CC BY
231
Для корреспонденции
Лапик Ирина Александровна - кандидат медицинских наук, научный сотрудник отделения профилактической и реабилитационной диетологии ФГБУН «ФИЦ питания и биотехнологии»
Адрес: 115446, г. Москва, Каширское шоссе, д. 21 Телефон: (499) 613-17-72 E-mail: Lapik_@inbox.ru
И.А. Лапик, К.М. Гаппарова, Ю.Г. Чехонина, Е.Ю. Сорокина, C.B. Бородина
Современные тенденции развития нутригеномики ожирения
Current trends in nutrigenomics ФГБУН «ФИЦ питания и биотехнологии», Москва
of obesity Federal Research Centre of Nutrition, Biotechnology and Food Safety,
I л I „ы n Moscow
I.A. Lapik, K.M. Gapparova,
Yu.G. Chekhonina, E.Yu. Sorokina,
S.V. Borodina
Одно из самых распространенных хронических заболеваний в мире - это ожирение, которое способствует развитию сердечно-сосудистых заболеваний, сахарного диабета 2 типа, метаболического синдрома и ряда других заболеваний. Постепенное увеличение массы тела, приводящее к избыточной массе тела, является долгосрочным последствием продолжительного положительного баланса энергии, возникшего на фоне снижения физической активности и увеличения калорийности рационов питания. Тенденция к снижению физической активности и увеличению энергетической ценности рационов питания, вероятно, становится главной причиной роста количества пациентов с ожирением, однако необходимо отметить, что эта тенденция реализуется на фоне генетической изменчивости в популяции. Объем научной информации, касающейся проблем генетического тестирования наследственной предрасположенности к ожирению, стремительно увеличивается. В статье приводится обзор современных данных по генетике ожирения, роли генетического тестирования полиморфизма генов-кандидатов, а также генов, ассоциированных с нарушением углеводного и липидного обмена, - FTO, ADRB2, ADRB3, PPARG и ряда других. Показана роль нутригеномики в персонализации диетотерапии ожирения.
Ключевые слова: ожирение, гены, диета
One of the most general chronic illness in the world is obesity, which lead to progression of cardiovascular diseases, diabetes mellitus type 2, metabolic syndrome and other diseases. Slow body weight gain, that leads to overweight, is a long-term aftereffect of a long-term positive energy balance, which occurs as a result of physical activity reduction and calorie intake increasing. Trend in the reduction of physical activity and increasing the caloric value of food intake is probably the main reason of increasing patients with obesity, but it's necessary to mention that this tendency occurs because of genetic variation in population. The volume of scientific information, relevant to the problem of genetic predisposition testing to obesity, is highly increasing. This article provides an overview of recent data on the genetics of obesity and the role of genetic testing of candidate genes polymorphisms, as well as genes associated with carbohydrate and lipid metabolism disorders (FTO, ADRB2, ADRB3, PPARG and a number of others). The role of nutrigenomics in personalization of diet treatment for obesity. Keywords: obesity, genes, diet
На сегодняшний день ожирение является одним из самых распространенных заболеваний экономически развитых стран, где 1/4 населения имеет массу тела, более чем на 15% превышающую норму. Так, по прогнозам экспертов ВОЗ, при сохранении существующих темпов роста заболеваемости к 2025 г. в мире будет насчитываться более 300 млн человек с диагнозом «ожирение» [1, 2]. Эпидемиология и частота развития многих хронических заболеваний, в том числе ожирения, зависят от расовых и этнических различий, а также от особенностей географических и социально-экономических условий жизни [3].
Ожирение способствует развитию сердечно-сосудистых заболеваний, сахарного диабета 2 типа, метаболического синдрома и ряда других заболеваний. Постепенное увеличение массы тела, приводящее к избыточной массе тела и ожирению, является долгосрочным последствием продолжительного положительного баланса энергии, возникшего на фоне снижения физической активности и увеличения калорийности рационов питания. Наблюдается отчетливая тенденция к снижению уровня физической активности населения, связанная с результатами все более широкого распространения малоподвижных форм работы, отдыха и развлечений, с изменением способов передвижения и возрастающей урбанизацией. Однако необходимо отметить, что эта тенденция реализуется на фоне генетической изменчивости в популяции [4, 5]. Генетический фон остается основным фактором, определяющим предрасположенность к ожирению.
Объем научной информации, касающейся проблем генетического тестирования наследственной предрасположенности к ожирению, стремительно увеличивается. Полиморфные вариации ряда генов, играющих существенную роль в липидном и углеводном обмене (см. таблицу), приводят к развитию метаболических нарушений, таких как дислипидемия, инсулинорезис-тентность, ожирение [6]. Большинство работ по генетическому тестированию населения проводится за рубежом, недостатком многих из них являются малые выборки и разные популяции. В Российской Федерации этот вопрос остается недостаточно изученным, лишь небольшое количество исследований посвящено изучению молекулярно-генетических аспектов ожирения. Например, установлена выраженная ассоциация полиморфизма гэ9939609 гена ЕТО с увеличением индекса массы тела и повышением (в 1,5-2 раза) риска развития ожирения [7-10]. Ген ЕТО кодирует белок, вовлеченный в энергетический обмен и влияющий на метаболизм в целом. Данный ген задействован в регуляции пищевого режима, так как кодирует 2-оксо-глутарат-зависимую деметилазу нуклеиновых кислот, отвечающую за процесс деметилирования Ы6-метила-денозина т(6)А рибонуклеиновой кислоты (РНК) [11]. Однако, несмотря на многочисленные исследования данного гена, механизм ассоциации его вариантов с ожирением изучен недостаточно. Частота встречаемости мутантного аллеля гена ЕТО составляет
46-51% среди жителей Западной и Центральной Европы, Западной Африки, а среди жителей Китая - 16% [12, 13]. Существуют данные о связи полиморфизма гена FTO с уровнем лептина сыворотки крови [14], регулирующего процессы потребления пищи и расход энергии посредством воздействия на гипоталамичес-кую регуляцию энергетического обмена [7]. Вероятно, лептин может быть посредником между полиморфизмом rs9939609 гена FTO и выраженностью ожирения. Лептин взаимодействует с 6 типами рецепторов, которые кодируются одним геном - LEPR [15, 16]. Выявлено более 5 мутаций гена рецептора лептина (LEPR), из которых наиболее изучаемой является замена аденина на гуанин в 668-м положении (A668G), что приводит к замене глутамина на аргинин в 223-й позиции в белке (Gln223Arg). По результатам исследований, посвященных изучению полиморфизма Gln223Arg гена LEPR, была установлена ассоциация носительства аллеля Arg с абдоминальным ожирением [17], гипергликемией [18] и дислипидемией [17]. Однако есть работы, в которых данная ассоциация не выявлена [19]. В развитии ожирения существенную роль играет и ген лептина (LEP), расположенный на 7q31.3 хромосоме, экспрессирующийся преимущественно в белой жировой ткани. Одной из наиболее частых мутаций в гене LEP является замена аденина на гуанинв 2548-м положении (G2548A). В ряде работ показана ассоциация аллеля G гена LEP с риском развития ожирения, инсулинорезистентности [20, 21].
