики обострений БА, индуцированных вирусной инфекцией. Применение монте-лукаста в дозе 4 мг у детей в возрасте 2-5 лет является эффективным, удобным и хорошо переносимым средством достижения контроля БА. Монтелукаст статистически значимо снижал частоту обострений (32%; p < 0,001), обеспечивая уменьшение выраженности дневных и ночных симптомов БА [47].
Таким образом, высокая безопасность и простой способ приема монтелукаста способствуют приверженности лечению у пациентов детской возрастной группы и долгосрочному поддержанию оптимального контроля симптомов БА.
Заключение
Бронхиальная астма - самое распространенное заболевание органов дыхания в детском возрасте. На протяжении уже нескольких тысячелетий ученые пытаются разгадать причины и механизмы ее развития. Многочисленные исследования способствовали формированию учения о гетерогенности БА и выделению фенотипов заболевания. Фенотипические различия БА отражаются на характере и тяжести ее течения, риске нежелательных исходов и ответе на терапию. В то же время необходимо учитывать, что понятие фенотипа как совокупности стабильных и четких критериев остается сомнительным, что подтверждает неоднородность природы БА. Это находит свое отражение в сложностях фенотипи-рования БА у детей.
Так, в существующих в педиатрии руководствах по БА нет единого мнения в отношении выделения различных фенотипов БА, но единодушно признается важность атопического фенотипа БА у детей. Этот фенотип удается идентифицировать более чем у 90% пациентов. Вместе с тем не исключена и комбинация фенотипов, которая часто модифицирует течение заболевания и является сложной в диагностическом плане. Так, например, редко встречающийся фенотип аспиринин-
дуцированной БА в детском возрасте в большинстве случаев маскируется атопическим фенотипом, что существенно осложняет ее диагностику. В результате у этой группы пациентов имеет место тяжелое течение заболевания, позднее использование патогенетических препаратов.
Как указано выше, роль цистеиниловых ЛТ в формировании воспаления установлена при всех фенотипах БА. Противовоспалительные эффекты АЛТП продемонстрированы при атопиче-ской, аспириновой БА, БА физического усилия, вирусиндуцированной, нейтрофильной БА, БА при ожирении. Поэтому назначение данной группы препаратов (монтелукаст) в педиатрической практике является обоснованным как в виде монотерапии при легкой персистирующей БА, так и в комбинации с ИГКС или ИГКС/ДДБА у пациентов со среднетяжелой и тяжелой БА. Высокая безопасность и простота применения монтелу-каста способствуют приверженности пациентов лечению, особенно в детской возрастной группе, и длительному поддержанию оптимального контроля симптомов БА.
Таким образом, своевременная диагностика и идентификация основных этиологических факторов, патогенетических механизмов и биомаркеров, определяющих фенотипы БА в педиатрии, способствуют выбору эффективных, персонализированных методов терапии БА у детей.
Список литературы
1. Mallola J, Crane J, von Mutius E, Odhiambo J, Keil U, Stewart A; ISAAC Phase Three Study Group. The International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC) phase three: a global synthesis. Allergollogia et Immunopathologia (Madr) 2013 Mar-Apr;41(2):73-85.
2. Зайцева С.В. Оценка эффективности и возможности оптимизации терапии бронхиальной астмы у детей: Дис. ... канд. мед. наук. М., 2001. 161 с.
3. Global Initiative for Asthma. Global strategy for asthma management and prevention. Updated 2018. Available from: https://ginasthma.org/wp-content/ uploads/2019/01/2018-GINA.pdf Accessed 2018 Dec 12.
4. Российское респираторное общество; Педиатрическое респираторное общество; Федерация педиатров стран СНГ. Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика. Национальная программа. 5-е изд., перераб. и доп. М.: Оригинал-макет; 2017. 160 c.
5. Ненашева Н.М. Фенотипы бронхиальной астмы и выбор терапии. Практическая пульмонология 2014;2:2-11.
