CC BY
1
rcdi^'iA-fi https://doi.org/10.31146/1682-8658-ecg-217-9-177-185
Антибиотики: триумф цивилизации и его обратная сторона
Осадчук М. А.1, Осадчук М.М.2, Миронова Е.Д.1
1 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования Первый Московский государственный медицинский университет имени И. М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский Университет), (Москва, 119991, Россия)
2 Государственное бюджетное учреждение здравоохранения города Москвы «Городская поликлиника № 52 Департамента здравоохранения города Москвы», (Москва, 117546, Россия)
Для цитирования: Осадчук М. А., Осадчук М. М., Миронова Е. Д. Антибиотики: триумф цивилизации и его обратная сторона. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2023;217(9): 177-185. Р0!: 10.31146/1682-8658-есд-217-9-177-185
И Для переписки: Миронова Екатерина Дмитриевна
yek.mironova1995 @yandex.ru
Осадчук Михаил Алексеевич, д.м.н., профессор, заведующий кафедрой поликлинической терапии Института клинической медицины имени Н. В. Склифосовского
Осадчук Максим Михайлович, к.м.н., заведующий организационно-методическим отделом
Миронова Екатерина Дмитриевна, к.м.н., ассистент кафедры поликлинической терапии Института клинической
медицины имени Н. В. Склифосовского
Резюме
Синтез антибактериальных препаратов и последующее их использование в клинической практике способствовало спасению огромного количества жизней людей на глобальном мировом пространстве. В тоже время они способны нанести значительный вред, включая инфекции Clostridium difficile, в формирование антибиотикорезистентности и изменения в микробиоме человека, последствия которых еще предстоит оценить. Программы управления назначением антибиотиков становятся все более распространенным явлением в современной клинической практике, требующим обширных знаний, базирующихся на клинических, геномных и лабораторных данных. Все больше данных свидетельствуют о роли антибиотиков в манифестации аллергических, воспалительных, обменных, и функциональных заболеваний. С другой стороны, появляются все больше данных о роли антмикробных препаратов в канцеропревенции и терапии заболеваний вирусной природы.
Ключевые слова: антибиотики, антибиотикорезистентность, канцеропревенция, микробиота, побочные эффекты Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
lai^w https://doi.org/! 0.31146/1682-8658-ecg-217-9-177-185
Antibiotics: the triumph of civilization and its other side
M. A. Osadchuk1, M.M. Osadchuk2, E. D. Mironova1
1 Federal State Autonomous Educational Institution of Higher Education I. M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University), (Moscow, 119991, Russia)
2 Moscow State Budgetary Healthcare Institution "City Polyclinic No. 52 of the Moscow Department of Health", (Moscow, 117546, Russia)
For citation: Osadchuk M. A., Osadchuk M. M., Mironova E. D. Antibiotics: the triumph of civilization and its other side. Experimental and Clinical Gastroenterology. 2023;217(9): 177-185. (In Russ.) DOI: 10.31146/1682-8658-ecg-217-9-177-185
^ Corresponding
author: Ekaterina D. Mironova
yek.mironova1995 @yandex.ru
Summary
The synthesis of antibacterial drugs and their subsequent use in clinical practice contributed to saving a huge number of people's lives in the global space. At the same time, they can cause significant harm, including Clostridium difficile infections, in the formation of antibiotic resistance and changes in the human microbiome, the consequences of which have yet to be assessed. Antibiotic management programs are becoming more and more commonplace in modern clinical practice, requiring extensive knowledge based on clinical, genomic and laboratory data. Increasing evidence suggests a role for antibiotics in the manifestation of allergic, inflammatory, metabolic, and functional diseases. On the other hand, there is more and more data on the role of antimicrobial drugs in cancer prevention and treatment of viral diseases.
Keywords: antibiotics, antibiotic resistance, cancer prevention, microbiota, side effects
Conflict of interests. The authors declare no conflict of interest.