Важную роль в регуляции величины жировой массы тела играют и полиморфизмы генов ß2- и р3-адреноре-цепторов (ADRB2 и ADRB3). Полиморфизмы данных генов влияют на общую экспрессию рецепторов, сопряженных с G-белками и активируемых катехоламинами. Полиморфизмы ADRB2 были тщательно изучены, но данные таких работ противоречивы. Неоднозначность результатов подобных исследований может возникать из-за статистической ошибки, зависящей от размера выборки, которые могли быть слишком малы, для того чтобы обнаружить взаимосвязь между ADRB2 и избыточной массой тела.
Ген ADRB2 локализован на участке q31.32 хромосомы 5. ß2-адренорецепторы присутствуют на гладких мышцах бронхиол, клетках печени, скелетных мышцах, жировой ткани и на клетках других тканей. При их возбуждении в печени происходит гликогенолиз, а в скелетных мышцах усиливается распад гликогена, сопровождаясь активацией катаболизма. Самый распространенный полиморфизм Gln27Glu гена ADRB2 связан с ожирением [22]. Стимуляция ß3-адренорецепторов висцеральной жировой ткани активирует аденилатциклазу, вызывающую усиление липолиза в жировой ткани [50]. Одна из мутаций в гене ADRB3, приводящая к замене триптофана на аргинин (Trp64Arg) в 64-й позиции, может влиять на способность рецептора взаимодействовать с Gs-белками в адипоцитах, способствуя увеличению массы тела. В ряде исследований установлена ассоциация полиморфизма Trp64Arg гена ADRB3 с ожире-
Ген Название Функции
FTO Ассоциированный с жировой массой тела и ожирением Кодирует белок, вовлеченный в энергетический обмен и влияющий на метаболизм
ADRB2 Адренергический рецептор-2 Регуляция катаболизма
ADRB3 Адренергический рецептор-3 Регуляция липолиза
FABP2 Белок, связывающий жирные кислоты в кишечнике - Кодирует белок, связывающий жирные кислоты в кишечнике; - обеспечивает метаболизм длинноцепочечных жирных кислот
PPARG2 Гамма 2-рецептор, активируемый пролифераторами пероксисом - Кодирует гамма-рецептор, который продуцируется в жировой ткани и индуцирует пролиферацию пероксисом, отвечающих за окисление жирных кислот; - регулирует гомеостаз глюкозы; - участвует в регуляции костного метаболизма
ENRP1 Гликопротеин РС-1 Ингибитор инсулинового сигнала
INSR Рецептор инсулина Рецептор
IRS1 Субстрат рецептора инсулина 1 Сигнал трансдукции
IRS2 Субстрат рецептора инсулина 2 Сигнал трансдукции
APOA Аполипопротеин А - Компонент липопротеиновой плазмы; - участвует в транспорте холестерина в печень
APOB Аполипопротеин В - Является структурным белком ЛПНП; - обеспечивает связывание с рецептором к ЛПНП на поверхности гепатоцитов и других клеток
APOE Аполипопротеин Е - Участвует в доставке холестерина в составе липопротеиновых частиц; - участвует в удалении холестерина и ЛПВП из мембран клеток; - участвует в образовании антиатерогенных ЛПВП
LPL Липопротеинлипаза Осуществляет гидролиз триглицеридов в составе хиломикрон
MTHFR Метилентетрагидрофолатредуктаза - Участвует в обмене гомоцистеина; - катализирует превращение 5,10-метилентетрагилрофолата в 5-метилентетрагилро-фолат - субстрат для реметилирования гомоцистеина в метионин
INSR Рецептор к инсулину Участвует в транспорте глюкозы и кислорода из крови в ткани, в процессе превращения глюкозы в гликоген
Гены, играющие существенную роль в липидном и углеводном обмене
нием, резистентностью к инсулину и более ранним развитием сахарного диабета 2 типа [23]. Результаты исследований, проведенных в ФИЦ питания и биотехнологии, свидетельствуют о том, что генетические варианты гв9939609 гена ЕТО и Тгр64Агд гена ЛйИВЭ вносят значительный вклад в развитие ожирения у жителей Московской и Свердловской областей Российской Федерации [24]. Есть работы, показавшие взаимосвязь абдоминального ожирения и вариабельности гена Лй!РОО, кодирующего адипонектин [25], а также гена ЫЙ301, кодирующего глюкокортикоидные рецепторы [26]. Еще одним геном, мутации которого могут играть важную роль в развитии ожирения, является ген белка-2, связывающего жирные кислоты в кишечнике (ЕЛВР2). Белки, связывающие жирные кислоты ^АВРэ), относятся к семейству липид-связы-вающих белков, которые принимают непосредственное участие во внутриклеточном транспорте и метаболизме липидов [48]. Ген ЕЛВР2 расположен в хромосомной области 4д28-4д31, кодирует белок, содержащий 131 аминокислоту. Замена гуанина на аланин в ко-доне 54 гена ЕЛВР2 приводит к замене аланина на треонин (А!а54ТИг) в экзоне 2 (гэ1799883). Треонин-содержащий белок обладает в 2 раза большей аффинностью к длинноцепочечным жирным кислотам, чем аланин-содержащий белок. Носительство варианта 54ТИг гена ЕЛВР2 ассоциировано с риском развития ожирения [27].
