Аскорбиновая кислота и экспрессия генов Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

УДК: 575.167+613.292

АСКОРБИНОВАЯ КИСЛОТА И ЭКСПРЕССИЯ ГЕНОВ

© Р.В. Кунакова,

доктор химических наук,

академик АН РБ,

вице-президент АН РБ,

заведующая кафедрой,

Уфимский государственный университет

экономики и сервиса,

ул. Чернышевского, 145,

450078, г. Уфа, Российская Федерация,

эл. почта: [email protected]

© Р.А. Зайнуллин,

доктор химических наук,

профессор кафедры,

Уфимский государственный университет

экономики и сервиса,

ул. Чернышевского, 145,

450078, г. Уфа, Российская Федерация,

эл. почта: [email protected]

© Л.У. Джемилева,

доктор биологических наук,

старший научный сотрудник лаборатории,

Институт биохимии и генетики

Уфимского научного центра РАН,

проспект Октября, 71,

450054, Уфа, Российская Федерация;

Статья представляет собой обзор научных данных в области изучения влияния компонентов пищевого рациона на экспрессию генов, рассматриваемых на примере взаимодействия аскорбиновой кислоты и организма человека с учетом его генетических особенностей.

В целях профилактики недостаточности витамина С и компенсации его дефицита в рационе питания предусмотрена возможность искусственной витаминизации продуктов. Несомненная полезная роль, которую играет витамин С в организме человека, определила рекомендацию приема этого витамина беременными женщинами в виде пищевых добавок или витаминных препаратов. Вместе с тем, в ряде научных работ показано, что в тканях людей, принимающих витаминные препараты и продукты питания с высоким содержанием аскорбиновой кислоты, наблюдается дефицит этого витамина. Известны экспериментальные данные, свидетельствующие, что употребление витамина С в составе пищевых добавок и витаминных препаратов беременными женщинами напрямую связано с преждевременными родами, вызванными разрывом плодных оболочек. Показано также, что спонтанные преждевременные роды при передозировке витамина С наиболее вероятны у женщин, являющихся носителем гена SLC23A2.

Таким образом, сегодня становится очевидной необходимость более внимательного анализа новых сведений о роли генетических особенностей организма человека при назначении даже привычных и, казалось бы, безобидных витаминов.

Ключевые слова: экспрессия генов, хромосома, хромосомная теория, регуляция биосинтеза белка, витамины, ми-кронутриенты, аскорбиновая кислота, беременность, функциональное питание, пищевая регуляция экспрессии

© Е.Ю. Егорова,

Бийский технологический институт (филиал) Алтайского государственного технического университета им. И.И. Ползунова, ул. Трофимова, 27,

659305, г. Бийск, Российская Федерация, эл. почта: [email protected]

© R.V. Kunakova1, R.A. Zaynullin2, L.U. Dzhemileva3, E.Yu. Egorova4

ASCORBIC ACID AND GENE EXPRESSION

12Ufa State University of Economics and Service,

145, ulitsa Chernyshevskogo, 450078, Ufa, Russian Federation, e-mail: [email protected]

institute of Biochemistry and Genetics, 71, prospekt Oktyabrya, 450054, Ufa, Russian Federation

The article discusses some major achievements in studying the effect of nutritional com-ponents on human gene expression by the example of the interaction between ascorbic acid and human organism with consideration for its genetic traits.

In order to prevent vitamin C deficiency, provision is made for the use of foods in the human diet artificially enriched with micronutrients. The undoubtedly useful role played by vitamin C in the human body has allowed it to be recommended for pregnant women in the form of food supplements or vitamin preparations. However, a number of studies have shown that tissues of some persons taking vitamin preparations and foods with high ascorbic acid content are deficient in vitamin C. Currently available experimental data testify that the use of vitamin C in food

ВЕСТНИК АКАДЕМИИ НАУК РБ/

/ 2015, том 20, № 2 (78) lllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllH

4Biysk Technological Institute (Branch) Polzunov Altai State Technical University, 27, ulitsa Trofimova, 659305, Biysk, Russian Federation, e-mail: [email protected]

supplements and vitamin preparations by pregnant women is directly related to preterm delivery due to the rupture of membranes. It has also been found that sponta-neous preterm delivery caused by food supplements and vitamin C preparations is most prob-able in women who carry the SLC23A2gene.

Thus, the need becomes evident today for a more careful analysis of new data on the role of genetic characteristics when prescribing the common and even seemingly innocuous vita-mins.