Michail A. Osadchuk, MD, PhD, Dr. Sci. (Med.), Professor, Head of the Department of Polyclinic Therapy, Institute of Clinical Medicine named after N. V. Sklifosovsky; ORCD: 0000-0003-0485-6802
Maksim M. Osadchuk, PhD, Head of the Organizational and Methodological Department; ORCID: 0000-0002-8417-5849 Ekaterina D. Mironova, MD, PhD, assistant of the Department of Polyclinic Therapy, Institute of Clinical Medicine named after N. V. Sklifosovsky; 0RCID:0000-0003-3268-2408
Введение
В 1945 году Нобелевская премия по медицине была присуждена Alexander Fleming, Ernst Boris Chain, и Howard Walter Florey за открытие и разработку пенициллина. До коммерциализации антибиотиков тремя ведущими причинами смерти были пневмония или грипп, туберкулез и желудочно-кишечные инфекции [1]. Внедрение промышленно производимых антибиотиков стало важной вехой в истории медицины. Сейчас, почти столетие спустя, негативные последствия этих высокоэффективных препаратов стали очевидны в виде устойчивых к антибиотикам инфекций, с их безудержным ростом во всем мире. Опубликованная в журнале Lancet статистическая модель устойчивости к противомикробным препаратам (УПП) свидетельствует о том, что шесть ведущих патогенов, вызывающих летальный исход были ассоциированы с устойчивостью к Escherichia coli, за которой следуют золотистый стафилококк, Klebsiella pneumoniae, Streptococcus pneumoniae, Acinetobacter baumannirn Pseudomonas aeruginosa [2]. На долю этих шести патогенов приходилось 73,4% смертей,
связанных с бактериальным УПП. По оценкам «Обзора устойчивости к противомикробным препаратам», опубликованного в 2016 году, к 2050 году от УПП может ежегодно умирать до 10 миллионов человек [2].
В настоящее время примерно от трети до половины назначений антибиотиков в стационарных условиях выписываются без строгого анализа показаний и/или продолжительности лечения [3]. Анализ рецептурной практики в первичной медико-санитарной помощи показал, что лечение инфекционных респираторных заболеваний не соответствует руководящим принципам лечения примерно в трех из четырех случаев и что часто назначаются антибактериальные средства не соответствующие национальным рекомендация [4]. Усугубляет положение тот факт, что более половины периоперационной профилактики в Германии продолжается более 24 ч [5]. Глобальное распространение устойчивых к антибиотикам бактерий можно объяснить необоснованной антибактериальной терапией и дефицитом эффективных
антибиотиков, выпущенных на рынок в последнее время. Преодоление этого кризиса требует межгосударственного сотрудничества и комплексных усилий по разработке и производству эффективных противомикробных средств. Поиск решения
этой проблемы связан как с внедрением новых видов антибиотиков, так и, в большей степени, с разработкой альтернативных стратегий профилактики инфекций, вызванных бактериями с множественной лекарственной устойчивостью.
1. Антибиотики и их влияние на микрофлору желудочно-кишечного тракта
В нормальных условиях микробиота кишечника человека может препятствовать колонизации патогенов посредством общих механизмов, таких как прямое ингибирование через бактериоцины, потребление питательных веществ, ограничивающих бактериальную экспансию, или стимуляцию иммунной защиты хозяина [6]. В тоже время нарушение нормального баланса микробиоты толстой кишки в результате применения антибиотиков или других стрессоров снижает антибактериальную защиту. Антибиотики оказывают глубокое и иногда стойкое воздействие на кишечную ми-кробиоту, характеризующееся уменьшением обилия полезных комменсалов и увеличением числа потенциально вредных организмов. Большую роль в защите организма от инфекции играют антимикробные пептиды. Это молекулы биологической защиты, кодируемые специфическими генами, экспрессируются клетками хозяина в качестве активного участника врожденной иммунной системы, способны минимизировать возможный «сопутствующий ущерб» от антибактериальной терапии [7].
Масштабы воздействия антибиотиков на микро-биоту и вопрос о том, является ли это воздействие лишь краткосрочным или же оно носит долгосрочный характер, остаются неопределенными. Особый интерес представляет систематический поиск, проведенный P. Zimmermann, N. Curtis [8] с целью выявления оригинальных исследований, которые анализировали влияние системных антибиотиков на микробиоту кишечника человека. Авторы провели анализ 129 исследований с включением 2076 участников и 301 лица контрольной группы. Во многих этих исследованиях сообщалось о снижении бактериального разнообразия при лечении антибиотиками. В исследованиях, изучавших персистенцию микрофлоры, наибольшая длительность изменений наблюдалась после лечения ципрофлоксацином (один год), клиндамицином (два года), кларитромицином в сочетании с метро-нидазолом (четыре года) и были ассоциированы с уменьшением количества бактерий, продуцирующих бутират [8].