Выявлена зависимость между носительством аллеля Thr и повышением уровня триглицеридов, холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), а также снижением уровня холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП). Ряд исследователей предполагают, что влияние полиморфизма Ala54Thr гена FABP2 на показатели липидного обмена зависит от состава рациона питания. Так, при обследовании женщин в постменопаузе показано снижение уровня триглицеридов плазмы крови у носителей Thr аллеля на фоне низкожировой диеты [47, 49].
Актуален вопрос изучения вовлеченного в патогенез ожирения гена PPARG (гамма-рецептор, активируемый пролифераторами пероксисом), расположенного на хромосоме 3р25, состоящего из 9 экзонов и 8 интронов. Существуют 2 изоформы белка PPARG: PPARG1 и PPARG2, различающиеся наличием 28-аминокислотного участка на N-конце. PPARG1 экспрессируется практически во всех тканях организма, а PPARG2 - преимущественно в жировой ткани. Распространенной мутацией гена PPARG является однонуклеотидная замена цитозина на гуанин в 12-м кодоне, в результате чего происходит замена пролина на аланин (Pro12Ala) в белке PPARG2, что приводит к снижению активности рецептора. Установлено, что полиморфизм Pro12Ala гена PPARG ассоциирован с ожирением [28]. Доказано, что при носительстве Ala аллеля наблюдается более низкий риск развития инфаркта миокарда [50, 51].
На сегодняшний день большой интерес представляют полиморфные варианты генов, принимающих непосредственное участие в регуляции липидного обмена, который часто нарушен при ожирении. Существенный вклад в развитие таких нарушений липидного обмена вносят мутации гена рецептора ЛПНП (LDLR), при которых количество нормально функционирующих рецепторов ЛПНП на поверхности гепатоцитов уменьшается, приводя к повышению уровня холестерина ЛПНП в плазме крови. Показано, что количество функционирующих рецепторов ЛПНП на поверхности гепатоцитов является одним из основных факторов, влияющих на уровень ЛПНП в плазме крови [29, 30]. Нарушения липидного обмена связаны и с мутациями гена АРОС3, кодирующего аполипопротеин СШ (ароОШ), который является белковым компонентом хиломикронов и липопротеинов очень низкой плотности. АроСШ играет существенную роль в регуляции обмена богатых триглицеридами ли-попротеинов за счет ингибирования липопротеиновой липазы [31]. Ген АРОС3 расположен на длинном плече хромосомы 11 (11 я23). Однонуклеотидная замена цито-зина на гуанин в 3238-й позиции приводит к образованию двух аллельных вариантов гена: Б1 и Б2 (БвИ-поли-морфизм). При анализе БвИ-полиморфизма гена АРОС3 было установлено, что носительство аллеля Б2 характеризуется более высоким уровнем общего холестерина и холестерина ЛПНП [31]. В ряде исследований показана ассоциация носительства аллеля Б2 с гипертриглицери-демией [32].
Важную роль в развитии сосудистых осложнений у больных ожирением играет повышение уровня го-моцистеина в сыворотке крови, нередко связанное с генетически обусловленной недостаточностью мети-лентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR), участвующей в обмене данной аминокислоты. Повышение гомоцис-теина в сыворотке крови оказывает повреждающее действие на сосудистую стенку за счет окислительного стресса, в условиях которого отмечается увеличение интенсивности перекисного окисления липидов. Предполагают, что гипергомоцистеинемия способствует ускоренному развитию атеросклеротических процессов, повышению агрегационной способности тромбоцитов. 5,10-метилентетрагидрофолатредуктаза катализирует превращение 5,10-метилентетрагидрофолата в 5-ме-тилентетрагидрофолат - активную форму фолиевой кислоты, которая служит донором метильных групп в витамин В12-зависимом реметилировании гомоцис-теина в метионин. В результате точечной мутации ци-тозин в 677-м положении меняется на тимин, который сопряжен с нарушением фолатного метаболизма, замедлением образования 5-метилентетрагидрофолата, доставляющего метильную группу для метилирования гомоцистеина и приводящего к возникновению ги-пергомоцистеинемии. При наличии мутантного ал-леля Т появляется термолабильный фермент со значительно сниженной функциональной активностью, способствующий повышению концентрации гомоцис-теина в сыворотке крови [33]. Аллель Т распределен
в популяциях с высокой гетерогенностью [34, 35]. В ряде исследований выявлена ассоциация полиморфизма гэ1801133 гена МТИГЙ с артериальной гипер-тензией, ишемической болезнью сердца у пациентов с ожирением [35, 36].
Для предотвращения развития осложнений ожирения и правильного подбора диетотерапии необходимо знать, как влияет питание на метаболические процессы организма, как изменяются эти процессы на ранних стадиях заболевания на фоне диетотерапии и в какой мере индивидуальные особенности генома связаны с патогенезом заболевания. Данные задачи изучает нутригеномика, основу которой составляет идентификация генетического полиморфизма, отвечающего за особенности углеводного, белкового и жирового обмена и определяющего научные подходы к персонализации питания [6, 37-39]. Нутригеномика как наука об индивидуальной реакции организма на пищевые факторы уже доказала свою роль в профилактике и лечении ряда алиментарно-зависимых заболеваний. Например, изучены взаимодействия генов и диеты при таких заболеваниях, как фенилкетонурия, галактоземия, при которых идентифицированы соответствующие гены и охарактеризованы спектры мутаций [6]. Каждый продукт растительного и животного происхождения представляет совокупность различных химических веществ, специфичных по биомеханизму действия. Некоторые из них являются биологически активными веществами, а некоторые по своему действию перекрываются в метаболических цепях с лекарственными препаратами, поэтому при изучении данных взаимодействий необходимо учитывать то многообразие реакций, которое происходит во всех метаболических системах организма. На клеточном уровне они включают зависимость эффекта от аллельного варианта гена-маркера, взаимодействия между белками-генами, РНК-белками. Однако функции многих генов существенно затрудняют анализ роли их полиморфных вариантов в метаболизме нутриентов.
