CC BY
590
i^^T/ребёнка
Пгслядипломна oceiTa / Postgraduate Education
СИМПОЗИУМ № 152 «АПЛАСТИЧЕСКАЯ АНЕМИЯ У ДЕТЕЙ»
Проводит: кафедра педиатрии Учебно-научного института последипломного образования Донецкого национального медицинского университета им. М. Горького. Рекомендован: педиатрам, детским гематологам, врачам общей практики — семейной медицины.
НАГОРНАЯ Н.В.1, ВИЛЬЧЕВСКАЯ Е.В.2, БОРДЮГОВА Е.В.1, ДУДЧАК А.П.1, МАРЧЕНКО E.H.1 1Кафедра педиатрии Донецкого национального медицинского университета им. М. Горького 2Кафедра общей практики — семейной медицины Учебно-научного института последипломного образования
АПЛАСТИЧЕСКАЯ АНЕМИЯ У ДЕТЕЙ
Актуальность проблемы
Апластическая анемия (АА) относится к группе редких заболеваний системы крови, однако в последнее время случаи аплазии органов кроветворения встречаются чаще. Практикующим врачам важно знать о данной патологии и уметь своевременно поставить диагноз и дифференцировать с другими заболеваниями.
Общая цель — уметь диагностировать АА, определить тактику ведения больного.
Конкретные цели
Выделить основные признаки клинического симптомокомплекса АА, поставить клинический диагноз, определить тактику ведения больного.
Содержание обучения
Теоретические вопросы
1. Понятие аплазии в детском возрасте.
2. Этиология и патогенез АА.
3. Клинические проявления АА.
4. Дифференциальная диагностика АА.
5. Основные принципы лечения АА.
6. Прогноз АА.
Апластическая анемия — тяжелое заболевание кроветворной системы, которое характеризуется панцитопенией в периферической крови и гипо-клеточным костным мозгом.
Впервые АА описана П. Эрлихом в конце Х1Х века. Встречается редко — в среднем 3 случая на 1 млн населения в год. Больше распространена на Дальнем Востоке, в Японии, Таиланде. Апластиче-
ская анемия наблюдается во всех возрастных группах, но выделяют два возрастных пика заболеваемости — в 10—25 лет и в возрасте около 60 лет.
Классификация разработана международной группой по изучению АА в 1979 г. (СашШа В.М. й а1., 1979). В зависимости от тяжести заболевания и прогноза АА выделяют:
— тяжелую АА — при наличии любых двух из перечисленных критериев: уменьшение гранулоци-тов менее 0,5 • 109/л; тромбоцитов менее 20 • 109/л; ретикулоцитов менее 1 % (с коррекцией по гемато-криту), в сочетании с аплазией костного мозга по данным трепанобиоптатов (клеточность костного мозга не более 30 % от нормы);
— сверхтяжелую АА — соответствует критериям тяжелой АА, но при этом уровень гранулоцитов менее 0,2 • 109/л;
— умеренной степени тяжести (нетяжелая АА) — случаи, не попадающие в группу тяжелой АА.
Определить степень тяжести анемии важно для выбора адекватной терапии, определения показаний к трансплантации стволовых кроветворных клеток (ТСКК) и определения неотложности проведения терапевтических мероприятий.
Апластическая анемия имеет острую и хроническую форму; выделяют варианты с известным этиологическим фактором (постгепатитные АА и др.) и идиопатическую АА.
© Нагорная Н.В., Вильчевская Е.В., Бордюгова Е.В.,
Дудчак А.П., Марченко Е.Н., 2013 © «Здоровье ребенка», 2013 © Заславский А.Ю., 2013
Этиопатогенез. Современная концепция патогенеза АА, разработанная в 70-е годы ХХ века, остается актуальной до сегодняшнего дня и предполагает связь между развитием аплазии кроветворения:
— и дефектом стволовых клеток с нарушением их пролиферативной активности;
— нарушением регуляции гемопоэза иммуно-компетентными лимфоидными клетками;
— повреждением стромы костного мозга, т.е. ге-мопоэтического микроокружения.
Возможно сочетание различных механизмов патогенеза.