6. Vercelli D. Discovering susceptibility genes for asthma and allergy. Nature Reviews. Immunology 2008 Mar;8(3):169-82.
7. Anderson GP. Endotyping asthma: new insights into key pathogenic mechanisms in a complex, heterogeneous disease. Lancet 2008 Sep;372(9643):1107-19.
8. Bacharier LB, Boner A, Carlsen KH, Eigenmann PA, Frischer T, Gotz M, Helms PJ, Hunt J, Liu A, Papadopoulos N, Platts-Mills T, Pohunek P, Simons FE, Valovirta E, Wahn U, Wildhaber J; European Pediatric Asthma Group. Diagnosis and treatment of asthma in childhood: a PRACTALL consensus report. Allergy 2008 Jan;63(1):5-34.
9. Boner AL, Martinati LC. Diagnosis of asthma in children and adolescents. European Respiratory Review 1997;7:3-7.
10. Кобзев Д.Ю., Удовиченко Е.Н., Перфилова И.А., Гамо-ва И.В., Астафьева Н.Г. Трудности диагностики и лечения бронхиальной астмы у детей первых пяти лет жизни. Лечащий врач 2011;1:1-8.
11. Kiley J, Smith R, Noel P. Asthma phenotypes. Current Opinion in Pulmonary Medicine 2007 Jan;13(1):19-23.
12. Taussig LM, Wright AL, Holberg Halonen M, Morgan WJ, Martinez FD. Tucson Children's Respiratory Study: 1980 to present. The Journal of Allergy and Clinical Immunology 2003 Apr;111(4):661-75.
13. Martinez FD, Wright AL, Taussig LM, Holberg CJ, Halonen M, Morgan WJ. Asthma and wheezing in the first six years of life. The New England Journal of Medicine 1995 Jan;332(3):133-8.
14. Berry CE, Billheimer D, Jenkins IC, Lu ZJ, Stern DA, Gerald LB, Carr TF, Guerra S, Morgan WJ, Wright AL, Martinez FD. A distinct low lung function trajectory from childhood to the fourth decade of life. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2016 Sep;194(5):607-12.
15. Papadopoulos NG, Arakawa H, Carlsen KH, Custovic A, Gern J, Lemanske R, Le Souef P, Mäkelä M, Roberts G, Wong G, Zar H, Akdis CA, Bacharier LB, Baraldi E, van Bever HP, de Blic J, Boner A, Burks W, Casale TB, Castro-Rodriguez JA, Chen YZ, El-Gamal YM, Everard ML, Frischer T, Geller M, Gereda J, Goh DY, Guilbert TW, Hedlin G, Heymann PW, Hong SJ, Hossny EM, Huang JL, Jackson DJ, de Jongste JC, Kalayci O, Ait-Khaled N, Kling S, Kuna P, Lau S, Ledford DK, Lee SI, Liu AH, Lockey RF, Lödrup-Carlsen K, Lötvall J, Mori-kawa A, Nieto A, Paramesh H, Pawankar R, Pohunek P, Pon-gracic J, Price D, Robertson C, Rosario N, Rossenwasser LJ, Sly PD, Stein R, Stick S, Szefler S, Taussig LM, Valovirta E, Vichyanond P, Wallace D, Weinberg E, Wennergren G, Wildhaber J, Zeiger RS. International consensus on (ICON) pediat-ric asthma. Allergy 2012 Aug;67(8):976-97.
16. Овсянников Д.Ю., Болибок А.М., Халед М., Кравчук Д.А., Ларина В.Н., Назарова В.В., Коробьянц Е.А. Гетерогенность бронхообструктивного синдрома и бронхиальной астмы у детей: трудности диагностики. Трудный пациент 2017;15(1-2):43-52.
17. Sigurs N, Aljassim F, Kjellman B, Robinson PD, Sigurbergs-son F, Bjarnson R, Gustafsson PM. Asthma and allergy patterns over 18 years after severe RSV-bronchiolitis in the first year of life. Thorax 2010 Dec;65(12):1045-52.
