CC BY
330
В помощь практическому врачу
В помощь практическому врачу
© БОКАРЕВ И.Н., КОНДРАТЬЕВА Т.Б., 2016 УДК 615.273.53
Бокарев И.Н., Кондратьева Т.Б.
НОВЫЕ ОРАЛЬНЫЕ АНТИКОАГУЛЯНТЫ В КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ. ЭФФЕКТИВНОСТЬ И ПРОБЛЕМЫ
ГБО ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова», г. Москва Для корреспонденции: Бокарев Игорь Николаевич — д-р мед. наук, проф.; e-mail: [email protected]
В статье анализируется опыт применения новых оральных антикоагулянтов в сравнении с антивитаминами К при лечении больных с венозными тромбозами, мерцанием предсердий, острым коронарным синдромом. Указываются их положительные стороны и методы борьбы с осложнениями, ими вызываемыми.
Кл ючевые слова: венозные и артериальные тромбозы; новые оральные антикоагулянты; геморрагии.
Для цитирования: Бокарев И.Н., Кондратьева Т.Б. Новые оральные антикоагулянты в клинической практике. Эффективность и
проблемы. Клин. мед. 2016; 94 (5): 383—387. DOI 10.18821/0023-2149-2016-94-5-383-387
Bokarev I.N., Kondrat'eva T.B.
NEW ANTICOAGULANTS IN CLINICAL PRACTICE. EFFECTIVENESS AND PROBLEMS
I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Moscow, Russia
We analyze the effectiveness of new oral anticoagulants and antivitamins K for the treatment of patients with venous problems, atrial fibrillation, and acute coronary syndrome with reference to advantages of this therapy and methods of prevention of complications of these conditions.
Keywords: venous and arterial thrombosis; new oral anticoagulants; hemorrhages.
Citation: Bokarev I.N., Kondrat'eva T.B. New anticoagulants in clinical practice. Effectiveness and problems. Klin. med. 2016; 94 (5): 383—387. DOI 10.18821/0023-2149-2016-94-5-383-387
Correspondence to: Igor N. Bokarev — MD, PhD, DSc, prof.; e-mail: [email protected]
Received 15.08.15 Accepted 15.12.15
Хорошо известно, что тромбозы ежегодно уносят жизнь в мире почти 25 млн человек. Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) занимают первое место среди причин смерти в Российской Федерации. Согласно данным Росстата, в 2012 г. в нашей стране от болезней системы кровообращения погибли 730 человек из каждых 100 000 населения. В 2013 г. этот показатель составлял 722 на 100 000; при этом около половины больных умерли от ишемической болезни сердца [1].
Что сегодня могут делать все человечество и его представители в медицине в борьбе с тромбами? Люди должны знать о том, какую опасность для них представляют тромбозы, и пытаться их предотвращать. Медицина должна информировать всех членов общества и особенно их руководителей об известных причинах возникновения тромбозов, а также о том, что следует делать для борьбы с возникшими тромбами и для того, чтобы понять механизмы их возникновения. Сегодня медики могут пытаться растворять уже возникшие тромбы с помощью тромболитиков; предотвращать возникновение новых тромбов с помощью применения лекарств, влияющих на формирование тромбов; соблюдать рекомендации по применению нелекарственных методов предотвращения возникновения тромбов (ком-
прессионный трикотаж и др.) и проведению мероприятий, направленных на оздоровление населения. Эти мероприятия указаны в рекомендациях Европейского общества кардиологов по профилактике сердечно-сосудистых заболеваний 2012 г. [2].
