CC BY
155
МЕСТО НОВЫХ ПРЕПАРАТОВ В КЛИНИЧЕСКОМ ПРАКТИКЕ
42 12М„\Р11 KMEDUUM
РОССИЙСКИЙ И ЗАРУБЕЖНЫЙ РЫНКИ
Антикоагулянты:
Состояния, связанные с повышенным тромбообразованием, представляют собой значимую проблему современной медицины, особенно для кардиологов. Традиционно эти состояния в зависимости от локализации лечат ан-тиагрегантами (при артериальном тромбозе) или антикоагулянтами (при венозном тромбозе), такими как ингибиторы витамина К, и гепаринами. Однако все клинические потребности в венозной сфере эти препараты удовлетворить не могут, и в последние годы появились несколько принципиально новых групп антикоагулянтов.
• КЛАССИФИКАЦИЯ АНТИКОАГУЛЯНТОВ
Антагонисты витамина К (АВК)
действуют, нарушая образование в печени активной формы витамина К, необходимого для синтеза предшественников протромбина и некоторых других факторов свертывания. К ним относятся варфарин, фениндион и др. Они наиболее изучены, являются высокоэффективными в предотвращении тромбоэмболических событий и до сих пор остаются самыми часто назначаемыми оральными антикоагулянтами. Однако их применение осложняется необходимостью подбора и постоянной коррекции дозы путем контроля международного нормализованного отношения (МНО) из-за узкого терапевтического окна, множества лекарственных и пищевых взаимодействий. Так, несмотря на свою высокую эффективность, АВК являются неудобными в применении и не обеспечивают достаточную безопасность лечения, особенно длительного.
Гепарины. В группу входят нефракци-онированный гепарин (НФГ), низкомолекулярные гепарины (НМГ) (эноксапа-рин, дальтепарин, надропарин и др.) и синтетический пентасахарид фондапа-ринукс. Все эти препараты вводятся парентерально, связаны с риском кровотечений и требуют мониторинга показателей коагуляции, поэтому их применение, как правило, ограничено условиями стационара. Кроме того, для их действия необходимо присутствие антитромбина III, поэтому они могут не работать у лиц с его дефицитом.
Новые оральные антикоагулянты (НОАК), к которым относятся прямые ингибиторы тромбина и Ха-фак-тора свертывания. Их принципиальное отличие от существующих «старых» антикоагулянтов — перораль-ный прием в сочетании с предсказуемым дозозависимым действием, малым потенциалом лекарственных взаимодействий, отсутствием необходимости мониторирования коагуло-граммы.
Прямые ингибиторы тромбина (фактора IIa). Как следует из названия группы, они блокируют непосредственно свободный тромбин. К ним относятся ксимелагатран (в настоящее время не применяется из-за гепатотоксичнос-ти) и дабигатрана этексилат. Дабига-тран изучен для тромбопрофилакти-ки после эндопротезирования крупных суставов (показал такую же эффективность, как и эноксапарин), профилактики инсульта при фибрилляции предсердий (ФП), тромбозе глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии. Зарегистрированные показания дабигатрана варьируют в зависимости от конкретного региона или страны.
Прямые ингибиторы фактора Ха или ксабаны. Ха-фактор свертывания крови является привлекательной мишенью для разработки новой группы антикоагулянтов, т. к. не имеет другой функции, кроме как участие в коагуляции (в отличие от тромбина), находится «на перекресте» внешнего и внутреннего пути свертывания. К ним относятся ривароксабан, апиксабан,
эдоксабан, бетриксабан и др. Так же как ингибиторы тромбина, ингибиторы Ха-фактора изучены для первичной профилактики тромбоэмболий после больших ортопедических операций, для профилактики кардиоэм-болического инсульта при ФП, лечения ТГВ и ТЭЛА и вторичной их профилактики, при остром коронарном синдроме (ОКС) и др. Наиболее изученным среди ксабанов является первый препарат в группе — риварокса-бан. Во всех своих клинических исследованиях ривароксабан достиг запланированной главной конечной точки эффективности. В настоящее время он зарегистрирован по наиболее широкому спектру показаний, связанных с риском тромбоэмболии, включая вторичную профилактику после ОКС, профилактику инсульта при ФП, большие ортопедические операции, лечение тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии и профилактику рецидива. Кроме того, в программе изучения ривароксабана применение его при тромбозах у детей, длительной профилактике после перенесенного тромбоза, при сердечной недостаточности и др.
Как и другие новые антикоагулянты, ривароксабан не требует мониторинга свертывания и коррекции дозы. Он обладает высокой биодоступностью и линейной зависимостью «доза — концентрация — эффект». Основным отличием ривароксабана от других зарегистрированных НОАК является возможность однократного приема за счет снижения выработки тромбина на 24 ч (Kreutz, 2013). Назначение препарата один раз в сутки обеспечивает лучшее соблюдение режима дозирования и уменьшает число ошибок приема. Как показал ретроспективный когортный анализ базы данных, содержащей информацию об 1,4 млн назначений ривароксабана (Bae J.P. et al., 2012), прием лекарства
РОССИЙСКИЙ И ЗАРУБЕЖНЫЙ РЫНКИ
44 IММА Р.Т I PfMtDUUM
один раз в день повышает приверженность к лечению на 16% по сравнению с приемом дважды в день. Учитывая важность соблюдения режима дозирования при проведении антикоагулянтной терапии, риварок-сабан на сегодняшний день обладает неоспоримым преимуществом перед остальными антикоагулянтами. Применение НОАК по наиболее частому клиническому показанию — фибрилляции предсердий описано в практическом руководстве Европейской ассоциации сердечного ритма (EHRA).
