Антигипертензивная эффективность спираприла у больных мягкой и умеренной артериальной гипертензией Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

УДК 616.12-008.331.1-08:615.22

Ю.Н. Сиренко,

A.Д. Радченко,

B.Н. Гранич, М.Н. Рейко

АНТИГИПЕРТЕНЗИВНАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ СПИРАПРИЛА У БОЛЬНЫХ МЯГКОЙ И УМЕРЕННОЙ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ

Институт кардиологии им.Н.Д.Стражеско АМН Украины

Ключевые слова: артериальная гипертензия, спираприл Key words: arterial hypertension, spirapril

Резюме. Целью настоящего исследования было изучить антигипер-тензивную эффективность и безопасность применения спираприла у больных мягкой и умеренной артериальной гипертензией. Для этого в трёхмесячное наблюдение было включено 20 пациентов, которым назначался спираприл в суточной дозе 6 мг на срок 1 месяц. В дальнейшем при неэффективности терапии доза удваивалась, и затем при необходимости назначался гидрохлортиазид. Исходно и на 1, 2, 3 месяце лечения всем пациентам проводилось офисное и 24-часовое измерение артериального давления, велоэргометрия, эхокардиография, контроль биохимических показателей. В результате установлено, что у больных мягкой и умеренной артериальной гипертензией лечение спираприлом (одним или в комбинации с гидрохлортиазидом) эффективно снижало офисное систолическое и диастолическое артериальное давление на 27 и 13 мм рт.ст. соответственно (p<0,0001), приводя к достижению целевого уровня в 65 % случаев. На фоне терапии спираприлом (моно-или в комбинации с гидрохлортиазидом) происходило достоверное снижение как среднесуточного (на 12 и 10 мм рт.ст. соответственно систолического и диастолического), так и среднедневного и ночного артериального давления, а также временного индекса и индекса нагрузки давлением. Лечение спираприлом способствовало улучшению показателей внутрисердечной гемодинамики и приводило к достоверному уменьшению на 25% степени гипертрофии левого желудочка. Под влиянием терапии спираприлом достоверно увеличивалась переносимость физических нагрузок у больных мягкой и умеренной артериальной гипертензией. Не отмечалось значимых изменений биохимических показателей сыворотки крови. В целом терапия спираприлом удовлетворительно переносилась больными, приводя к развитию побочных реакций у 20% пациентов.

Summary. The aim was to evaluate the antihypertensive effects and safety of Spirapril in patients with mild-to-moderate arterial hypertension. 20 patients were included in 3-month study. All patients were administered Spirapril in a daily dose 6 mg during 1 month. In case of Spirapril ineffectiveness this dose was doubled and, if necessary, hydrochlorthiazid was added. Initially and at 1, 2, 3 months patients' office and 24-hour blood pressure measurement, echocardiography, veloergometry, control of biochemical patterns were performed. As a result, in patients with mild-to-moderate hypertension Spirapril decreased office systolic and diastolic blood pressure by 27 and 13 mm Hg (p< 0,0001) respectively and led to achieving of target blood pressure in 65 % of cases. The significant decrease of 24-hour (by 12 and 10 mm Hg for systolic and diastolic correspondingly), day and night time blood pressure, time and pressure load indices was noted. There were also noted the significant improvement of the intra-cardiac haemodynamics, reduction of the left ventricular mass index by 25% and increase of the exercise tolerance. We did not observe any significant changes of the biochemical patterns. As a whole, Spirapril therapy was well tolerated by patients, the adverse events were registered in 20% of patients.

В 2000 году в Украине было официально зарегистрировано более 7,6 миллиона больных артериальной гипертензией (АГ). Наблюдается стойкий рост этого показателя на 40% в сравнении с 1997 и на 18% - в сравнении с 1999 годом. Увеличение этого показателя следует расценивать как позитивную тенденцию, которая говорит об эффективной роботе по выявлению этой патологии. Однако существуют определенные расхождения между данными официальной статистики и результатами эпидемиологических исследований, которые показывают, что значительная доля больных с повышенным артериальным давлением (АД) в Украине остается невыявленной. По таким подсчетам реально выявляется только половина из тех, кто имеет повышенное АД.