В настоящее время разработка и создание противо-тромботических препаратов в мире осуществляются постоянно. Вместе с тем, несмотря на множество созданных средств для борьбы с тромбозами, сегодня у врачей не так уж и много лекарств, которые могут реально и достоверно влиять на формирование образующихся тромбов и предотвращать возникновение новых тромбов. Такими лекарствами следует считать гепари-ны, как нефракционированные, так и низкомолекулярные, пентасахарид фондапаринукс (арикстра), гирудин и оральные антикоагулянты — антивитамины К. Созданные в 40-х годах ХХ века К.П. Линком и впервые примененные в клинике Мэйо в 1941 г. H. Butt и соавт. [3] антивитамины К стали за прошедшие годы основными лекарственными средствами, влияющими на интенсивность гемокоагуляции и препятствующими формированию тромбов в организме человека. Антивитамины К подразделяются на группы монокума-ринов (варфарин, маркумар, синтором), дикумаринов
(дикумарол, пелентан-неодикумарин) и индандионов (фенилин, дипаксан-дифенадион). Наилучшим представителем антивитаминов К, их «золотым стандартом» считается варфарин, который врачи выписывают своим пациентам наиболее часто. Ежегодно в мире варфарин применяют более 3 млн пациентов. Эффективность применения антивитаминов К хорошо доказана. Упомянем здесь лишь работу M. Carrier и соавт. [4], которые провели метаанализ 13 проспективных и 56 рандомизированных клинических исследований, в которых изучалось влияние антикоагулянтной терапии антивитаминами К. Ими было обнаружено снижение частоты тромбозов глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии у пациентов, принимавших антикоагулянты, почти в 10 раз (0,4 и 3,4% соответственно). У пациентов с проксимальными тромбозами глубоких вен терапия варфарином снижала частоту тромбоэмболии легочной артерии с 47 до 2%. Исследование BAATAF, в ходе которого изучали влияние варфарина на пациентов с постоянной мерцательной аритмией в Бостоне (США), показало, что даже малые его дозы, поддерживающие международное нормализованное отношение (МНО) на уровне 1,2—1,5, снижают риск инсульта на 86% по сравнению с теми, кто эту терапию не получал [5]. R. Hart и соавт. [6] проанализировали влияние противотромботической терапии у больных с неклапанной мерцательной аритмией-фибрилляцией предсердий и показали, что антивитамины К снижают частоту инсультов на 62%, а у лиц с механическими клапанами антивитамины К уменьшают тромбоэмболии на 75%. Тромбоэмболические инсульты в течение года возникают у 9—27% пациентов с пороками митрального и аортального клапанов. Применение варфарина дает возможность снизить эти показатели до 1,5—4,5 [7]. Исследование WARIS-II показало, что применение варфарина у больных, перенесших инфаркт миокарда (ИМ), снижает риск повторного ИМ или инсульта на 19%, а комбинация его с аспирином — на 29% [8]. Все перечисленное подтверждает следующее: тромбозы реальны, а применение антикоагулянтов помогает спасать людей. Также можно говорить о том, что антивитамины К — эффективное лекарственное средство в борьбе с тромбозами. В то же время длительный прием оральных антикоагулянтов — антивитаминов К вызывает и определенные проблемы. Так, они постоянно требуют лабораторного контроля и определения МНО. На их эффективность влияют многие факторы: пища, сопутствующие лекарства, а также некоторые генетические особенности пациента. Все это обусловливает необходимость лабораторного мониторирования проводимого лечения. Определение МНО в практической медицине, особенно в нашей стране, не всегда возможно осуществить быстро. Геморрагические осложнения на фоне применения антивитаминов К возникают нередко. Кроме этого, в отдельных странах имеются проблемы с наличием их антидота (витамина К1). Частота больших кровотечений на фоне применения антивита-
Clinical Medicine, Russian journal. 201б; 94(5)
_DOI 10.18821/0023-2149-201б-94-5-383-387
Guidelines for practioners
минов К в повседневной практике составляет б—8 на 100 пациенто-лет. При этом смертность у пациентов, имевших большие кровотечения, составляет почти 15% [9]. Все это заставило медицинскую науку и практику вести активную работу по созданию такого антикоагулянта, который можно было бы легко дозировать, который не требовал бы строгого лабораторного монитори-рования, вызывал бы меньше геморрагий и был бы не менее эффективен, чем антивитамины К. С этой целью были проведены большие исследования по созданию таких молекулярных структур, которые могли бы блокировать основные звенья гемокоагуляции: фактор Ха и тромбин. Теоретические выгоды ингибиции активированного фактора Х (Xa) предполагали, что выключение одной молекулы фактора Ха из каскада гемокоа-гуляции предотвращало бы образование более тысячи молекул тромбина. Работы компании Bayer AG привели к тому, что в 2004 г. был создан прямой активный ингибитор фактора Ха, который бы действовал при пероральном приеме, имел широкое терапевтическое окно и не требовал рутинного лабораторного контроля (Elisabeth Perzborn и Susanne Roehrig). Он получил название BAY 59-7939, затем переименован в риварок-сабан с торговым названием «Ксарелто» [10]. В 2008 г. ривароксабан стал первым в мире препаратом такого типа, который получил разрешение для клинического применения. В это же время был создан другой антикоагулянт с иным механизмом действия. Им стал прямой ингибитор фактора IIa — тромбина (фирма Beringer Ingelheim). Этот препарат получил название «Дабига-тран» (прадакса) [11].