Key words: gene expression, chromosome, chromosomal theory, regulation of protein biosynthesis, vitamins, micronutrients, ascorbic acid, pregnancy, functional food, nutritional regulation in gene expression

Выживание и внутривидовая конкурентоспособность человека основаны на способности реагировать на изменения внешней среды, не дожидаясь эволюции в течение длительного исторического периода, допустимого для популяции, но не отдельного индивида. Каждый орган в теле человека настроен на эту потребность в чутком реагировании на быстро меняющиеся условия, и многие системы организма имеют два уровня реагирования на внешние изменения. Механизм быстрого реагирования запускается в течение нескольких секунд после получения нового стимула, например, сокращение мышечных волокон после прохождения импульса нейронов или снижение уровня гликогена в печени при гипогликемии. Такие ответы организма не влекут за собой изменения в экспрессии генов.

Клетки способны поддерживать динамическое равновесие внутренних процессов и сред незамедлительным реагированием на внешние раздражители, например, изменением баланса белков и активности ионов. За немед-ленным реагированием следуют стадии более медленного реагирования, эффект действия которых рассчитан на более продолжительное время. И эти реакции организма на внешние раздражители требуют уже генетического контроля. Так, регулярные физические упражнения приводят не только к увеличению мышечной массы, но и к изменению активности ферментов, обеспечивающих усиление метаболизма, а регулярное воздействие на ..............ВЕСТНИК АКАДЕМИИ НАУК РБ

печень лекарственных препаратов индуцирует экспрессию ферментов, катализирующих распад этих лекарств. Но существуют и более важные внешние раздражители, чем простое изменение среды, окружаю-щей клетки организма, обусловленное изменением питания.

Метаболические процессы, лежащие в основе быстрого реагирования клеток на изменение характера питания, для человека и других млекопитающих уже описаны. Однако механизмы, посредством которых изменяется характер и направление экспрессии генов в ответ на пищевые раздражители, все еще изучены очень слабо.

Регуляция биосинтеза белка, протекающего с исключительно высокой скоростью и точностью (до 100 пептидных связей в секунду), осуществляется на уровне транскрипции и трансляции. Механизм экспрессии гена изучен Ф. Жакобом и Ж. Моно на примере лактозной системы Е. соИ. Являясь источником углерода для Е. соИ, лактоза действует как индуктор для синтеза трех ферментов — пер-меазы, в-галактозидазы и трансацетилазы, обеспечивающих утилизацию неспецифичных питательных веществ. Информация, необходимая для биосинтеза ферментов, содержится в трех структурных генах, в сочетании с ответственным за транскрипцию операторным геном образующих единый комплекс — оперон. Обнаружение этих фактов породило большое количество исследований других регулятор-

ных генов в бактериях и одноклеточных эука-риотических организмах, таких как дрожжи.

Установление зависимости индукции белков, обеспечивающих транспорт и гидролиз лактозы (1аеоперон) при добавлении лактозы в бактериальную культуральную среду, стало основным методом контроля регуляции бактериальных генов. Регуляция генов, обеспечивающих утилизацию триптофана (1хроперон) при дефиците этой аминокислоты является еще одним примером, облегчающим понимание роли пищевых веществ в экспрессии генов бактерий. Взаимодействие между пищевыми веществами и генами в эукариотах постигается медленнее по двум основным причинам. Во-первых, молекулярные механизмы, контролирующие экспрессию генов, являются более сложными, чем у бактерий; во-вторых, метаболиты пищевых веществ, потенциально ответственных за индукцию подобных изменений, сложнее идентифицировать.

Изменения в питании в конечном итоге оказывают влияние на большинство клеток в организме. Но первыми с этими изменениями сталкиваются клетки эпителия желудочно-кишечного тракта. Поэтому значительная часть опубликованной информации опирается на данные о том, каким образом пищевые факторы могут воздействовать на экспрессию генов в эпителиальных клетках кишечника. И, наконец, поскольку манипуляции с пищевой ценностью продуктов в будущем могут стать одним из методов лечения болезней, связанных с обменом веществ, лечебное питание необходимо рассматривать во взаимосвязи с кспрессией генов.