Известно, что комменсальная микробиота человека, в частности микробиота кишечника, является резервуаром для бактерий, которые могут стать источником эндогенных инфекций. В результате контакта с бактериями с множественной лекарственной устойчивостью, например, через пищевую цепочку, окружающую среду или пребывание в больнице, может произойти колонизация, причем эти патогенные микроорганизмы первона-
чально оседают в кишечнике в чрезвычайно низких количествах. Только после того, как человек подвергается воздействию системных антибиотиков или других веществ с антибактериальным эффектом, возникает экологическая ниша, которая заполняется бактериями с множественной лекарственной устойчивостью, подвергающихся клональной экспансии под давлением отбора антибиотиков. Длительное селекционное давление может привести к доминированию этих патогенов в микробиоте кишечника. Если же, появляются дополнительные факторы, которые способствуют барьерной дисфункции в слизистой оболочке кишечника, такие как химиотерапия или хирургическое воздействие, может произойти бактериальная транслокация с последующим проникновением инфекции в кровоток [9]. В связи с этим выдвигается гипотеза, что если клиническая эффективность антибиотика доказана, то оптимально короткая антибактериальная терапия предотвращает развитие резистентности, поскольку она сводит к минимуму риск отбора резистентной бактериальной популяции за пределами зоны целевого лечения [9].
Согласно данным когортных рандомизированных исследований и мета-анализов, рациональное использование антибиотиков снижает не только общую смертность [7], но и частоту развития сепсиса [8], инфицирования клостридиями [10] и мультирезистентность к лекарственным препаратам. Рандомизированное контролируемое исследование, в котором использование биомаркера прокальцитонина для определения продолжительности антибактериальной терапии было сравнено с контрольной группой, внесло новаторский вклад в плане определения эффектов воздействия антибиотиков в зависимости от длительности их применения [11]. Так, на 28-й день после начала антибактериальной терапии в группе вмешательства умерло значительно меньше пациентов (149/761 [20%], по сравнению с 196/785 [25%]), несмотря на более короткое воздействие антибиотиков (95% доверительный интервал [ДИ]: [1,2; 9,5], р = 0,0122) [12].
Вызванный антибиотиками дисбиоз кишечной микробиоты влияет на развитие и регуляцию иммунной системы и повышает риск развития кишечных заболеваний, таких как неспецифический язвенный колит, болезнь Крона, антибиотикоассо-циированный колит, в дополнение к разнообразным расстройствам, связанных с иммунитетом, такими как аллергические или атопические заболевания кожи и диабет 1-го типа [13, 14].
2. Антибиотикоассоциированный колит
В последние три десятилетия во всем мире отмечается резкий рост заболеваемости и тяжести Clostridium difficile infection (CDI), что позволяет отнести ее к глобальной проблеме общественного здравоохранения [15]. Clostridioides difficile (C. difficile) - анаэробная, спорообразующая, грам-положительная бацилла, которая может входить в состав нормальной кишечной микробиоты у здоровых детей [16]. C. difficile является основным патогеном, связанным с нозокомиальными инфекциями и является наиболее частой причиной диареи у госпитализированных пациентов. Клинически CDI может проявляться спектром симптомов, начиная от бессимптомного носитель-ства до фульминантного заболевания с токсическим мегаколоном.
В ретроспективном анализе Clanton et al. [17] на 55 пациентах, которым была выполнена колэкто-мия по поводу данной инфекции C. difficile в период с 2001 по 2011 год, предшествующая аппен-дэктомия была отмечена у 24 из 55 пациентов (44%, 99% CI ДИ 0,280-0,606). В другом ретроспективном исследовании при анализе 507 пациентов CDI, молниеносная инфекция с последующей колэктомией чаще отмечалась у лиц, у которых в анамнезе была аппендэктомия (Р = 0.03) [18].
Установление причинно-следственных связей между бактериальными метаболитами и заболеваниями кишечника человека является серьезной проблемой. Это дает возможность раскрыть молекулярную основу антибиотико-ассоциированного геморрагического колита (ААГК), вызванного кишечным резидентом Klebsiella oxytoca. Колитогенные штаммы продуцируют небосомные пептиды тиливаллин и тилимицин. Хотя оба токсина имеют общую пирролобензодиазепиновую структуру, они различаются по молекулярным мишеням.
Тилимицин действует как генотоксин. Его взаимодействие с ДНК активирует механизмы репарации повреждений в культивируемых клетках и вызывает разрыв нитей ДНК и повышенную нагрузку на поражение в цекальных энтероцитах колонизированных мышей. Тиливаллин связывает тубулин и стабилизирует микротрубочки, приводя к митотическому аресту [19]. Эта активность носит универсальный характер для микробиоты и производных метаболитов кишечника человека.
Способность обоих токсинов индуцировать апоп-тоз в клетках кишечного эпителия-отличительная черта ААГК-при независимых режимах действия, свидетельствует о том, что эти метаболиты действуют совместно в патогенезе колита.