На сегодняшний день в клинической практике применяются 3 новых оральных антикоагулянта (НОАК): дабигатран (прадакса), ривароксабан (ксарелто) и второй ингибитор фактора Ха — апиксабан (эликвис). Уже хорошо известны их биодоступность, связывание с белками плазмы, период жизни и пути выведения. Для практического врача важно знать следующее: все эти препараты достаточно быстро выводятся из организма (различными путями), период их полувыведения составляет от 8 до 13 ч. Так, ривароксабан и апиксабан выводятся преимущественно через кишечник, лишь 20—30% ривароксабана (ксарелто) и 15—20% апикса-бана выводится через почки. В то же время почти 80% дабигатрана выводится только через почки. Это необходимо учитывать и знать состояние функции почек у пациента, которому препарат назначается. У всех НОАК нет зависимости их действия от других лекарственных препаратов и характера пищи, все они имеют пероральную форму приема, назначаются в фиксированных дозах, и нет необходимости в лабораторном мониторинге при длительном применении. Серьезные многоцентровые исследования показали их определенную эффективность. В исследованиях EINSTEIN-DVT [12], EINSTEIN-РЕ [13] изучался эффект ривароксобана при венозном тромбоэмболизме. В работе ADOPT [14] оценивалась эффективность апиксабана для профилак-
В помощь практическому врачу
тики венозных тромбозов, а противотромботический эффект дабигатрана при венозном тромбоэмболиз-ме изучался в исслeдованиях RE-COVER I [15], RENOVATE [16], RE-SONATE [17]. Применение НОАК для профилактики ишемического инсульта у пациентов с мерцанием предсердий проводилось при сопоставлении их эффекта с действием варфарина. Наиболее важными из них были исследование Re-LY, в ходе которого была осуществлена оценка действия дабигатрана [18], исследование Rocket AF, в котором с действием варфарина сравнивалась эффективность приема рива-роксабана [19], и работа под названием ARISTOTLE, в ходе которой у больных с мерцанием предсердий изучалось влияние апиксабана на возможность возникновения инсульта и иных тромбоэмболических осложнений [20]. В этих исследованиях приняли участие большое количество пациентов. В исследовании RELY было задействовано 18 113 человек, в исследовании ROCKET AF — 14 000 испытуемых, а в исследовании ARISTOTLE — 18 821 человек. Сделан вывод о том, что НОАК снижают риск тромбоза не хуже варфарина, а кровоточивость вызывают достоверно реже.
Наряду с этими исследованиями была предпринята попытка оценить эффективность НОАК при вторичной профилактике острого коронарного синдрома, так как влияние прокоагулянтного компонента гемокоагуля-ции на тромбоцитарное звено сомнения не вызывает. Это было осуществлено в ходе двух больших исследований — ATLAS ACS-TIMI 46 и ATLAS ACS 2-TIMI. Остановимся подробно на последнем [21]. В это рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируе-мое исследование были включены 15 526 пациентов, у которых был диагностирован острый коронарный синдром, в последующем проявившийся ИМ с подъемом сегмента ST или ИМ без подъема сегмента ST, а также пациенты с нестабильной стенокардией. Все больные были рандомизированы в 3 группы. Пациенты одной из них получали ривароксабан в дозе 2,5 мг 2 раза в сутки, второй — ривароксабан в дозе 5 мг 2 раза в сутки, а больные третьей группы 2 раза в день получали плацебо.
Лечение продолжалось в течение 6 мес, а наблюдение за пациентами проводилось максимально в течение 31 мес. Исследование показало, что ривароксабан снижает частоту смерти от сердечно-сосудистых событий, частоту повторного ИМ и возникновения инсульта у больных с ИМ с подъемом сегмента ST по сравнению с показателями у пациентов, получавших плацебо. При этом указанный результат выявлялся уже в течение первых 30 дней исследования, когда наблюдается самая высокая частота сердечно-сосудистых событий после ИМ.