Экспрессия генов — это процесс считывания генетической информации с гена и превращение ее в реальный действующий продукт — РНК или белок. Изучение экспрессии генов стало одной из быстро развивающихся областей современной медицины. Осознание того, что экспрессия генов играет важную роль в развитии и предотвращении целого ряда заболеваний, и не только наследственных, при...............ВЕСТНИК АКАДЕМИИ НАУК РБ,

вело к признанию регуляции экспрессии генов, как особого способа лечения, несущего новые терапевтические возможности. Обсуждение этой проблемы стало возможным после обнаружения особенностей функционирования наследственного аппарата человека и существования генов — элементарных единиц наследственности, представляющих собой определенную специфическую последовательность нуклеотидов в ДНК.

В хромосомах диплоидных организмов гены располагаются парами, каждая хромосома разделена на участки — локусы. Сам ген состоит из двух или нескольких аллелей (один или несколько вариантов одного и того же гена, которые могут находиться в данном ло-кусе хромосомы). Аллель представляет собой состояние гена, определяющее развитие данного признака. Если локус имеет один аллель А, то возможно формирование только одного генотипа АА. Для локусов с двумя аллелями А1 и А2 возможно уже четыре комбинации — А1А2, А2А1, А1А1, А2А2 или три генотипа — А1А2, А1А1 и А2А2. Для локусов с тремя, четырьмя и более аллелями вариантов генотипов значительно больше. Из 30 тыс. генов человека не менее 9 тыс. полиморфны, т.е. находятся в виде двух или более аллелей. В случае полиморфизма частота этих аллелей в человеческих популяциях составляет не менее 1%, поэтому каждая популяция человека характеризуется своим определенным соотношением частот аллелей.

Многие гены формируют опероны — группы генов, определяющих синтез функционально связанных ферментов. Транскрипция — перенос генетической информации с ДНК на РНК, которой предшествует раскручивание спирали ДНК, делает возможным считывание информации ДНК.

Избирательное воздействие низкомолекулярных биорегуляторов на гены протекает опосредованно, через соответствующие рецепторы белковой природы. При этом, как правило, реализуется следующая схема: высо-

ко- или низкомолекулярный эффектор-лиганд специфически связывается с регуляторным белком-рецептором (репрессором или активатором гена), меняя его конформацию таким образом, что он приобретает способность распознавать регуляторные последовательности нуклеиновых кислот или других регуляторных белков (см. рис. 1).

Подобные взаимодействия, происходящие на одном из выше упомянутых этапов биосинтеза белка, далее сопровождаются изменением эффективности экспрессии его гена. Очевидно, что наиболее продуктивно можно влиять на экспрессию гена посредством транскрипции.

Несмотря на то, что относительно недавно все внимание было сосредоточено на преимущественном изменении экспрессии гена путем вставки нового генетического материала в клетку с помощью различных переносчиков инфекции, экспрессия генов может быть вызвана также и использованием других средств, прежде всего — путем модификации молекулярной среды обитания клетки. Следовательно, использование естественной ответной реакции клеток организма на изменения в окружающей среде явля-ется одним из способов регуляции экспрессии его генов.

Сосуществует несколько различных способов изменения молекулярной среды обитания клетки, но ни один из них не меняет среду обитания клеток организма серьезнее, чем питание. Весьма вероятно, что в недалеком будущем питание будет рассматриваться как эффективное и важное терапевтическое средство регулирования экспрессии генов, в связи с чем изучение возможности регулирования

Гены

Оператор

Промотер

ДНК

Лактоза Активный репрессор

Оператор

Промотер

ДНК

Неактивный репрессор

Рис. 1. Контроллер-лактоза удаляет репрессор с целью активации гена

экспрессии генов посредством питания является одной из областей современных научных исследований нутригеномики. Предполагаемый механизм пищевой регуляции экспрессии генов приведен на рис. 2.

В разных условиях влияние питательных веществ на экспрессию генов может иметь различные последствия. Во-первых, активация генов может содействовать улучшению транспорта определенного микронутриента, когда его недостаточно в клетке. Микронутри-енты пищи могут индуцировать образование транспортных белков и ферментов, метаболи-зирующих белки.

Во-вторых, экспрессия генов, регулирующих накопление определенных питательных веществ, может быть изменена в случае их избытка. В-третьих, питательные вещества регулируют секрецию гормонов, которые контро-

кспрессия генов

„ _ Передача генетической

Сенсорный рецептор г ,

информации

Рис. 2. Регуляция экспрессии генов с помощью питательных веществ

.....ВЕСТНИК АКАДЕМИИ НАУК РБ/

/2015, том 20, № 2

лируют гомеостаз — динамическое равновесие метаболических процессов организма [1].