Из всех существующих факторов риска контроль АГ является наиболее легким и самым дешевым способом профилактики сердечнососудистой заболеваемости и смертности, о чем не следует забывать в настоящее время, когда имеется значительный дефицит средств, выделенных на медицину. Современные рекомендации утверждают, что целью антигипертен-зивной терапии должно стать восстановление уровня АД до "нормального" или "оптимального". Кроме того, последними многоцентровыми исследованиями показано, что необходимо не просто контролировать АД, но и, что не менее важно, - с помощью каких средств это достигается. В рекомендациях ВОЗ (1999) указано, что как препараты первой линии следует использовать шесть классов антигипертензивных препаратов: диуретики, бета-адреноблокаторы, антагонисты кальция, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АПФ), альфа-адрено-блокаторы и блокаторы (антагонисты) рецепторов ангиотензина II.

Ингибиторы АПФ широко вошли в практику лечения АГ. При этом целью лечения АГ данными препаратами является не только снижение уровня артериального давления (АД), но и обеспечение максимальной защиты органов-мишеней [6]. Существует множество представителей данного класса, но в настоящее время, предпочтение отдаётся длительно действующим лекарственным формам ингибиторов АПФ, к которым относится и спираприл. Отличительными особенностями данного препарата являются: длительный период полувыведения (> 30 часов), что позволяет назначать его однократно; простой режим дозирования (6 мг 1 раз в сутки), двойной путь элиминации (печень, почки); малая частота

возникновения побочных реакций [1-4; 5; 8]. Длительно действующие препараты кроме пролонгированного контроля АД обеспечивают достаточный антигипертензивный эффект в конце периода действия принятой дозы (высокое соотношение пик/корыто). Кроме продолжительности действия, 24-часовый антигипертензивный эффект препарата способствует упрощению режима приема препарата - одна таблетка один раз в день, что в свою очередь увеличивает приверженность больного терапии. Все вышеперечисленные положительные характеристики позволяют увеличить число больных, у которых терапия будет достаточно эффективной, и, следовательно, уменьшить поражение органов мишеней и частоту развития осложнений АГ [7, 11

14].

Целью настоящего исследования было изучить антигипертензивную эффективность и безопасность применения спираприла у больных мягкой и умеренной артериальной гипертензией.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

Пациенты. В исследование вошли больные в возрасте старше 18 лет с мягкой и умеренной артериальной гипертензией согласно классификации ВОЗ (1999), при условии, что в конце семидневного периода отмены всех антигипер-тензивных препаратов среднее артериальное давление (АД), измеренное в первой половине дня в положении сидя, было выше 140 и 90 мм рт.ст. Не включались больные с декомпен-сированными заболеваниями печени (уровень АСТ, АЛТ выше верхней границы нормы в 3 раза), почек (уровень креатинина сыворотки крови > 200 мкмоль/л), сердечной недостаточностью выше II функционального класса (по Нью-Йоркской классификации), перенесенными в пределах одного месяца инфарктом миокарда или острым нарушением мозгового кровообращения, декомпенсированным или плохо контролируемым сахарным диабетом, гиперкалиемией, после хирургических вмешательств, принимающих стероидные гормональные препараты и контрацептивы, с уровнем офисного систолического АД (САД) > 180 мм рт.ст. или диастоличес-кого АД (ДАД) > 110 мм рт.ст., больные с выраженными ментальными нарушениями.

Дизайн исследования. Схема проведения исследования представлена на рисунке 1. Как видно, всем пациентам, соответствующим критериям включения, отменялись, при необходимости, антигипертензивные препараты на семидневный период, в конце которого проводили

повторную оценку соответствия больного критериям включения. В дальнейшем назначался спи-раприл (Квадроприл, «АВД», Германия) в начальной дозе 6 мг однократно на срок 30 дней. При неэффективности терапии дозу спираприла увеличивали до 12 мг ещё на 30 дней, а затем к лечению добавляли 12,5 мг гидрохлортиазида (рис.1). На всех этапах наблюдения (1-й, 2-й, 3-й месяц) осуществлялся контроль АД и частоты сердечных сокращений (ЧСС), контроль качества принимаемых таблеток, оценивалась эффективность проводимой терапии, регистрировались случаи развития побочных реакций, проводилась эхокардиография (ЭхоКГ) и оценка переносимости физических нагрузок с помощью велоэр-гометрии (ВЭМ).