Сравнение эффективности ривароксабана, принимаемого одновременно с двойной антиагрегантной терапией (клопидогрель и аспирин) и с приемом лишь одного аспирина, показало, что ривароксабан был более эффективным у тех пациентов, которые принимали его
одновременно с комбинацией двух ингибиторов тромбоцитов — аспирина и клопидогреля.
Частота смерти от сердечно-сосудистых событий и от любой причины, а также частота повторного ИМ и инсульта была достоверно ниже в группе больных, получавших лечение ривароксабаном в дозе 2,5 мг 2 раза в сутки, по сравнению с показателями у пациентов, принимавших плацебо. Странно, но этого почему-то не было отмечено в группе лиц, получавших лечение ри-вароксабаном в более высокой дозе (5 мг 2 раза в сутки). Несмотря на то что при проведении тройной противо-тромботической терапии имела место более высокая частота геморрагических явлений, отмечен положительный эффект лечения. Показатели, характеризующие частоту больших кровотечений, а также возникновение внутричерепных кровоизлияний, были выше у пациентов, принимавших ривароксабан, по сравнению с показателями в группе плацебо. При этом доза рива-роксабана 2,5 мг 2 раза в сутки обеспечивала лучший профиль безопасности, чем доза 5 мг также 2 раза в сутки. Несмотря на то что общая частота кровотечений у пациентов, принимавших ривароксабан, была выше, чем у принимавших плацебо, частота смертельных кровотечений у пациентов, принимавших риварокса-бан в дозе 2,5 мг 2 раза в сутки, была даже ниже, чем в группе больных, получавших плацебо.
Анализ, который оценивал влияние ривароксабана на последующую судьбу пролеченных больных, показал, что ривароксабан по сравнению с плацебо снижал риск развития последующего ИМ 1-го типа на 20%. При этом эффективной была доза как 2,5 мг 2 раза в сутки, так и 5 мг 2 раза в сутки. При этом риварокса-бан снижал частоту развития ИМ с повышением концентрации кардиоспецифических маркеров (тропонин и креатинфосфокиназа — МВ), так и уменьшал число случаев ИМ с подъемом интервала ST.
Подводя итоги этому разделу статьи, мы должны констатировать, что НОАК эффективны и помогают спасать людей от тромбозов и тромбоэмболий. Тем не менее мы должны ясно представлять себе и недостатки этих препаратов. Главным из них является возможность развития кровотечений у пациентов, возникающая вследствие приема НОАК. А это имеет место не так уж и редко. Так, в исследовании EINSTEIN-DVT клинически значимые кровотечения отмечались в 7,1% случаев (большие — в 0,8%), в EINSTEIN-РЕ — в 10,1% случаев (большие — в 1,1%). В исследовании ADOPT кровотечения отмечались у 7,73% принимавших НОАК, в RE-COVER I — у 16,1% (большие — у 1,6%), в RE-NOVATE — у 12,2% (большие — у 1,3%), в RE-SONATE — у 10,5% (большие или клинически значимые — у 5,3%). В исследовании RE-LY кровотечения отмечались у 14,6—16,4% (большие или клинически значимые — у 2,7—3,1%, в ROCKET AF — у 14,91% (большие — у 3,6%) принимавших НОАК, в ARISTOTLE — у 18,1% (большие — у 4,07%), в ATLAS ACS 2-TIMI 51 большие кровотечения имели место у
1,8—2,4% принимавших НОАК, а смертельные — у 0,4%. Если сопоставить эти показатели с общим количеством пациентов, принимавших участие в исследованиях, то количество погибших от лекарств не так уж и мало. Это меньше, чем от приема других антикоагулянтов, но это суровая реальность. Частота больших кровотечений на фоне лечения НОАК равна 3—4 на 100 пациенто-лет, а смертность от больших кровотечений составляет около 6% [22]. На фоне приема дабигатра-на смертность через 30 дней после явления массивного кровотечения по любой причине после кровотечения в ходе периода лечения через 30 дней составила 8,1% [23].