При генетических и молекулярно-генетических исследованиях обнаруживаются различные хромосомные аномалии в гемопоэтических клетках у 4—26 % больных. Наиболее частые из хромосомных аберраций — моносомия 7 и трисомия 8.
Несмотря на большое внимание, уделяемое проблеме патогенеза АА на протяжении последних десятилетий, остается еще немало неизученных аспектов. Неясны также проблемы определения первичного звена патогенеза, взаимосвязи АА с такими заболеваниями, как миелодиспластический синдром, пароксизмальная ночная гемоглобинурия (ПНГ). Углубленные исследования с применением методов проточной цитометрии позволяют выявить у 50 % больных клетки с ПНГ-фенотипом. Существует обоснованное мнение о патогенетической общности этих трех заболеваний.
Клиническая картина. Дебют заболевания обычно острый и характеризуется тремя синдромами, обусловленными поражением всех трех гемопоэ-тических ростков. У больных отмечаются признаки анемического синдрома — общая слабость, бледность кожи и видимых слизистых оболочек, тахикардия, одышка, шум в ушах, систолический шум над верхушкой сердца и др.
Признаки тромбоцитопении в виде геморрагического синдрома — петехии и экхимозы на коже, кровоизлияния в глаза, кровотечения из носа, десен, гематурия, мено- и метроррагии и др. Признаки лейко- и нейтропении — у больных повышена температура тела, чаще всего неспецифического характера; возможно наличие инфекционных очагов на коже, в легких и других органах; стоматит. Размеры печени, селезенки, лимфатических узлов остаются нормальными.
Анемия Даймонда — Блекфена. Наследственная парциальная гипопластическая анемия с избирательным поражением гемоцитопоэза. Впервые описана Н.М. Josephs в 1936 г., а более подробно — через 2 года L.K. Diamond, K.D. Blackfan. Заболевание характеризуется избирательным поражением эри-троидного ростка.
Патология врожденная, наблюдается с одинаковой частотой у лиц обоих полов, встречается во всех этнических группах. Наследственность аутосомно-доминантная, причем отмечается во многих поколениях. Ген анемии Даймонда — Блекфена локализован на хромосомах 19-й пары (19 q13.2).
Этиология и патогенез заболевания многосторонне изучены, но ни одна из гипотез не получила экспериментального подтверждения. Возможную роль иммунологического ингибирования эритропоэза in vivo наиболее часто объясняют трансфузионной изоиммунизацией.
Заболевание обычно диагностируют, когда у ребенка уже выражена тяжелая анемия. Анализ возрастной структуры заболевания свидетельствует, что у 25 % оно было диагностировано уже в периоде новорожденности, у 60 % — в первые 6 месяцев жизни, у 90 % больных — к 1-му году.
Клиническая картина. Уже на ранней стадии болезни в период новорожденности у ребенка отмечается бледность кожных покровов и слизистых, у 25—40 % — аномалии развития. К их числу относятся: низкая масса при рождении, череп-но-лицевой дисморфизм (гипертелоризм, микроцефалия, микрофтальмия, врожденная глаукома или катаракта, аномалии развития неба, задержка роста и увеличение массы тела, синостоз лучевой и локтевой костей, аномалии развития почек и мочеточников, гипогонадизм и др.). Не установлена причинно-следственная связь между врожденными аномалиями и нарушениями эритропоэза. При стойкой анемии у больных может отмечаться сонливость, ухудшение аппетита, диспептические явления, отставание в массе и росте. Периферические лимфатические узлы, печень и селезенка не увеличены.
Поскольку для лечения анемии используются гемотрансфузии, у большинства больных появляются признаки вторичного гемосидероза (сероватый оттенок кожи, увеличение печени и селезенки, повышение в сыворотке крови содержания железа, ферритина и др.). Кровоточивости при этой форме анемии нет.
Первоначальными ориентирами для установления диагноза могут служить следующие признаки:
— раннее развитие стойкой анемии, корригирующейся только гемотрансфузиями (лечение препаратами железа, фолиевой кислотой и витамином В12 неэффективно);
— наличие нормохромной макроцитарной анемии при практически полном отсутствии ретикуло-цитов в периферической крови, повышении содержания Hb F;
— нормальное или даже несколько увеличенное количество тромбоцитов в течение первого года жизни; с увеличением возраста больного может развиться тромбоцитопения;
— нормальное количество лейкоцитов и лейкоцитарная формула, но по мере развития заболевания через несколько лет может появиться тенденция к лейкопении.