Методы. Измерение офисного среднего САД и ДАД проводилось согласно рекомендациям Американской ассоциации кардиологов: троекратно с интервалом 2 мин. в состоянии покоя и в положении сидя стандартным сфигмомано-метром [7, 14]. ЧСС измерялась непосредственно после второго измерения АД.

24-часовое амбулаторное мониторирование АД проводилось с помощью аппарата АВРМ-02М (фирма «Медитек», Венгрия). Монитор активировался по стандартному протоколу каждые 15 мин. в дневное время (06:00 - 22:00) и каждые 30 мин. в ночное время (22:00 - 06:00). Анализ полученных данных с вычислением изучаемых показателей проводился с использованием программного обеспечения данного аппарата. Рассчитывались суточные показатели: среднесуточные, среднедневные и ночные САД, ДАД, ЧСС, индексы вариабельности (Ст.от.) САД, ДАД, СрАД, ЧСС, суточный индекс (СИ) САД, ДАД, временной индекс (Вр.ин.) САД, ДАД, СрАД, индекс нагрузки давлением (Пл.) САД, ДАД [13].

ЭхоКГ проводили на аппарате "Sonoline - SL 01" ("Siemens", Германия). В М-режиме с помощью встроенного в аппарат курсора определяли в диастолу толщину задней стенки левого желудочка (ТЗС) и межжелудочковой перегородки (МЖП), линейные размеры аорты и левого предсердия. В В-режиме определяли площадь левого желудочка (ЛЖ) и его длину в систолу и диастолу и по формуле длина-площадь рассчитывали величины конечного диастолического (КДО) и конечного систолического объемов (КСО). Их разница составляла величину ударного объема, фракцию выброса (ФВ) рассчитывали как процентное отношение величины

последнего к величине КДО. Массу миокарда ЛЖ (ММЛЖ) рассчитывали по формуле RB.De-vereux c соавторами согласно Penn-convention [9, 10, 12].

ВЭМ проводили с помощь велоэргометра «ВЕ-02» (СССР) с регистрацией ЭКГ на шести-канальном аппарате «ЮКАРД-200» (Украина). Начальная нагрузка составляла 50 Вт, шаг увеличения - 25 Вт, длительность педалирования каждой ступени - 3 минуты. Проводилась регистрация САД, ДАД и ЧСС на высоте нагрузки и 5 минуте реституции. Для прекращения нагрузки мы пользовались общепринятыми критериями.

Контроль показателей сыворотки крови (уровня калия, натрия, креатинина, Алт, Аст, мочевой кислоты) осуществлялся с помощью биохимического анализатора «COBAS FARA», Австрия.

Статистическая обработка. На основании полученных данных была создана база данных в системе Microsoft Exel. Обработка результатов осуществлялась с помощью пакета анализа в системе Microsoft Exel и Microsoft Access. Достоверность полученных данных вычислялась методом парного двухвыборочного теста с использованием критерия t Стьюдента.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Исходно обследовано 24 пациента. Четверо в дальнейшем были исключены из наблюдения из-за несоответствия критериям включения. Средний возраст больных составил 50,3 ± 2,7 года, а длительность АГ - 6,2 ± 0,3 года.

Влияние на офисное АД. Среднее снижение офисного САД, ДАД к концу наблюдения составило соответственно 27 и 13 мм рт.ст. (p < 0,0001). Динамика офисного САД, ДАД и ЧСС на этапах наблюдения представлена на рисунке 2. Как видно из рисунка, уже к концу первого месяца приёма 6 мг спираприла наблюдалось достоверное уменьшение изучаемых показателей. Так, офисное САД снизилось со 159,7 ± 3,4 до 138 ± 4,2 мм рт.ст. (p < 0,0001), ДАД - с 100,3 ± 2,7 до 86,3 ± 2,7 мм рт.ст. (p < 0,0001), ЧСС - с 81 ± 2,6 до 77,9 уд/мин ((p < 0,08). В дальнейшем сохранялась тенденция к уменьшению уровня АД.