Что должен иметь врач, чтобы ему не пришлось наблюдать осложнения назначаемой им терапии? В первую очередь он должен иметь четкую информацию о том, как рекомендованные им препараты воздействуют на систему гемокоагуляции у каждого конкретного больного. Современные попытки определить или создать какой-то лабораторный тест пока что эффекта не дали. Исследования шведского ученого I. АПоугсЬ [24] показали следующее. Протромбиновое время (ПВ) и показатель МНО к дабигатрану нечувствительны. Так, значительная концентрация дабигатрана в крови сопровождается практически нормальными показателями ПВ и МНО. Естественно, что эти тесты не должны использоваться у пациентов, получающих дабигатран. Определение показателя активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) при приеме да-бигатрана показало, что он также малочувствителен, в том числе и при высоком уровне дабигатрана в крови. Для мониторинга влияния дабигатрана на свертываемость крови использовался хромогенный экарин-клот-тинговый метод, специфичный для определения генерации тромбина, однако его показатели у больных, леченных дабигатраном, были очень вариабельны. ПВ на фоне лечения ривароксабаном может увеличиваться, но оно нечувствительно к его низким концентрациям, и его показатели сильно варьируют при использовании различных тромбопластинов. В связи с этим и МНО не должно использоваться у пациентов, получающих ри-вароксабан. При приеме ривароксабана может увеличиваться АЧТВ, но оно еще менее чувствительно, чем ПВ. В связи с этим определение АЧТВ также не должно использоваться для мониторинга лечения риварокса-баном. При лечении апиксабаном оценивать его влияние на процесс гемокоагуляции по показателям ПВ и МНО, а также АЧТВ невозможно. Определять ингиби-цию фактора Ха с помощью антител к фактору Ха на фоне лечения ривароксабаном или апиксабаном с помощью специального калибратора возможно, однако до настоящего времени этот метод для контроля лечения не применяется. Таким образом, сегодня врач не имеет возможности точно представлять, когда у его больного, принимающего НОАК, может развиться кровотечение. Но все НОАК имеют относительно короткий период полувыведения (12—17 ч), и отмены НОАК перед инва-зивными вмешательствами обычно бывает достаточно
Clinical Medicine, Russian journal. 201б; 94(5)
_DOI 10.18821/0023-2149-201б-94-5-383-387
Guidelines for practioners
для прекращения антикоагулянтного эффекта у больных без кровотечений.
Что же врач должен делать, если кровотечение возникнет? Если кровотечение легкое, то следует сразу же отложить или отменить следующее введение препарата, осуществить механическую компрессию и пересмотреть вопрос о сопутствующей терапии. Для апиксаба-на период полувыведения после последнего введения составляет 12 ч, для дабигатрана — 12—17 ч, для рива-роксабана — 5—9 ч (у молодых пациентов) и 11—13 ч (у пожилых больных).
Если кровотечение тяжелое, то следует назначить прием угля, если препарат принимался недавно, следует осуществить механическую компрессию или, если требуется, хирургический гемостаз, а при необходимости — перейти к инфузионной терапии свежезамороженной плазмой, тромбоцитной массой (если количество тромбоцитов равно или больше б0 • 109/л), переливанием эритроцитной массы, коллоидных растворов. Если кровотечение развилось на фоне лечения дабигатраном, то следует рассмотреть вопрос о применении гемодиализа. В случаях развития кровотечений, угрожающих жизни, лечение должно проводиться в отделении интенсивной терапии; необходимо введение концентрата протромбинового комплекса (КПК), содержащего 4 фактора свертывания, в дозе от 25 до 50 Ед/кг, если лечение проводилось ривароксабаном или апиксабаном. Время устранения гипокоагуляции после применения КПК составляет около б ч.
Если пациент принимал дабигатран, то целесообразно иметь в виду введение активированного КПК (ФЕЙ-БА®) 80 Ед/кг. Активированный КПК (50—200 Ед/кг) макс. 200 Ед/кг в сутки можно применять до КПК, если он доступен. На сегодня нет четких свидетельств его дополнительного преимущества по сравнению с КПК.
Создание антидотов к НОАК ведется достаточно активно. Уже получено 3 таких препарата: идаруци-зумаб, андексанет альфа (AnXa, PRT064445) и арипа-зин (Perosphere, PER977). Модифицированный реком-бинантный фактор Ха, разрабатываемый компанией Portola Рharmaceuticals, незамедлительно и устойчиво устраняет антикоагулянтную активность всех ингибиторов Ха 2,3 и признан Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (Food and Drug Administration — FDA) США в качестве передового терапевтического средства. Исследованы препараты ANNEXA фазы III (андексанет альфа, новый антидот антикоагулянтного эффекта ингибиторов фактора Ха); ANNEXA-A (апиксабан); 4ANNEXA-R (ривароксабан); 5ANNEXA-E (эдоксабан).