Главным критерием в постановке диагноза является динамическое исследование костного мозга. Стойкая эритробластопения в совокупности с кли-нико-гематологическими признаками позволяют установить диагноз анемии Даймонда — Блекфена.
Длительное наблюдение за больными показывает, что по мере развития процесса у половины пациентов отмечалась постоянная нейтропения и/или тромбоцитопения, у 60 % больных — снижение клеточности костного мозга до 10—50 % от нормы. В поздние стадии заболевания наряду с гипоплазией эритроидного развивается гипоплазия и других гемопоэтических ростков. У небольшого процента больных возможна трансформация в острый лейкоз или миелофиброз с трехростковой дисплазией.
Для больных анемией Даймонда — Блекфена опасны частые гемотрансфузии, способствующие развитию изоиммунизации и гемохроматоза, увеличивающие риск заражения вирусным гепатитом и другими вирусными инфекциями, передающимися с компонентами крови.
Анемия Фанкони — врожденное, генетически обусловленное заболевание с гиперчувствительностью к ДНК-повреждающим воздействиям, прогрессирующим поражением костного мозга и повышенной склонностью к развитию опухолевых заболеваний.
Анемия Фанкони является аутосомно-рецессив-ным заболеванием. В настоящее время определено более 7 ассоциированных с заболеванием генов, продуцирующих белки, которые участвуют в патогенезе заболевания. При данной форме анемии выявлено более быстрое укорочение теломераз в клетках крови, что, вероятно, играет определенную роль в генетической нестабильности клеток. При анемии Фанкони мутировавшие гены продуцируют белки, которые взаимодействуют с протеинами, участвующими в репарации повреждений ДНК. Нарушение процессов репарации как результат таких взаимодействий является одной из важных причин повышенной чувствительности клеток к ДНК-повреждающим воздействиям и наклонности к развитию опухолевых заболеваний у данной категории больных.
Анемия Фанкони характеризуется своеобразной клинической картиной, в которой наряду с проявлениями аплазии костного мозга и цитопении имеют место физические аномалии (низкорослость, отставание в развитии, пигментные пятна на коже и др.). Пигментация кожи и слизистых оболочек в большинстве случаев имеет диффузный характер, усилена на участках тела, защищенных от солнца (подмышечные и паховые области, шея, живот, половые органы). Реже она имеет вид округлых или овальных пятен цвета кофе с молоком, иногда почти черного цвета. Пигментация кожи обычно сопровождается сухостью и шелушением. Появляться она может в разном возрасте: у одних детей с рождения, у других предшествует появлению гематологических нарушений или совпадает с ними.
К основным симптомам анемии Фанкони относится задержка физического развития, которое обычно имеет пропорциональный характер (отставание в росте, массе, микроцефалия, микрофталь-
мия, гипогенитализм, крипторхизм и др.). Специфический признак — аномалии развития верхних конечностей (отсутствие или гипоплазия большого пальца, уменьшение количества костей запястья, отсутствие или недоразвитие лучевой кости, синдактилия и др.), иногда наблюдаются аномалии нижних конечностей и позвоночника (косолапость, врожденный вывих бедра, сколиоз, кифоз, spina bifida и др.), микроцефалия, гипоплазия нижней челюсти. Могут быть аномалии глаз (микрофтальмия, стробизм, эпикантус, птоз века и др.), глухота, расщелины губы и твердого неба. Для больных анемией Фанкони типичны пороки развития почек и моче-выводящих путей (отсутствие одной почки, подковообразная почка, мегауретер, гидронефроз и др.). Встречаются врожденные пороки сердца и сосудов, органов дыхания, пищеварительного тракта и половых путей.
Ранними симптомами начинающейся гипоплазии костного мозга являются бледность, головная боль, слабость, головокружение, снижение аппетита, геморрагии. Почти одновременно с анемией развиваются лейкопения и тромбоцитопения. Лейкопения и тромбоцитопения на высоте заболевания достигают значительной степени.