Целевое офисное АД (<140/90 мм рт.ст.) было достигнуто у 13 (65%) пациентов. Из них в 53 % случаев эффективной была монотерапия спира-прилом в суточной дозе 6 мг и в 38 % - комбинированная (спираприл + гидрохлортиазид). Только 9% пациентов для достижения целевого АД потребовали увеличения дозы спираприла до 12 мг. Таким образом, по влиянию на уровень

АД мы не отметили достоверного преимущества приёма 12 мг спираприла по сравнению с приёмом 6 мг данного препарата.

Влияние на показатели АМАД. Изменение среднесуточных САД, ДАД и ЧСС представлено на рисунке 3. Как видно из рисунка, на фоне проводимой терапии происходило достоверное уменьшение среднесуточного САД (с 145,8 ± 2,6 до 133,7 ± 4,6 мм рт.ст., р <0,002) и ДАД (с 89 ± 2,8 до 81,3 ± 1,8, р < 0,001), что в среднем составило 12 и 10 мм рт.ст. соответственно). Кроме того, отмечалось уменьшение среднесуточной ЧСС (с 76 ± 3,2 до 69,9 ± 3,5 уд./мин.), а также снижение временного индекса САД и ДАД (с 74,2 ± 4,1 и 58,3 ± 6,8 % до 41,9 ± 10,9 и 31,8 ± 6,6 %, р < 0,003) и индекса нагрузки давлением САД и ДАД (с 358,2 ± 50,3 и 190 ± 27,2 до 164,8 ± 80,4 и 78,6 ± 23, р < 0,003). Всё это, а также аналогичные однонаправленные изменения соответствующих дневных и ночных показателей АМАД, динамика которых представлена в таблице, свидетельствовало об адекватности проводимой терапии.

Мы не наблюдали достоверного влияния спи-раприла на показатели вариабельности и суточного ритма АД (таблица), а также дополнительного антигипертензивного эффекта при увеличении дозы препарата с 6 до 12 мг в сутки.

Влияние на показатели ЭхоКГ. К концу 3 месяца наблюдения происходило значительное уменьшение размеров ЛП (с 37,2 ± 1,3 до 34,6 ± 1,3 мм, p< 0,09) и КДО (с 126,2 ± 8,1 до 111 ± 1,9 мл, p<0,08). При этом, как показано на рисунке 4, начиная со 2 месяца приёма спирапрпла, достоверно снижался индекс ММЛЖ: с 154,9 ± 7,4 до 131,2 ± 5,2 г/м2 (p<0,05) и затем до 112,7 ± 6,2 г/м2 (p<0,03).

Влияние на переносимость физической нагрузки. В целом по группе на фоне проводимой терапии наблюдалось значительное улучшение переносимости дозированной физической нагрузки. Так, общая длительность педалирования увеличилась с 10 ± 0,8 до 12,5 ± 0,4 мин. (p<0,008), а прирост максимально выполненной нагрузки составил 18 % (p<0,02). В основном это было связано со снижением САД, ДАД и ЧСС на высоте каждой ступени, а также с уменьшением субъективных ощущений больного (головная боль, боль в ногах, одышка и др.).

Снижение (А) САД, ДАД и ЧСС на высоте нагрузки и на 5-й минуте реституции к 12-й неделе приёма спираприла представлено на ри-

сунке 5. Как видно из рисунка, достоверно уменьшался уровень САД, ДАД и ЧСС на различных ступенях (на 23-39, 10-20 мм рт.ст. и на 9-20 уд./мин. соответственно) и значительно лучше происходило восстановление у обследованных больных.

Влияние на лабораторные показатели. Мы не отметили достоверного влияния проводимой терапии на изучаемые биохимические показатели. Наблюдалась тенденция к снижению уровня мочевой кислоты (с 413,3 ±15 до 342,8 ± 10,6 ммоль/л). И только у одного больного к 3 месяцу приёма данный показатель увеличился более чем в 2 раза, что, вероятнее всего, было связано с добавлением к лечению гидрохлортиазида.

Исходно протеинурия наблюдалась у 29,4% пациентов, которая исчезала на фоне терапии спираприлом к концу исследования.

Побочные реакции. Досрочно, из-за развития побочных реакций, уже на первом месяце приёма спираприла исследование прекратили 4 больных: у двух отмечался кашель, у одного - кожная сыпь, и у одной пациентки развился отёк гортани. Все побочные реакции исчезли после отмены препарата.