В настоящее время исследования по нутригеномике уже позволили идентифицировать ряд генов, аллельные варианты которых ассоциированы с такими заболеваниями, как сахарный диабет, сердечно-сосудистые заболевания. Экспрессия некоторых их них уже на сегодняшний день может быть эффективно скорректирована с помощью дието- и фармакотерапии. Генетическое тестирование успешно применяется при выявлении лиц с повышенной потребностью в некоторых микро-нутриентах, причем многие из них являются активными регуляторами генной экспрессии [40, 41]. Так, дефицит фолиевой кислоты, цинка, ниацина увеличивает частоту хромосомных аберраций и рассматривается как фактор предрасположенности к метаплазии. Поэтому дополнительное потребление соответствующих микронутри-ентов может предотвратить развитие метаплазии [6]. Индивидуальные потребности в ряде витаминов могут существенно варьировать вследствие полиморфизма генов, кодирующих соответствующие ферменты. В ре-
зультате мутации Т677С в гене MTHFR активность фермента метилентетрагидрофолатредуктазы, восстанавливающей фолиевую кислоту в ее метаболически активную форму, существенно снижается, в связи с этим у данных пациентов наблюдается дефицит фоли-евой кислоты, поэтому им необходимо дополнительное назначение этого витамина [6]. Такие ферменты, как ДНК-метилтрансферазы, перенося метильные группы от в-аденозилметионина на цитозин, регулируют метилирование [42]. Дефицит холина, метионина, фолатов, витаминов В6 и В12 влияет на метилирование, увеличивая риск врожденных дефектов нервной трубки, сердечнососудистых заболеваний.
Таким образом, результаты многочисленных исследований показали, что с помощью включения или исключения ряда нутриентов и биологически активных веществ в рацион человека [43] можно опосредованно регулировать степень выраженности экспрессии генов, предотвращая развитие или прогрессирование многих алиментарно-зависимых заболеваний [44].
Однако необходимо отметить, что исследования по нутригеномике в настоящее время ограничиваются в основном поиском генов-маркеров и анализом ген-
ных ассоциаций в группах пациентов с соответствующей патологией. Зачастую такие исследования не дают однозначных результатов, так как получены на разных популяциях и в различных этнических группах. Конструктивными для изучения опосредованного влияния на экспрессию гена оказались исследования концентрации ЛПВП при полиморфизме 750/А гена APOA1, продукт которого взаимодействует с полиненасыщенными жирными кислотами [45]. Данные этих исследований также не дали однозначных результатов [46]. Поэтому значимыми для нутригено-мики могут быть только обширные исследования, проведенные с тщательным отбором пациентов. Остается неизученным вопрос о качественных и количественных изменениях метаболизма под действием пищевых продуктов у пациентов с различными генотипами. Следовательно, дальнейшее развитие нутригеномики, направленное на изучение у пациентов с ожирением особенностей их генома, позволит улучшить эффективность лечебных мероприятий при данном заболевании и уменьшить степень выраженности нарушения углеводного и липидного обмена.
Сведения об авторах
ФГБУН «ФИЦ питания и биотехнологии» (Москва):
Лапик Ирина Александровна - кандидат медицинских наук, научный сотрудник отделения профилактической и реабилитационной диетологии E-mail: Lapik_@inbox.ru
Гаппарова Камила Минкаиловна - кандидат медицинских наук, заведующая отделением профилактической и реабилитационной диетологии E-mail: kgapparova@mail.ru
Чехонина Юлия Геннадьевна - кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник отделения профилактической и реабилитационной диетологии E-mail: juliya_chehonina@mail.ru
Сорокина Елена Юрьевна - кандидат медицинских наук, ведущий научный сотрудник лаборатории эпидемиологии питания и генодиагностики алиментарно-зависимых заболеваний E-mail: sorokina@ion.ru
Бородина Светлана Владимировна - аспирант 2-го года обучения E-mail: Lapik_@inbox.ru
Литература
1. Flegal K., Kit B., Orpana H., Graubard B.I. Association of all-cause 5. mortality with health - overweight and obesity using standard body mass index categories: a systematic review and meta-analysis // JAMA. 2013. Vol. 309, N 1. P. 71-82. 6.
2. Ожирение и избыточный вес. Информационный бюллетень ВОЗ. № 311. май 2014 г. URL: http://www.who.int/mediacentre/ 7. factsheets/fs311/ru/ (дата обращения: 29.06.2016).
3. Zhang Y., Wang S. Differences in development and the prevalence
of obesity among children and adolescents in different socioeconomic 8. status districts in Shandong, China // Ann. Hum. Biol. 2012. Vol. 39, N 4. P. 290-296.
4. Guеnard F., Houde A., Bouchard L. et al. Association of LIPA 9. gene polymorphisms with obesity-related metabolic complications among severely obese patients // Obesity. 2012. Vol. 20, N 10.
P. 2075-2082.
Tan L., He H., Wu K. et al. Replication of 6 obesity genes in a meta-analysis of genome-wide association studies from diverse ancestries // PLoS One. 2014. Vol. 9, N 5. Article ID e96149. Баранов В.С. Генетический паспорт - основа индивидуальной и предиктивной медицины. СПб., 2009. 527 с. Mitchell J., Church T., Rankinen T. et al. FTO genotype and the weight loss benefits of moderate intensity exercise // Obesity. 2010. Vol. 18. P. 641-643.
Claussnitzer M., Dankel S.N., Kim K.H. et al. FTO obesity variant circuitry and adipocyte browning in humans // N. Engl. J. Med. 2015. Vol. 373. P. 895-907.