18. Bezemer GF, Sagar S, van Bergenhenegouwen J, Georgiou NA, Garssen J, Kraneveld AD, Folkerts G. Dual role of Toll-like receptors in asthma and chronic obstructive pulmonary disease. Pharmacological Reviews 2012;64:337-58.
19. Zakeri A, Yazdi FG. Toll-like receptor-mediated involvement of innate immune cells in asthma disease. Biochimica et Bio-physica Acta. General Subjects 2017 Jan;1861(1 Pt A):3270-7.
20. Holgate ST. Innate and adaptive immune responses in asthma. Nature Medicine 2012 May;18(5):673-83.
21. Mantzouranis E, Papadopouli E, Michailidi E. Childhood asthma: recent developments and update. Current Opinion in Pulmonary Medicine 2014 Jan;20(1):8-16.
22. Kuipers H, Lambrecht BN. The interplay of dendritic cells, Th2 cells and regulatory T cells in asthma. Current Opinion in Immunology 2004 Dec;16(6):702-8.
23. Гущин И.С., Курбачева О.М. Аллергия и аллергенспецифи-ческая иммунотерапия. М.: Фармарус Принт Медиа; 2010. 228 с.
24. Kudo M, Ishigatsubo Y, Aoki I. Pathology of asthma. Frontiers in Microbiology 2013;4:263.
25. Lambrecht BN, Hammad H. The immunology of asthma. Nature Immunology 2014 Jan;16(1):45-56.
26. Holgate ST, Bradding P, Sampson AP. Leukotriene antagonists and synthesis inhibitors: new directions in asthma therapy. The Journal of Allergy and Clinical Immunology 1996 Jul;98(1):1-13.
27. Новик Г.А. Роль и место антилейкотриеновых препаратов в лечении аллергических заболеваний. Лечащий врач 2014;3:75-82.
28. Liu M, Yokomizo T. The role of leukotrienes in allergic diseases. Allergology International 2015 Jan;64(1):17-26.
29. Kowalski ML, Asero R, Bavbek S, Blanca M, Blanca-Lopez N, Bochenek G, Brockow K, Campo P, Celik G, Cernadas J, Cortellini G, Gomes E, Nizankowska-Mogilnicka E, Romano A, Szczeklik A, Testi S, Torres MJ, Wohrl S, Makowska J. Classification and practical approach to the diagnosis and management of hypersensitivity to nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Allergy 2013 Oct;68(10):1219-32.
30. Rajan JP, Wineinger NE, Stevenson DD, White AA. Prevalence of aspirin-exacerbated respiratory disease among asthmatic patients: a meta-analysis of the literature. The Journal of Allergy and Clinical Immunology 2015 Mar;135(3):676-81.e1.
31. Ertoy Karagol HI, Yilmaz O, Topal E, Ceylan A, Bakirtas A. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs - exacerbated respiratory disease in adolescents. International Forum of Allergy & Rhinology 2015 Mar;5(5):392-8.
32. Ameratunga R, Randall N, Dalziel S, Anderson BJ. Samter's triad in childhood: a warning for those prescribing NSAIDs. Paediatric Anaesthesia 2013 Aug;23(8):757-9.
33. Debley JS, Carter ER, Gibson RL, Rosenfeld M, Redding GJ. The prevalence of ibuprofen-sensitive asthma in children: a randomized controlled bronchoprovocation challenge study. The Journal of Pediatrics 2005 Aug;147(2):233-8.
34. Sih K, Goldman RD. Nonsteroidal anti-inflammatory drug administration in children with history of wheeze. Canadian Family Physician 2016 Aug;62(8):633-4.
35. Lotvall J, Akdis CA, Bacharier LB, Bjermer L, Casale TB, Custovic A, Lemanske RF Jr, Wardlaw AJ, Wenzel SE, Green-berger PA. Asthma endotypes: a new approach to classification of disease entities within the asthma syndrome. The Journal of Allergy and Clinical Immunology 2011 Feb;127(2):355-60.