В костномозговом пунктате отмечается снижение клеточности с относительным преобладанием эритроцитопоэза. Впоследствии развивается гипоплазия костного мозга.
Анемия Фанкони протекает хронически с чередованием периодов ремиссии и обострения, но неуклонно медленно прогрессирует. Средняя длительность жизни с момента появления гематологических синдромов составляет в среднем 6 лет. Летальный исход наступает в результате тяжелых кровотечений, кровоизлияний во внутренние органы, присоединения инфекционных осложнений и др.
Дифференциальная диагностика гипопласти-ческих анемий подчас сложна. Приобретенные анемии необходимо дифференцировать с врожденными, идиопатической тромбоцитопенической пурпурой, острым лейкозом.
Лечение. Поскольку причиной развития пан-цитопении при АА является иммуноопосредован-ное истощение пула и снижение пролиферативной способности гемопоэтических предшественников, существуют две теоретические возможности коррекции АА — замещение недостающего количества стволовых клеток донорскими и снятие ингибиции пролиферации резидуальных стволовых клеток. Для лечения АА широко применяют эти два метода. Первый из них — аллогенная трансплантация костного мозга, второй — иммуносупрессивная терапия. Оба метода равно эффективны в лечении АА, если оценивать перспективу на долгосрочную выживаемость и отсутствие необходимости транс-фузионной поддержки. Пациентам, имеющим HLA-идентичного донора, проводят трансплантацию костного мозга (ТКМ). Эффективность составляет 75—90 % полного выздоровления. Терапия АТГ
(антитимоцитарный иммуноглобулин) в качестве первой линии является золотым стандартом лечения апластической анемии у пациентов, не подлежащих ТКМ. Курс иммуносупрессивной терапии комбинацией АТГ и циклоспорина А: АТГ вводится длительными инфузиями 5 дней, циклоспорин А назначается внутрь в дозе 5 мг/кг в сутки с целью поддержания его концентрации в сыворотке крови на уровне 100—150 мкг/л до получения стабильного клинического эффекта, не менее 6 мес. с последующим медленным снижением дозы в зависимости от степени восстановления показателей гемопоэза. Для профилактики тяжелых побочных реакций на АТГ (анафилаксия, сывороточная болезнь) назначают кортикостероидные препараты (метилпред-низолон или преднизолон) в дозе 1 мг/кг в сутки сроком на 14 дней с последующей постепенной отменой.
Прогноз зависит от этиологического фактора, остроты течения и степени нарушения костномозгового кроветворения. Больные с наследственными формами, нетяжелой апластической анемией имеют лучший прогноз. У больных с быстропрогрессирую-
щим течением, тяжелым геморрагическим синдромом — плохой прогноз. У больных с крайне тяжелой АА и содержанием гранулоцитов менее 0,2 • 109/л даже после трансплантации костного мозга прогноз крайне неблагоприятный. Однако в настоящее время накоплены серьезные данные, позволяющие надеяться на возможность реального излечения этого тяжелого заболевания.
Список литературы
1. Алексеев Н.А. Гематология и иммунология детского возраста /Н.А. Алексеев. — М.: Гиппократ, 2009. — 1039 с.
2. Гусева С.А. Болезни системы крови/ С.А. Гусева, В.П. Воз-нюк. — М.: Медпресс-информ, 2004. — 488 с.
3. Гусева С.А. Анемии/ С.А. Гусева, Я.П. Гончаров. — К.:Логос, 2004. — 408 с.
4. КузьминаЛ.А. Гематология детского возраста/Л.А. Кузьмина. — М.: Медпресс-информ, 2001. — 400 с.
5. Практическое руководство по детским болезням / Под ред. А.Г. Румянцева, Е.В. Самочатовой. — М.: Медпрактика, 2004. — 792 с.
6. Руководство по лабораторной гематологии /Под общ. ред. А.И. Воробьева. — М.: Практическая медицина, 2011. — 352 с.
7. Шеффман Ф.Дж. Патофизиология крови/ Ф.Дж. Шефф-ман. — М.: Бином, 2009. — 448 с. □