Ursu R.I., Badiu C., Cucu N. et al. The study of the rs9939609 FTO gene polymorphism in association with obesity and the management of obesity in a Romanian cohort // J. Med. Life. 2015. Vol. 8. P. 232-238.
10. Zabena C., Gonzalez-Sanchez J. et al. The FTO obesity gene. 30. Genotyping and gene expression analysis in morbidly obese patients // Obes. Surg. 2009. Vol. 19. P. 87-95.
11. Кочетова О.В., Викторова Т.В. Генетика и эпигенетика ожирения // Успехи соврем. биол. 2015. № 2. С. 128-138.
12. Hennig B., Fulford A., Sirugo G. et al. FTO gene variation and 31. measures of body mass in an African population // BMC Med. Genet.
2009. Vol. 10. P. 21.
13. Legry V., Cottela D, Ferrieresb J. et al. Effect of an FTO polymorphism on fat mass, obesity, and type 2 diabetes mellitus in the French MONICA Study // Metabolism. 2009. Vol. 58, N 7. P. 971-975. 32.
14. Labayen I., Ruiz J., Ortega F. et al. Association between the FTO rs9939609 polymorphism and leptin in European adolescents:
a possible link with energy balance control. The HELENA study // Int. 33. J. Obes. 2011. Vol. 35. Р. 66-71.
15. Mergen H., Karaaslan C., Mergen M. et al. LEPR, ADBR3, IRS-1 and 5-HTT genes polymorphisms do not associate with obesity // Endocr. 34. J. 2007. Vol. 54. P. 89-94.
16. Malendowicz W., Rucinski M., Macchi C. et al. Leptin and leptin receptors in the prostate and seminal vesicles of the adult rat // Int.
J. Mol. Med. 2006. Vol. 18. P. 615-618. 35.
17. Suriyaprom K, Tungtrongchitr R, Thawnasom K. Measurement of the levels of leptin, BDNF associated with polymorphisms LEP G2548A, LEPRGln223Arg and BDNF Val66Met in Thai with metabolic syndrome // Diabetol. Metab. Syndr. 2014. Jan 21. Vol. 6, N 1. P. 6.
doi: 10.1186/1758-5996-6-6. 36.
18. Constantin A., Costache G., Sima A.V. et al. Leptin G-2548A and leptin receptor Q223R gene polymorphisms are not associated with obesity in Romanian subjects // Biochem. Biophys. Res. Commun.
2010. Vol. 391. P. 282-286. 37.
19. Bender N., Allemann N., Marek D. et al. Association between variants of the Leptin Receptor Gene (LEPR) and overweight: A systematic review and an analysis of the CoLaus study // PLoS One. 2011. Vol. 6. 38. Article ID e26157.
20. Rustemoglu A., Sahin S., Tasliyurt T. et al. Relationship between obesity and Leptin (G-2548A) and Leptin receptor (668A>G (Q223R)) 39. gene polymorphisms in Turkish population // Endicr. Abstr. 2012.
Vol. 29. Article ID P1273. 40.
21. Toth B., Fischl A., Scholz C. et al. Insulin and leptin receptors as possible new candidates for endocrine control in normal and disturbed human pregnancy // Mol. Hum. Reprod. 2009. Vol. 15.
P. 231-239. 41.
22. Zhang C.H., Wu J., Yu L. Association of polymorphisms in Gln27Glu Arg16Gly and beta2-adrenergic receptor gene with susceptibility:
A meta-analysis // PLoS One. 2014. Vol. 9, N 6. Article ID 100489. 42.
23. De Luis D., Sagrado М., Aller R. et al. Influence of the Trp64Arg polymorphism in the beta 3 adrenoreceptor gene on insulin resistance, adipocytokine response, and weight loss secondary to 43. lifestyle modification in obese patients // Eur. J. Intern. Med. 2007.
Vol. 18. P. 587-592.
24. Батурин А.К., Сорокина Е.Ю., Погожева А.В. и др. Региональные особенности полиморфизма генов, ассоциированных с ожирением (rs9939609 гена FTO и Trp64Arg гена ADRB3), у населения 44. России // Вопр. питания. 2014. Т. 83, № 2. С. 35-41.
25. Sutton B.S., Weinert S., Langefeld C.D. et al. Genetic analysis 45. of adiponectin and obesity in Hispanic families: the IRAS Family Study // Hum. Genet. 2005. Vol. 117. P. 107-118.
26. Rosmond R. The glucocorticoid receptor gene and its association
to metabolic syndrome // Obes. Res. 2002. Vol. 10. P. 1078-1086. 46.
27. Liu Y., Wu G., Han L. et al. Association of the FABP2 Ala54Thr polymorphism with type 2 diabetes, obesity, and metabolic syndrome: a population-based case-control study and a systematic meta-analysis // Genet. Mol. Res. 2015. Vol. 14. P. 68.
28. Yao Y.S., Li 1 J., Chen Y. et al. Associations between these ppar-y2 47. Pro12Ala polymorphism and obesity: а meta-analysis // Mol. Biol. Rep. 2015. Vol. 42. P. 38.
29. Мешков А.Н., Стамбольский Д.В., Крапивнер С.Р. и др. Мутации
гена рецептора липопротеинов низкой плотности у пациентов 48. с клиническим диагнозом семейной гиперхолестеринемии // Кардиология. 2004. Т. 44, № 9. С. 58-61.
Нурбеков М.К., Сперанская О.А., Сусова М.И. и др. Экология человека в аспекте новых данных о механизмах обеспечения тканевого и клеточного гомеостаза и контроля развития распространенных патологий // Актуал. вопр. антропол. исследований. 2012. № 1. С. 107-116.
Russo G.T., Meigs J.B., Cupples L.A. et al. Association of the Sst-I polymorphism at the APOC3 gene locus with variations in lipid levels, lipoprotein subclass profiles and coronary heart disease risk: the Framingham offspring study // Atherosclerosis. 2001. Vol. 158. P. 81-173.