Не останавливаясь на детальном анализе всех аспектов экспрессии генов, рассмотрим пример того, как компоненты пищи могут оказывать опосредованное влияние на механизм этого процесса, из понимания сущности которого проистекает возможность регулирования активности тех или иных генов соответствующей корректировкой рациона питания или введением в рацион пищевых добавок (полученных с учетом их опосредованного участия в экспрессии генов).

Витамины — незаменимая составляющая нашего питания, необходимая для обеспечения всех жизненно важных функций организма и по уровню содержания в составе пищевых продуктов относимая к микронутри-ентам. Аскорбиновая кислота, более известная как витамин С, относится к микронутри-ентам, потребность в которых не покрывается за счет обычного рациона. Это обстоятельство объясняется тем, что аскорбиновая кислота разрушается как при нагревании во время приготовления пищи, так и в процессе хранения свежей растительной продукции. Физиологическая потребность человека в этом витамине составляет 70—100 мг в сутки, при повышении нагрузок эта норма возрастает.

Дефицит витамина С проявляется в потере аппетита, анемии, быстрой утомляемости, склонности к кровотечениям и других симптомах. Применение Ь-аскорбиновой кислоты в медицине дает исключительный эффект при лечении заболеваний различной этиологии: способствует заживлению ран, язв желудка и двенадцатиперстной кишки, рекомендовано при атеросклерозе, инфекционном гепатите, тромбозах, стоматите, экземах и т.д.

Для восполнения дефицита витамина С часто применяется искусственное обогащение им пищевых продуктов. Вместе с тем рядом исследований показано, что в тканях и органах некоторых людей, принимавших специальные препараты или потреблявших продукты с вы...............ВЕСТНИК АКАДЕМИИ НАУК РБ

соким содержанием нативной аскорбиновой кислоты, наблюдался дефицит этого витамина. Для выявления природы данного явления были проведены масштабные исследования на примере 415 тыс. человек, показавшие, что причина обнаруженного дефицита кроется в генетических особенностях участников эксперимента. В частности, установлено, что на уровень витамина С в плазме крови человека влияет генотип 8ЬС23А1. Отсутствие корреляции между уровнем потребления аскорбиновой кислоты и ее содержанием в сыворотке крови объясняется влиянием полиморфизма генов 8УСТ1 и 8УСТ2, кодирующих синтез белков, ответственных за транспорт этого витамина. Примечательно, что степень влияния генов не зависит от курения, состава рациона и иных косвенных факторов [2].

У человека транспортный белок 8УСТ1 состоит из 598 аминокислот, в то время как 8УСТ2 представляет собой соединение из 650 аминокислот [3]. Синтез этих белков кодируется генами 8ЬС23А1 и 8ЬС23А2, расположенными на хромосомах 5д31.2-31.3 и 20р12.2-12.3 соответственно [4—7]. Полиморфизм генов 8ЬС23А1 и 8ЬС23А2 возник, по крайней мере, 450 миллионов лет назад, и, возможно, они развивались под влиянием спе-цифических факторов [4]. Характер, особенности поглощения и транспорта витамина С показывают, что в случае потери активности гена 8ЬС23А1 вряд ли удастся восполнить дефицит данного витамина в плазме только повышением уровня его потребления с пищей.

Эксперименты на крысах показывают, что с возрастом наблюдается снижение транскрипции гена 8ЬС23А1, сопровождающееся снижением уровня витамина С в тканях и плазме крови. В таких условиях выход видится в повышении экспрессии гена 8ЬС23А1, транскрипция которого контролируется транскрипцией фактора гепатоцита ядра [8]. Однако к настоящему времени не накоплено достаточно знаний, позволяющих осуществить

регулирование экспрессии этого гена. Только при условии создания специальных пищевых добавок, регулирующих экспрессию гена SLC23A1, представляется возможным обеспечение необходимого уровня витамина С у пожилых людей, т.к. простое увеличение потребления витамина С в этом случае будет неэффективно.

Несомненная полезная роль, которую играет витамин С в организме человека, способствует ее рекомендации для приема беременными женщинами в виде пищевых добавок или витаминных препаратов. Минимальная рекомендованная доза аскорбиновой кислоты во II—III триместрах беременности составляет 60 мг в сутки [9]. Наряду с этим, существуют и определенные ограничения, т.к. при внутривенном введении высоких доз витамина С возникает угроза прерывания беременности вследствие эстрогенемии. Однако это не единственный риск от передозировки аскорбиновой кислоты в период беременности.