Полученные нами результаты свидетельствуют об эффективности проводимой терапии, и они сопоставимы с данными других исследователей. Так, согласно данным различных авторов, среднее снижение офисного САД и ДАД составляло 17-28 и 10-16 мм рт.ст. (27 и 13 мм рт.ст. соответственно в нашем наблюдении) [1-4, 5, 8], а среднесуточных САД и ДАД - 8 и 12 мм рт.ст. (12 и10 мм рт.ст. в нашем наблюдении) [8]. Однако, в отличие от результатов ряда других исследований [5, 13] мы не отметили достоверного влияния спираприла на показатели суточного ритма и вариабельности АД. Вероятнее всего, это связано с тем, что исходно в среднем по группе эти показатели имели нормальные значения, а по данным Kekes E. с соавторами спираприл вызывал нормализацию суточного ритма только у пациентов без ночного снижения АД («non-dipper») [8].

В отношении частоты развития серьёзных побочных реакций в литературе встречаются различные цифры - от 2,9 до 13,3% [1-4, 5]. В нашем исследовании побочные реакции в целом возникали у 4 пациентов, что всё же значительно меньше, чем при лечении другими, широко используемыми в Украине ингибиторами АПФ (эналаприл, каптоприл и др.) - 37-54% [11].

Динамика дневного и ночного артериального давления, показателей суточного ритма и

вариабельности артериального давления

Показатель Исход 1 месяц 2 месяц 3 месяц р!-2 р1-3 р1-4 р3-4 р2-4 р2-3

Ст.от.САД, мм рт.ст. 16,7±0,7 15,3±0,6 17±2,5 15±1,4 НД НД НД НД НД НД

Ст.от.ДАД, мм рт.ст. 13±0,8 12,5±0,5 13±1,4 13,5±2,2 НД НД НД НД НД НД

СИ САД, % 10±1,4 6,6±1,9 10,7±1,4 10±3,6 НД НД НД НД НД НД

СИ ДАД, % 15,2±1,4 10,9±2,1 13,9±2,1 13,8±4,7 НД НД НД НД НД НД

дСАД, мм рт.ст. 151,2±2,2 139,5±2,3 139,1±6 138,7±4,4 0,0002 НД 0,003 НД НД НД

дДАД, мм рт.ст. 94,2±2,9 83,2±2,9 84,5±3,6 85,8±2,3 0,0008 НД 0,002 НД НД НД

дСт.от.САД мм рт.ст. 15,5±0,8 14,6±0,7 17,9±2,9 15,7±2,5 НД НД НД НД НД НД

дСт.от.ДАД мм рт.ст. 11,6±0,8 12,4±0,6 12,8±1,7 12,7±5,2 НД НД НД НД НД НД

дВр.ин.САД, % 72,3±3,9 43,6±5,5 54,2±10,1 38±10,1 0,0002 НД 0,002 НД НД НД

дВр.ин.ДАД, % 63,7±7,1 33±6,3 49,4±10 43,1±14,8 0,05 НД 0,05 НД НД НД

дПл.САД, мм рт.ст.х час 336,1±45,8 147,4±34,6 230±45 152,3±69,3 0,0008 НД 0,007 0,05 НД НД

дПл.ДАД, мм рт.ст.х час 220,4±31,7 70±18,8 84±56 78,7±22,7 0,001 НД 0,004 НД НД НД

нСАД, мм рт.ст. 136±3,6 130,1±3,2 134,4±5,2 124,6±6,6 0,05 НД 0,002 НД НД НД

нДАД, мм рт.ст. 79,2±2,9 74,1±3,1 75,5±3,5 73,2±3,1 0,04 НД 0,002 0,01 НД НД

нСт.от.САД мм рт.ст. 12,6±1,1 12,9±1,0 12,5±1.7 11,3±1,5 НД НД НД НД НД НД

нСт.от.ДАД мм рт.ст. 8,6±1 9,4±0,9 11,8±1,5 8,5±0,6 НД НД НД НД НД НД

нВр.ин.САД, % 81,1±6,2 61,6±8,4 65,3±9,6 37,4±13,9 0,01 0,05 0,009 0,05 НД НД

нВр.ин.ДАД, % 47±8,2 35,7±8,1 38,1±10 23,3±10,4 НД НД 0,05 0,02 0,02 НД

нПл.САД, мм рт.ст.х час 391,2±59,8 290,1±67,3 268±108 163,5±128 НД НД 0,01 0,03 НД НД