Chhabra S., Narang R., Krishnan L.R. et al. Apolipoprotein C3 SstI polymorphism and triglyceride levels in Asian Indians // BMC Genet. 2002. Vol. 3. P. 9.
Sun J., Xu Y., Xue J. et al. Methylenetetrahydrofolate reductase gene polymorphism, homocysteine and risk of macroangiopathy in Type 2 diabetes mellitus // J. Endocrinol. Invest. 2006. Vol. 29. Р. 814-820. Калашникова Е.А., Кокаровцева С.Н., Коваленко Т.Ф. и др. Частоты мутаций в генах фактора V (FVLeiden), протромбина (G20210A) и 5,10 метилентетрагидрофолатредуктазы (C677T) у русских // Мед. генетика. 2006.Т. 5. № 7. С. 23-24. Chen A.R., Zhang H.G., Wang Z.P. et al. C-reactive protein, vitamin B12 and C677T polymorphism of N-5,10-methylenetetrahydrofolate reductase gene are related to insulin resistance and risk factors for metabolic syndrome in Chinese population // Clin. Invest. Med. 2010. Vol. 33. Р. 290-297.
Wilson C.P., Ward М., McNulty Н. et al. Riboflavin offers a targeted strategy for managing hypertension in patients with the MTHFR 677TT genotype: a 4-y follow-up // Am. J. Clin. Nutr. 2012. Vol. 95. P. 766-772.
Батурин А.К., Сорокина Е.Ю., Погожева А.В., Тутельян В.А. Генетические подходы к персонализации питания // Вопр. питания. 2012. Т. 81, № 6. С. 4-11.
McGillicuddy F.C., Roche H.M. Nutritional status, genetic susceptibility, and insulin resistance - important precedents to atherosclerosis // Mol. Nutr. Food Res. 2012 Jul. Vol. 56, N 7. P. 1173-1184. Simopoulos A.P., Ordovas J.M. Nutrients and gene expression // Nutrigenetics and Nutrigenomics. Basel : Karger, 2004. P. 101. Ames B.N., Suh J.H., Liu J. Enzymes lose binding affinity for coenzymes and substrates with age: a strategy for remediation // Nutrigenomics: Discovering the Path to Personalized Nutrition / eds J.K.R. Rodriguez, J. Kaput. Hoboken, 2006. P. 277-293. Ordovas J.M., Corella D. Gene-environment interactions: defining the playfield // Nutrigenomics: Discovering the Path to Personalized Nutrition / eds J.K.R. Rodriguez, J. Kaput. Hoboken, 2006. P. 57-84. Пендина А.А., Гриневич В.В., Кузнецова Т.В. и др. Метилирование ДНК - универсальный механизм регуляции активности генов // Экол. генетика. 2004. № 2. С. 27-37.
Magbanua M.J., Dawson K., Huang L. et al. Nutrient-gene interaction involving soy peptide and chemopreventive genes in prostate epithelial cells // Nutrigenomics: Discovering the Path to Personalized Nutrition / eds J.K.R. Rodriguez, J. Kaput. Hoboken, 2006. P. 255-276.
KhavinsonV., Malinin V.V. et al. Gerontological Aspects of Genome
Peptide Regulation. Basel : Karger, 2005. 104 p.
Kaput J. Introduction and overview of nutritional genomics:
application to type 2 diabetes and international nutrigenomics //
Nutrigenomics: Discovering the Path to Personalized Nutrition / eds
J.K.R. Rodriguez, J. Kaput. Hoboken, 2006. P. 1-27.
Ouellette C., Rudkowska I., Lemieux S., Lamarche B. et al. Gene-diet
interactions with polymorphisms of the MGLL gene on plasma
low-density lipoprotein cholesterol and size following an omega-3
polyunsaturated fatty acid supplementation: a clinical trial // Lipids
Health Dis. 2014 May 24. Vol. 13. P. 86.
Colley S.P., Georgopoulos A., Young L.R. et al. A high-fat diet and the threonine-encoding allele (Thr54) polymorphism of fatty acid-binding protein 2 reduce plasma triglyceride-rich lipoproteins // Nutr Res. 2011. Vol. 31. P. 503-508.
Feher Turkovic L., Pizent A., Dodig S. et al. FABP 2 gene polymorphism and metabolic syndrome in elderly people of Croatian descent. // Biochem. Med. (Zagreb). 2012. Vol. 22, N 2. P. 217-224.
49. Zhao T., Nzekebaloudou M., Iv J. Ala54Thr polymorphism of fatty acid-binding protein 2 gene and fasting blood lipids: a meta-analysis // Atherosclerosis. 2010. Vol. 210. P. 461— 467.
50. Montagner A., Rando G., Degueurce G. et al. New insights into the role of PPARs // Prostaglandins Leukot. Essent. Fatty Acids. 2011. Vol. 85. P. 235-243.
51. Coman O.A., Paunescu H., Ghita I., et al. Beta 3 adrenergic receptors: molecular, histological, functional and pharmacological approaches // Rom. J. Morphol. Embryol. 2009. Vol. 50. P. 169-179.
52. Wu Z., Lou Y., Jin W. et al. The Pro12Ala polymorphism in the peroxisome proliferator-activated receptor gamma-2 gene (PPARgamma2) is associated with increased risk of coronary artery disease: a metaanalysis // PLoS One. 2012. Vol. 7, N 12. Article ID e53105.
References
1. Flegal K., Kit B., Orpana H., Graubard B.I. Association of all-cause mortality with health - overweight and obesity using standard body mass index categories: a systematic review and meta-analysis. JAMA. 2013; Vol. 309 (1): 71-82.
2. Obesity and overweight. Fact sheet. Updated June 2016. WHO Media Centre. URL: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs311/en/
3. Zhang Y., Wang S. Differences in development and the prevalence of obesity among children and adolescents in different socioeconomic status districts in Shandong, China. Ann Hum Biol. 2012; Vol. 39 (4): 290-6.