Факторы, повышающие риск воздействия С. споры difficile, такие как увеличенная продолжительность пребывания в больнице, увеличивает риск развития инфекции. Было показано, что продолжительность пребывания в стационаре более 2 недель является фактором риска манифестации инфекции [20]. Разумное снижение частоты применения цефалоспоринов и хинолонов должно быть важной целью для программ, позволяющих снизить риск развития ААД [21].
Воздействие ингибиторов соляной кислоты, таких как блокаторы Н2-гистаминорецепторов и ингибиторов протонной помпы (ИПП), может быть потенциальным фактором риска развития CDI. В 2012 году был опубликован систематический обзор по частоте ее встречаемости у лиц, потребляющих ИПП [19]. Было подвергнуто анализу 42 исследования (30 случаев-контроль, 12 когорт) общей численностью 313 000 участников. Полученные данные указывали на высокую вероятную связь между использованием ИПП и манифестацией CDI. Этот риск еще больше повышается при одновременном применении антибиотиков и ИПП.
Хотя в прошлом казалось особенно полезным содействовать разработке антибиотиков широкого спектра действия, результаты последних исследований микробиома подчеркивают высокий потенциал антибиотиков с очень узким спектром действия. В ситуациях, когда вызывающий патоген, требующий лечения, был идентифицирован, видоспецифическое применение узконаправленного антибиотика может свести к минимуму сопутствующий ущерб для микробиоты, за счет целенаправленной деколонизации [22]. Есть только несколько препаратов, одним из которых является фидаксомицин, который одобрен для лечения CDI. Несмотря на то, что этот препарат не является видоспецифичным, рандомизированное исследование показало, что он способен поддерживать более разнообразную микробиоту благодаря своему сравнительно узкому спектру действия. Это приводит к значительно меньшим рецидивам CDI [22].
3. Атопические заболевания, патология гепатобилиарной системы и антибиотики: нарушения иммунного гомеостаза и толерантности
Атопические заболевания в период младенчества и раннего детского возраста нередко ассоциированы с изменениями микробиоты кишечника, обусловленные предшествующим приемом антибиотиков ребенком или его матерью [23]. Наиболее часто определяется их ассоциация с дефицитом бифидобактерий. Высокое содержание микроорганизмов, как Clostridium coccoides и Escherichia coli, а также сужение рамок микробного разнообразия
может быть связано с наличием атопических заболеваний [24]. Это дает возможность высказать мнение, что раннее применение антибиотиков, может способствовать увеличению риска манифестации данной патологии. В литературе приводятся данные о наличии дозозависимой ассоциации между бронхиальной астмой (БА) и ранним воздействием антибиотиков [25]. При этом антибиотики широкого спектра действия демонстрируют более сильную
ассоциацию с БА, резко снижая бактериальное разнообразие в микробиоте. Аналогичным образом, риск развития других атопических заболеваний увеличивается при приеме антибиотиков матерью во время беременности, причем он носит дозоза-висимый характер [26].
Состав микробиоты кишечника также связан с патологическими процессами воспаления и ау-тоиммунитета. Типичным примером может выступать некротизирующий энтероколит (НЭК) у новорожденных, проявляющейся в большей степени дефицитом бифидобактерий, формирующемся еще до начала клинических проявлений [27]. Риску развития НЭК чаще подвержены недоношенные дети и младенцы, чьи матери получали антибиотики, чтобы отсрочить роды [28]. Частота воспалительных заболеваний кишечника увеличивается у тех детей, которые получали антибиотики до 5-летнего возраста [29]. Это заболевание было одним из первых, для которого связь
с микробиотой кишечника человека была четко установлена с помощью метагеномного анализа, с уменьшением ИгткШет (в частности С. 1ерШт) и увеличением некоторых грамотрицательных бактерий (Porfiromonadaceae), часто ответственных за воспалительные процессы [30].
Существуют убедительные доказательства того, что микробные агенты и/или изменения в кишечной/билиарной микробиоте участвуют в патогенезе первичного билиарного цирроза и первичного склерозирующего холангита (ПСХ). Таким образом, применение антибиотиков может стать новым альтернативным терапевтическим вариантом для лечения данной патологии. Действительно, применение таких антибиотиков как миноциклин, метронидазол или ванкомицин, улучшает биохимию печени и клинические симптомы пациентов с ПСХ, в то время как влияние на баллы риска Мэйо и гистологию печени было менее значительным [31-33].