нПл.ДАД, мм 127,7±29,2 76,5±20,1 85,1±38 43,9±29,8 0,003 НД 0,02 0,04 НД НД

рт.ст.х час

ВЫВОДЫ

1. У больных мягкой и умеренной артериальной гипертензией лечение спираприлом (одним или в комбинации с гидрохлортиазидом) эффективно снижало офисное систолическое и

диастолическое артериальное давление на 27 и 13 мм рт.ст. соответственно, приводя к достижению целевого уровня в 65 % случаев. 2. На фоне терапии спираприлом (моно- или в

комбинации с гидрохлортиазидом) происходило достоверное снижение как среднесуточного, так и среднедневного и ночного артериального давления, а также индекса времени и нагрузки давлением.

3. Лечение спираприлом способствовало улучшению показателей внутрисердечной гемодинамики и приводило к достоверному уменьшению степени гипертрофии левого желудочка на 25%.

4. Под влиянием терапии спираприлом достоверно увеличивалась переносимость физических нагрузок у больных мягкой и умеренной артериальной гипертензией.

5. Не отмечалось значимых изменений биохимических показателей сыворотки крови.

6. В целом терапия спираприлом хорошо переносилась больными.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Спираприл - новый ингибитор ангиотензин-превращающего фермента длительного действия: эффективность и безопасность у больных артериальной гипертонией в сочетании с сахарным диабетом и нарушенной функцией почек / Якусевич В.В., Можейко М.Е., Палютин Ш.Х. и др. // Терапевт. арх. -2000. - №10. - С.6-10.

2. Сравнительное изучение эффективности спираприла (квадроприл) и амлодипина. Результаты рандомизированного исследования у больных мягкой и умеренной артериальной гипертонией / Шальнова С.А., Марцевич С.Ю., Деев А.Д. и др. // Терапевт. арх. - 2000. - №10. - С.10-13.

3. Шмидт И., Крауль Х. Применение спираприла у пациентов с артериальной гипертонией - клинический опыт в Германии // Терапевт. арх. - 2000. - №10. -С.14-18.

4. Эллиот Г.Л. Применение ингибитора ангиотен-зинпревращающего фермента Спираприла при хронической почечной недостаточности, гипертонии и диабетической нефропатией // Терапевт. арх. - 2000. -№10. - С.2-6.

5. Eber B. New findings about antihypertensive therapy with Spirapril // Abstracts of symposium "New aspects in antihypertensive therapy with a long-acting ACE inhibitor". - Stockholm, 2001. - P. 6.

6. Hansson L., Hedner T. Hypertension Manual 2000.

- New-Jork: Layout Bohlin Production AB, 2000. - 128p.

7. Hypertension Primer. The essentials of high blood pressure. From the council on high blood pressure research American Heart Association. - New-York: 1999. - 471p.

8. Kekes E. Effect of spirapril on heart rate variability in essential hypertension // Abstracts of symposium "New aspects in antihypertensive therapy with a long-acting ACE inhibitor". - Stockholm, 2001. - P.8.

9. Korner I.P., Lennings G. Assesment of prevalence of left ventricular hypertrophy in hypertension // J. Hypertension.- 1998.- Vol. 16.- P. 715-723.

10.Lentner C. Geigy Scientific Tables.- New Jersey, 1990.- 77p.

11.Meredith P., Elliot H. ACE inhibition and 24-hour control of blood pressure. - London: Science Press, 1997.

- 56p.

12.Patterns of left ventricular hypertrophy and geometric remodeling in essential hypertension / Ganau A., Devereux R.B., Roman M.S. et al. // J.Am. Coll Cardiol.

- 1992. - Vol. 19. - P.1550-1558.

13.White W. Blood pressure monitoring in cardiovascular medicine and therapeutics. - New Jersey: Humana Press, 2001. - 308p.

14.WHO - ISH guidelines for the management of hypertension // J. Hypertension.- 1999.- Vol. 11.-P.905-916.

♦