4. Guenard F., Houde A., Bouchard L., et al. Association of LIPA gene polymorphisms with obesity-related metabolic complications among severely obese patients. Obesity. 2012; Vol. 20 (10): 2075-82.
5. Tan L., He H., Wu K., et al. Replication of 6 obesity genes in a metaanalysis of genome-wide association studies from diverse ancestries. PLoS One. 2014; Vol. 9 (5): e96149.
6. Baranov V.S. The genetic passport - the basis of individual and predictive medicine. Saint Petersburg, 2009: 527 p. (in Russian)
7. Mitchell J., Church T., Rankinen T., et al. FTO genotype and the weight loss benefits of moderate intensity exercise. Obesity. 2010; Vol. 18: 641-3.
8. Claussnitzer M., Dankel S.N., Kim K.H., et al. FTO obesity variant circuitry and adipocyte browning in humans. N Engl J Med. 2015; Vol. 373: 895-907.
9. Ursu R.I., Badiu C., Cucu N., et al. The study of the rs9939609 FTO gene polymorphism in association with obesity and the management of obesity in a Romanian cohort. J Med Life. 2015; Vol. 8: 232-8.
10. Zabena C., Gonzalez-Sanchez J., et al. The FTO obesity gene. Genotyp-ing and gene expression analysis in morbidly obese patients. Obes Surg. 2009; Vol. 19: 87-95.
11. Kochetova O.V., Viktorova T.V. Genetics and Epigenetics of Obesity. Uspekhi sovremennoy biologii [Advances in Current Biology]. 2015; Vol. 2: 128-38. (in Russian)
12. Hennig B., Fulford A., Sirugo G., et al. FTO gene variation and measures of body mass in an African population. BMC Med Genet. 2009; Vol. 10: 21.
13. Legry V., Cottela D, Ferrieresb J., et al. Effect of an FTO polymorphism on fat mass, obesity, and type 2 diabetes mellitus in the French MONICA Study. Metabolism. 2009. Vol. 58 (7): 971-5.
14. Labayen I., Ruiz J., Ortega F., et al. Association between the FTO rs9939609 polymorphism and leptin in European adolescents: a possible link with energy balance control. The HELENA study. Int J Obes. 2011; Vol. 35: 66-71.
15. Mergen H., Karaaslan C., Mergen M., et al. LEPR, ADBR3, IRS-1 and 5-HTT genes polymorphisms do not associate with obesity. Endocr J. 2007; Vol. 54: 89-94.
16. Malendowicz W., Rucinski M., Macchi C., et al. Leptin and leptin receptors in the prostate and seminal vesicles of the adult rat. Int J Mol Med. 2006; Vol. 18: 615-8.
17. Vleuten G.M., Kluijtmans L.A., Hijmans A., et al. The Gln223Arg polymorphism in the leptin receptor is associated with familial combined hyperlipidemia. Int J Obes. 2006; Vol. 30: 892-8.
18. Constantin A., Costache G., Sima A.V., et al. Leptin G-2548A and leptin receptor Q223R gene polymorphisms are not associated with obesity in Romanian subjects. Biochem Biophys Res Commun. 2010; Vol. 391: 282-6.
19. Bender N., Allemann N., Marek D., et al. Association between variants of the Leptin Receptor Gene (LEPR) and overweight: A systematic
review and an analysis of the CoLaus study. PLoS One. 2011; Vol. 6: e26157.
20. Rustemoglu A., Sahin S., Tasliyurt T., et al. Relationship between obesity and Leptin (G-2548A) and Leptin receptor (668A>G (Q223R)) gene polymorphisms in Turkish population. Endicr Abstr. 2012; Vol. 29: P1273.
21. Toth B., Fischl A., Scholz C., et al. Insulin and leptin receptors as possible new candidates for endocrine control in normal and disturbed human pregnancy. Mol Hum Reprod. 2009; Vol. 15: 231-9.
22. Zhang C.H., Wu J., Yu L. Association of polymorphisms in Gln27Glu Arg16Gly and beta2-adrenergic receptor gene with susceptibility: A meta-analysis. PLoS One. 2014; Vol. 9 (6): 100489.
23. De Luis D., Sagrado M., Aller R., et al. Influence of the Trp64Arg polymorphism in the beta 3 adrenoreceptor gene on insulin resistance, adipocytokine response, and weight loss secondary to lifestyle modification in obese patients. Eur J Intern Med. 2007; Vol. 18: 587-92.
24. Baturin A.K., Sorokina E.Yu., Pogozheva A.V., et al. Regional features of obesity-associated gene polymorphism (rs9939609 FTO gene and gene Trp64Arg ADRB3) in Russian population. Voprosy pitaniia [Problems of Nutrition]. 2014; Vol. 83 (2): 35-41 (in Russian).
25. Sutton B.S., Weinert S., Langefeld C.D., et al. Genetic analysis of adi-ponectin and obesity in Hispanic families: the IRAS Family Study. Hum Genet. 2005; Vol. 117: 107-18.
26. Rosmond R. The glucocorticoid receptor gene and its association to metabolic syndrome. Obes Res. 2002; Vol. 10: 1078-86.
27. Liu Y., Wu G., Han L., et al. Association of the FABP2 Ala54Thr polymorphism with type 2 diabetes, obesity, and metabolic syndrome: a population-based case-control study and a systematic meta-analy-sis. Genet Mol Res. 2015; Vol. 14: 68.
28. Yao Y.S., Li1 J., Chen Y., et al. Associations between these ppar-y2 Pro12Ala polymorphism and obesity: A meta-analysis. Mol Biol Rep. 2015; Vol. 42: 38.