1б октября 2015 г. было опубликовано сообщение FDA о разрешении применения препарата Praxbind (idarucizumab) в случаях развития кровотечений у пациентов, принимавших дабигатран [25]. Ждем подобных сообщений и о других антидотах НОАК. В конце статьи нам хотелось бы обсудить неясные вопросы. Во всех рекомендациях по профилактике инсультов у
В помощь практическому врачу
больных с мерцанием предсердий имеется некая неясность, которая состоит в том, что все рекомендации по применению НОАК касаются лишь мерцания предсердий неклапанной этиологии. В то же время уже упоминавшееся исследование BAATF показало, что анти-коагулянтная терапия дает даже больший эффект у тех пациентов, у которых мерцание предсердий сочетается с клапанными поражениями. Если в качестве причины тромбоза лежит система гемокоагуляции, то как инги-биция процесса свертывания с помощью НОАК может не помочь при дефектах клапанов? Вопрос об этом поднимается следующим образом. «Что такое клапанная фибрилляция предсердий?» Фибрилляция предсердий при наличии порока клапана сердца: митральный стеноз; митральная недостаточность; стеноз аортального клапана; аортальная недостаточность. Фибрилляция предсердий при наличии искусственного клапана: механические искусственные клапаны; биопротезы клапана сердца АФ после пластики клапана. Порок клапана сердца в целом сопровождается более высоким риском тромбоэмболических осложнений; этот риск значительно повышается при фибрилляции предсердий. Вполне возможно, что патогенез тромбоэмболии отличается от патогенеза «неклапанной» фибрилляции предсердий [26].
Некоторую неясность вносят и результаты уже упоминавшегося нами исследования ATLAS ACS 2-TIMI 51. В этом исследовании почему-то отмечен эффект меньшей дозы ривароксабана, в то время как при большей дозе этого не происходит. Что это? Несопоставимость сравниваемых групп или здесь уже играет роль не гемокоагуляция, а что-то другое?
Мы надеемся, что прогресс в области применения НОАК будет продолжаться, и поставленные клинической практикой вопросы будут решены.
ЛИТЕРАТУРА
(остальные источники см. в REFERENCES)
1. Заболеваемость взрослого населения России в 2012 году: Статистические материалы. М.; 2012.
7. Бокарев И.Н., Козлова Т.В. Применение варфарина в профилактике и лечении артериальных и венозных тромбозов. Ярославль; 2012.
REFERENCES
1. Morbidity of adult population of Russia in 2012: The statistical material. Moscow; 2012. (in Russian)
2. European guidelines on CVD prevention. Version 2012. ESC.
3. Butt H.R., Allen E.V., Bollman J.L. A preparation from spoiled sweet clover (3,3-methylen-bis-(4-hydroxycoumarin) which prolongs coagulation and prothrombin time of blood: Preliminary report of experimental and clinical studies. Proc. Staff Meet. Mayo Clin. 1941; 16: 338.
4. Carrier M., Le Gal G., Wells P. et al. Systematic review: case-fatality rates of recurrent venous thromboembolism and major bleeding events among patients treated for venous thromboembolism. Ann. Intern. Med. 2010; 152 (9): 578—89.
5. The Boston Area Anticoagulation Trial for Atrial Fibrillation Investigators. The effect of low-dose warfarin on the risk of stroke in patients with non-rheumatic atrial fibrillation. N. Engl. J. Med. 1990; 323: 1505—11.
6. Hart R.G., Pearce L.A., Aguilar M.I. Meta-analys: antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have non- atrial fibrillation. Ann. Intern. Med. 2007; 146: 857—67.
7. Bokarev I.N., Kozlov V.V. The use of warfarin in the prevention and treatment of arterial and venous thrombosis. Yaroslavl'; 2012. (in Russian)
8. Hurlen M., Abdelnoor M. et al. Wаrfarin, aspirin or both after myocardial infarction. N. Engl. J. Med. 2002; 347: 969—74.
9. Beyer-Westendorf J., Foerster K., Pannach S. et al. Rates, management, and outcome of rivaroxaban bleeding in daily care: results from the Dresden NOAC registry. BLOOD. 2014; 124 (6): 955—62.