Более 40 лет назад было высказано предположение, что потребление витамина С в составе пищевых добавок или витаминных препаратов может играть определенную роль в преждевременном разрыве плодных оболочек при сроке беременности менее 37 недель и являться ведущей причиной неонатальной смертности и заболеваемости новорожденных. Позднее это предположение получило экспериментальное подтверждение: выяснилось, что употребление витамина С в составе пищевых добавок и витаминных препаратов беременными женщинами напрямую связано с преждевременными родами вследствие разрыва плодных оболочек [10]. В ходе исследований было установлено, что спонтанные преждевременные роды при употреблении пищевых добавок и витаминных препаратов с витамином С, более вероятны и часты у женщин, являющихся носителем гена SLC23A2 [11]. Поскольку витамин С в то же время всасывается и из традиционных пищевых источников, вполне вероятно, что их употребление также __............ВЕСТНИК АКАДЕМИИ НАУК РБ

вносит свой вклад в общее поступление в организм витамина С.

Антиоксидантный эффект аскорбиновой кислоты проявляется при достаточном поступлении других антиоксидантов, в частности, глутатиона. Глутатион восстанавливает дегидроаскорбиновую кислоту до аскорбиновой прямым и неферментативным путем; эта реакция является одним из основных механизмов антиоксидантной системы, часто описываемых как восстановительные циклы глутатион / глутатиондисульфид и аскорбиновая / дегидроаскорбиновая кислота. При этом клетки периферических тканей поглощают экзогенную дегидроаскорбиновую кислоту и в присутствии глутатиона конвертируют ее в цитоплазме в аскорбиновую кислоту.

Восстановление глутатиондисульфида в глутатион катализируется глутатионредук-тазой и требует участия КАОРН в качестве кофактора. Дефицит глутатиона вызывает снижение уровня содержания аскорбиновой кислоты в тканях и одновременно повышает концентрацию дегидроаскорбиновой кислоты. При недостатке глутатиона превалирует прооксидантный эффект аскорбата и его метаболитов.

Как показано А. КиЫп и соавторами [12], операция по эндопротезированию тазобедренного сустава сопровождается повышением окисления аскорбиновой кислоты и экскрецией дегидроаскорбиновой кислоты с мочой, что является своеобразным индикатором хирургического стресса. Но проокси-дантный эффект витамина С может наблюдаться не только при недостатке глутатиона, но и при высоких дозах аскорбиновой кислоты. С учетом этого, высокие дозы витамина С для парентерального введения могут быть рекомендованы лишь в условиях интенсивного стресса, к которым относят стресс в период операции или непосредственно после ее окончания. В таких случаях избежать прооксидант-ного эффекта витамина С можно назначением перорального приема витамина С: в качестве

Критерии включения необходимых компонентов питания в состав пищевых добавок

Рис. 3. Основные критерии разработки пищевых продуктов функционального и специализированного назначения с учетом положений нутригеномики и нутригенетики

пищевой добавки либо в составе содержащих этот витамин продуктов питания.

Применение отдельных микронутри-ентов, таких как витамин С, с целью коррекции иммунного статуса организма больных, определило возможность формирования концепции так называемого «иммунного» питания. На рис. 3 показана взаимосвязь основных факторов, которые необходимо учитывать при разработке пищевых продуктов нового поколения с учетом положений нутригеномики и нутригенетики.

Таким образом, сегодня становится очевидной необходимость более внимательного анализа новых данных о роли генетических особенностей организма человека при назначении даже привычных и, казалось бы, безо-

бидных витаминов. Рассмотренные в статье примеры влияния генетических особенностей организма и компонентов пищевого рациона на здоровье человека, их роль в возникновении некоторых заболеваний, показывают важность осознания закономерностей экспрессии генов при составлении индивидуальных диет и разработке новых продуктов питания, особенно специализированного и функционального назначения.

Осознание того, что экспрессия генов определяет появление у человека целого ряда заболеваний и даже играет основополагающую роль в их развитии, понимание закономерностей этого влияния, вероятно, может позволить решить проблему предотвращения хотя бы некоторых из них.

ВЕСТНИК АКАДЕМИИ НАУК РБ/ ^^

/ 2015, том 20, № 2 (78) 1111111111111111111111111111111111111111111 НППННшШ

REFERENCES

1.

of L-

I.R. C):

of

C. et al.

BC I

S., Watt G.,

on P., i J., Et K.S.,

M.-J., H

A.,

D.,

5

ВЫШЛА КНИГА

Уфа: Гилем, Башк. энцикл., 2015