29. Meshkov A.N., Stambol'skii D.V., Krapivner S.R., et al. Low density lipoprotein receptor gene mutations in patients with clinical diagnosis of familial hypercholesterolemia. Kardiologiia [Cardiology]. 2004; Vol. 44 (9): 58-61. (in Russian)
30. Nurbekov M.K., Speranskaya O.A., Susova M.I., et al. Human ecology in the aspect of new data on the mechanisms of tissue maintenance and cell homeostasis and control of common pathologies. Aktual'nye voprosy antropologicheskikh issledovaniy Actual Questions of Anthropological Research] 2012; Vol. 1: 107-16. (in Russian)
31. Russo G.T., Meigs J.B., Cupples L.A., et al. Association of the Sst-I polymorphism at the APOC3 gene locus with variations in lipid levels, lipoprotein subclass profiles and coronary heart disease risk: the Framingham offspring study. Atherosclerosis. 2001; Vol. 158: 173-81.
32. Chhabra S., Narang R., Krishnan L.R., et al. Apolipoprotein C3 SstI polymorphism and triglyceride levels in Asian Indians. BMC Genet. 2002; Vol. 3: 9.
33. Sun J., Xu Y., Xue J., et al. Methylenetetrahydrofolate reductase gene polymorphism, homocysteine and risk of macroangiopathy in Type 2 diabetes mellitus. J Endocrinol Invest. 2006; Vol. 29: 814-20.
34. Kalashnikova E.A., Kokarovtseva S.N., Kovalenko T.F., et al. The frequencies of V factor Leiden, prothrombin G20210A, and 5,10-methy-lenetetrahydrofolate reductase C677T gene mutations in a healthy Russians. Medical Genetics [Meditsinskaya genetika]. 2006; Vol. 5 (7): 23-4. (in Russian)
35. Chen A.R., Zhang H.G., Wang Z.P., et al. C-reactive protein, vitamin 44. B12 and C677T polymorphism of N-5,10-methylenetetrahydrofolate reductase gene are related to insulin resistance and risk factors for 45. metabolic syndrome in Chinese population. Clin Invest Med. 2010;
Vol. 33: 290-7.
36. Wilson C.P., Ward M., McNulty N., et al. Riboflavin offers a targeted strategy for managing hypertension in patients with the MTHFR 677TT 46. genotype: a 4-y follow-up. Am J Clin Nutr. 2012; Vol. 95: 766-72.
37. Baturin A.K., Sorokina E.Yu., Pogozheva A.V., Tutel'yan V.A. Genetic approaches to nutrition personalization. Voprosy pitaniia [Problems of Nutrition]. 2012; Vol. 81 (6): 4-11. (in Russian)
38. McGillicuddy F.C., Roche H.M. Nutritional status, genetic susceptibility, 47. and insulin resistance - important precedents to atherosclerosis. Mol
Nutr Food Res. 2012; Vol. 56 (7): 1173-84.
39. Simopoulos A.P., Ordovas J.M. Nutrients and gene expression
In: Nutrigenetics and Nutrigenomics. Basel: Karger, 2004: 101. 48.
40. Ames B.N., Suh J.H., Liu J. Enzymes lose binding affinity for coen-zymes and substrates with age: a strategy for remediation. Edited by J.K.R. Rodriguez, J. Kaput. Nutrigenomics: Discovering the Path to 49. Personalized Nutrition. Hoboken, 2006: 277-93.
41. Ordovas J.M., Corella D. Gene-environment interactions: defining the playfield. Edited by J.K.R. Rodriguez, J. Kaput. Nutrigenomics: Discov- 50. ering the Path to Personalized Nutrition. Hoboken, 2006. P. 57-84.
42. Pendina A.A., Grinevich V.V., Kuznetsova T.V., et al. DNA metylation
as one of the main mechanisms of gene activity regulation. Eko- 51. logicheskaya genetika [Ecological Genetics]. 2004; Vol. 2: 27-37. (in Russian)
43. Magbanua M.J., Dawson K., Huang L., et al. Nutrient-gene interaction 52. involving soy peptide and chemopreventive genes in prostate epithelial cells. Edited by J.K.R. Rodriguez, J. Kaput. Nutrigenomics: Discovering the Path to Personalized Nutrition. Hoboken, 2006: 255-76.
KhavinsonV., Malinin V.V., et al. Gerontological aspects of genome peptide regulation. Basel: Karger, 2005: 104 p. Kaput J. Introduction and overview of nutritional genomics: application to type 2 diabetes and international nutrigenomics. Edited by J.K.R. Rodriguez, J. Kaput. Nutrigenomics: Discovering the Path to Personalized Nutrition. Hoboken, 2006: 1-27. Ouellette C., Rudkowska I., Lemieux S., Lamarche B., et al. Gene-diet interactions with polymorphisms of the MGLL gene on plasma low-density lipoprotein cholesterol and size following an omega-3 polyun-saturated fatty acid supplementation: a clinical trial. Lipids Health Dis. 2014; Vol. 13: 86.
Colley S.P., Georgopoulos A., Young L.R., et al. A high-fat diet and the threonine-encoding allele (Thr54) polymorphism of fatty acid-binding protein 2 reduce plasma triglyceride-rich lipoproteins. Nutr Res. 2011; Vol. 31: 503-8.
Feher Turkovic L., Pizent A., Dodig S., et al. FABP 2 gene polymorphism and metabolic syndrome in elderly people of Croatian descent. Biochem Med (Zagreb). 2012; Vol. 22 (2): 217-24. Zhao T., Nzekebaloudou M., Iv J. Ala54Thr polymorphism of fatty acid-binding protein 2 gene and fasting blood lipids: a meta-analysis. Atherosclerosis. 2010; Vol. 210: 461-7.
Montagner A., Rando G., Degueurce G., et al. New insights into the role of PPARs. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 2011; Vol. 85: 235-43.
Coman O.A., Paunescu H., Ghita I., et al. Beta 3 adrenergic receptors: molecular, histological, functional and pharmacological approaches. Rom J Morphol Embryol. 2009; Vol. 50: 169-79. Wu Z., Lou Y., Jin W., et al. The Pro12Ala polymorphism in the peroxisome proliferator-activated receptor gamma-2 gene (PPARgamma2) is associated with increased risk of coronary artery disease: a meta-analysis. PLoS One. 2012; Vol. 7 (12): e53105.