Ш ПРИНЦИПЫ НАЗНАЧЕНИЯ НОАК
1. Инициация и контроль терапии. Как и с любыми препаратами, перед назначением НОАК необходимо взвесить целесообразность анти-коагулянтной терапии как таковой и соответствие терапевтического профиля конкретного препарата состоянию конкретного пациента, а также его взаимодействие с другими лекарствами. Предписывать антикоагулянт следует только после выполнения набора исследований, как общеклинических, так и касающихся свертывания, почечной и печеночной функций. Контролировать эффективность и безопасность применения НОАК необходимо каждые 3 мес., причем в большинстве случаев подобный контроль может осуществить участковый врач, а не специалист-кардиолог.
2. Измерение антикоагулянтного эффекта. НОАК не нуждаются в регулярном мониторинге показателей свертывания. При выполнении коагу-лограммы на фоне приема этих препаратов необходимо учитывать время между приемом лекарства и забором крови для анализа, поскольку оно значительно влияет на исследуемые показатели. Количественные параметры действия НОАК можно определить лишь в условиях специальной лаборатории. Качественным показателем эффекта дабигатрана служит активированное частичное тромбопласти-новое время (АЧТВ), апиксабана и ри-вароксабана — протромбиновое вре-
мя. Показатель МНО к НОАК неприменим.
3. Работа с ошибками приема. Для
любых антикоагулянтов режим дозирования играет ключевую роль. Что касается новых препаратов, общая рекомендация такова: при пропуске очередного приема необходимо принять таблетку в течение половины интервала между приемами (например, в течение 6 ч с пропущенного приема для лекарства, принимаемого каждые 12 ч). Если указанный интервал миновал, следует пропустить прием. В этом отношении большим «запасом прочности» обладает препарат, назначаемый раз в сутки, — ривароксабан.
4. Тактика в случае подозрения на передозировку. При подозрении на передозировку без признаков острого кровотечения наиболее оправданной тактикой служит постоянное наблюдение без каких-либо вмешательств. В течение нескольких часов после приема препарата можно назначить активированный уголь в рекомендованной дозе для снижения уровня абсорбции. При развившемся кровотечении следует использовать стандартную тактику ведения при кровопотере (местный гемостаз, поддержание ОЦК, при необходимости — введение коллоидов, препаратов плазмы, эритромассы и десмопрессина или концентрата про-тромбинового комплекса). Также следует учитывать, что продолжительность действия дабигатрана напрямую зависит от почечного клиренса; этот же показатель для апиксабана и рива-роксабана от почечной функции зависит в небольшой степени и составляет от 12 до 24 ч.
5. Оперативные вмешательства на фоне приема НОАК. Плановые операции без клинически значимого риска кровотечения (препарирование кариозной полости, операции по поводу катаракты и др.) можно проводить через 12—24 ч после последнего приема НОАК. При вмешательствах с небольшим риском кровотечения необходимо выждать 24 ч, а с большим — 48 ч. У пациентов с нарушениями функции почек этот интервал
может возрастать (особенно в случае приема дабигатрана). Возобновлять прием НОАК можно через 48—72 ч после операции. Экстренные вмешательства следует проводить не ранее 12 ч после последнего приема, если это возможно. Проведение плановой кардиоверсии требует приема НОАК в течение 3 нед. до и 4 нед. после процедуры.
6. Применение НОАК в специфических случаях. Если на фоне приема НОАК произошло внутричерепное кровоизлияние, следует придерживаться той же тактики, что и при любом другом остром кровотечении. При ишемическом инсульте во время приема этих препаратов следует отказаться от проведения тромболизи-са. В случае необходимости антикоа-гулянтной терапии у пациентов с онкологическими заболеваниями стоит отдать предпочтение АВК или гепари-нам. Все эти рекомендации представляют собой экспертное мнение, поскольку применение НОАК в перечисленных случаях пока не изучалось в контролируемых мультицентровых исследованиях.
7. Лекарственные взаимодействия.
В целом все НОАК отличаются гораздо лучшим профилем безопасности и меньшим числом лекарственных взаимодействий, чем традиционные препараты. Тем не менее они могут вступать в клинически значимые взаимодействия, в т. ч. чреватые серьезными осложнениями. Хуже всего НОАК сочетаются с ингибиторами микросо-мального фермента CYP3A4 (противогрибковые азолы, дронедарон, ингибиторы протеазы ВИЧ) и его индукторами (рифампицин, фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин, зверобой). Взаимодействия конкретных антикоагулянтов описаны в инструкциях по их применению. В отличие от других НОАК, риварокса-бан можно безопасно сочетать с аторвастатином, дигоксином и анта-цидами; с осторожностью — с амио-дароном, верапамилом и дилтиазе-мом, что важно в кардиологической практике.