36. Шостак Н.А., Клименко А.А. Нестероидные противовоспалительные препараты - современные аспекты их применения. Клиницист 2013;3-4:53-61.
37. Воржева И.И. Аспириновая бронхиальная астма: особенности диагностики и лечения. Практическая пульмонология 2015;1:2-12.
38. Bergmann KC, Zuberbier T, Church MK. Omalizumab in the treatment of aspirin-exacerbated respiratory disease. The Journal of Allergy and Clinical Immunology: in Practice 2015 May-Jun;3(3):459-60.
39. Gevaert P, Van Bruaene N, Cattaert T, Van Steen K, Van Zele T, Acke F, De Ruyck N, Blomme K, Sousa AR, Marshall RP, Bachert C. Mepolizumab, a humanized anti-IL-5 mAb, as a treatment option for severe nasal polyposis. The Journal of Allergy and Clinical Immunology 2011 Nov;128(5):989-95.e1-8.
40. Zedan MM, Laimon WN, Osman AM, Zedan MM. Clinical asthma phenotyping: a trial for bridging gaps in asthma management. World Journal of Clinical Pediatrics 2015 May;4(2):13-8.
41. Kemp JP, Dockhorn RJ, Shapiro GG, Nguyen HH, Reiss TF, Seidenberg BC, Knorr B. Montelukast once daily inhibits exercise-induced bronchoconstriction in 6-to 14-year-old children with asthma. The Journal of Pediatrics 1998 Sep;133(3):424-8.
42. Jeffery PK. The roles of leukotrienes and the effects of leu-kotriene receptor antagonists in the inflammatory response and remodelling of allergic asthma. Clinical and Experimental Allergy Reviews 2001 Jul;1(2):148-53.
43. Lee DK, Haggart K, Robb FM, Lipworth BJ. Montelukast protects against nasal lysine-aspirin challenge in patients with aspirin-induced asthma. The European Respiratory Journal 2004 Aug;24(2):226-30.
44. Dahlen SE, Malmstrom K, Nizankowska E, Dahlen B, Kuna P, Kowalski M, Lumry WR, Picado C, Stevenson DD, Bousquet J, Pauwels R, Holgate ST, Shahane A, Zhang J, Reiss TF, Szczeklik A. Improvement of aspirin-intolerant asthma by montelukast, a leukotriene antagonist: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2002 Jan;165(1):9-14.
45. Fey C, Thyroff-Friesinger U, Jones S. Bioequivalence of two formulations of montelukast sodium 4 mg oral granules in healthy adults. Clinical and Translational Allergy 2014 Sep;4:29.
46. Инструкция к препарату Монтелар®. Доступно по: https:// www.sandoz.ru/products/montelar#ui-id-1=7 Ссылка активна на 12.12.2018.
47. Bisgaard H, Zielen S, Garcia-Garcia ML, Johnston SL, Gilles L, Menten J, Tozzi CA, Polos P. Montelukast reduces asthma exacerbations in 2- to 5-year-old children with intermittent asthma. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2005 Feb 15;171(4):315-22.
Asthma Phenotypes in Children: from Diagnosis to Treatment
S.V. Zaitseva, A.K. Zastrozhina, O.V. Zaitseva, and S.Yu. Snitko
Asthma in childhood is the most common chronic respiratory disease. The results of numerous studies contributed to formation of theory of asthma heterogeneity and identification of its phenotypes. In pediatric practice atopic asthma is the most common phenotype. However combination of phenotypes can occur that modify the course of the disease and make diagnosis difficult. For example rare aspirin-induced asthma phenotype in childhood in most cases is masked by the presence of atopic phenotype that significantly complicates its diagnosis and treatment. The article provides current information on asthma phenotypes in children and personalized therapy for the disease.
Key words: asthma, phenotypes, children, aspirin asthma, cysteinyl leukotrienes, montelukast.