10. Roehrig S., Straub A., Pohlmann J., Lampe Th., Pernerstorfer J., Schlemmer K.-H. et al. Discovery of the novel antithrombotic agent 5-chloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)thiophene-2-carboxamide (BAY 59-7939): an oral, direct factor Xa Inhibitor. J. Med. Chem. 2005; 48: 5900—8.
11. Eriksson B.I., Dahl O.E., Buller H.R. et al. A new oral direct thrombin inhibitor, dabigatran etexilate, compared with enoxaparin for prevention of thromboembolic events following total hip or knee replacement: the BISTRO II randomized trial. J. Thromb. Haemost. 2005; 3: 103—11.
12. Bauersachs R., Berkovitz S.D., Brenner D., Buller H.R., Decousus H., Gallus A.S. et al. for the EINSTEIN investigators. Oral rivar-oxaban for symptomatic venous thromboebmolism. N. Engl. J. Med. 2010; 363 (26): 2499—510.
13. The EINSTEIN-PE investigators. Oral rivaroxaban for the treatment of symptomatic pulmonary embolism. N. Engl. J. Med. 2012; 366: 1287—97.
14. Golghaber S.Z., Leizorovicz A., Kakkar A.K. et al. for the ADOPT Trial investigators. Apixabaxis in medically ill patients. N. Engl. J. Med 2011; 365: 2167—77.
15. Schulman S., Kearon C., Kakkar A. et al. RE-COVER Study Group. Dabigatran versus Warfarin in the treatment of acute venous throm-boebmolism. N. Engl. J. Med. 2009; 361: 2342—52.
16. Eriksson B., Dahl O., Rosencher N. et al. RE-NOVATE Study Group. Dabigatran etexilate versus enoxiparin for prevention of venous thromboembolism after total hip replacement: a randomized, double-blind,non inferiority trial. Lancet. 2007; 370: 949—56.
17. Schulman S., Baanstra D., Eriksson H. et al. RE-SONATE Study Group Thrombosis Service. Dabigatrab versus placebo for extended maintenance therapy of venous thromboembolism. J. Thromb. Haem. 2011; 9 (Suppl. 2): 22; Abstr O-MO-037.
18. Connoly S., Ezekowitz M., Yusuf S. et al. the RE-LY Steering Committee and Investigators. Dabigatran versus Warfarin in patients with atrial fibrillation. N. Engl. J. Med. 2009; 361: 1139—51.
19. The Executive Steering Committee on behalf of ROCET-AF-Study Investigators. Rivaroxaban-once daily, oral,direct factor Xa inhibition compared with vitamin K antagonism for prevention of stroke and embolism trial in atrial fibrillation. Am. Heart J. 2010; 159: 340—7.
20. Granger C., Alexander J., McMurray J. et al for the ARISTOTLE Committee and Investigators. Apixaban versus Warfarin in patients with atrial fibrillation. N. Engl. J. Med. 2011; 365: 981—92.
21. Cavender M.A., Gibson C.M., Braunwald E., Wiviott S.D., Murphy S.A., Kato E.T. et al. The effect of rivaroxaban on myocardial infarction in the ATLAS ACS 2-TIMI 51 trial. Eur. Heart J: Acute Cardiovascular Care published online 15 October 2014. DOI: 10.1177/2048872614554109. Стр. 1, 3—6.
22. Beyer-Westendorf J., Foerster K., Pannach S. et al. Rates, Management, and outcome of rivaroxaban bleeding in daily care: results from the Dresden NOAC registry. Blood. 2014; 124: 955—62.
23. Majeed A., Hwang H.-G., Connolly S.J. et al. Management and Outcomes of Major Bleeding During Treatment With Dabigatran or Warfarin. Circulation. 2013; 128: 2325—32.
24. Antovich J. When and how to test new (direct) (specific) oral anticoagulants (N(D)(S)OAC). A laboratory perspective. In: Thesis and report in 18-th Danubian League against Thrombosis andHaemor-rhagic Disorders. Saraevo. May 16. 2015.
25. Release The U.S. Food and Drug Administration today granted accelerated approval to Praxbind (idarucizumab) for use in patients who are taking the anticoagulant Pradaxa (dabigatran) during emergency situations when there is a need to reverse Pradaxa's blood-thinning effects. 2015.
26. Caterina R.De., Camm A.J. What is 'valvular' atrial fibrillation? A reappraisal. Eur. Heart J. (2014); 35: 3328—35.
Поступила 15.08.15 Принята в печать 15.12.15