4. Антибиотики и их связь с кровотечением и перфорацией
В эксперименте продемонстрирована модель мышиного фекального оккультного кровотечения, индуцированного ампициллином и ванкоми-цином, повышением содержания провоспали-тельных цитокинов IL-6 и IL-12, уменьшением Ki-67-позитивных эпителиальных клеток и увеличением числа апоптотических клеток в толстой кишке. При этом следует подчеркнуть, что добавление мононатриевого глутамата или его предшественника глутамина подавляло секрецию IL-6 и IL-12 в толстой кишке, защищало от клеточного апоптоза и предотвращало фекальное оккультное кровотечение, указывая на то, что снижение уровня глутаминовой кислоты является возможным механизмом антибиотико-индуцированного фекального оккультного кровотечения [34]. В литературе приводятся данные, что пенициллин и кларитромицин являются наиболее частыми антибиотиками, которые могут вызвать геморрагический колит, связанный с Klebsiella oxytoca [35].
Кишечная микробиота может способствовать развитию энтеропатии, связанной с использованием нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). НПВП широко применяются в клинической практике, обладая антипиретиче-ским, противовоспалительным и обезболивающим свойствами. В тоже время они могут вызывать
повреждения тонкой кишки, осложненные кровотечением, перфорацией и стенозом. Видимые повреждения или кровотечения в данном отделе пищеварительного тракта наблюдаются у 70% лиц хронических потребителей НПВП [36].
Многие предыдущие исследования показали, что предварительный прием таких антибиотиков, как метронидазол [37], неомицин, полимиксин и бацитрацин [38], защищают слизистую от развития НПВП-энтеропатии путем истощения коммен-сальной микробиоты. В связи с этим заслуживает пристального внимание плацебо-контролируемое исследование, в котором определена роль замедленного высвобождения антибиотиков на примере рифаксимина в развитии кишечных поражений у лиц, принимающих ежедневно НПВП [39]. Авторы обнаружили разрывы слизистой оболочки у 20% пациентов, получавших рифаксимин, и у 43% пациентов, получавших плацебо (Р = .05 в post hoc анализе чувствительности). Ни у одного из испытуемых в группе рифаксимина не развилось больших поражений, по сравнению с 9 испытуемыми в группе плацебо (P 001). На основании полученных данных авторы делают вывод, что кишечные бактерии способствуют развитию НПВП-ассоциированной энтеропатии у человека [39].
5. Антибиотики в терапии вирусной инфекции
Респираторно-синцитиальный вирус (RSV) среди детского и гериатрического населения является одной из наиболее распространенных причин инфекций нижних дыхательных путей с относительно высокой степенью летальности и значительными экономическими потерями [40]. В США ежегодно с данной инфекцией госпитализируются 100 000-126 000 детей в возрасте до одного года и в возрастной группе от одного до пяти лет 57 577 человек. В пожилом возрасте уровень
госпитализации достигает 177000 пациентов в год [41]. В настоящее время лекарственными препаратами в терапии этой вирусной инфекции выступают рибавирин и паливизумаб (монокло-нальные антитела). Вместе с тем следует отметить, что рибавирин обладает недостаточной эффективностью с часто встречающимися побочными эффектами [42]. В то время как паливизумаб является дорогостоящим и назначается в качестве профилактики только для пациентов с высоким
риском развития заболевания [43]. В этом плане особого внимания заслуживает препарат мино-циклин - антибиотик широкого спектра действия класса тетрациклинов, первоначально используемый для лечения различных бактериальных инфекций, а в последнее время - для лечения неврологических расстройств. Миноциклин обладает антиоксидантными, противовоспалительными антиапоптическими и противораковыми свойствами [18]. Данный антибиотик является
довольно эффективным противовирусным препаратом, направленным против вируса японского энцефалита (JEV) [44], вируса иммунодефицита обезьян (SIV) [45], вируса иммунодефицита человека (HIV) [46], вируса Западного Нила (WNV) [46] и вируса гриппа [47]. Заслуживает внимание работа, в которой продемонстрирован отчетливый эффект миноциклина как на инфицированные, так и на неинфицированные RSV клетки и продукцию цитокинов [48].
6. Антибиотики и функциональные заболевания кишечника
В исследованиях показана роль инфекционных агентов и ассоциированных с ними нарушений кишечной микрофлоры в развитии функциональных желудочно-кишечных расстройств (ФЖКР). В случае синдрома раздраженного кишечника (СРК), который является наиболее распространенным ФЖКР в западных странах, также были обнаружены изменения в микро-биоте кишечника, характеризующиеся пониженным разнообразием [49]. Кроме того, СРК часто следует за перенесенной желудочно-кишечной инфекцией, и есть данные, позволяющие предположить, что антибиотики могут играть определенную роль в патогенезе этого расстройства. Так, метаанализ 9 исследований показал, что перенесенные кишечные инфекции повышают риск развития СРК в 7 раз [50]. У пациентов с постинфекционным СРК (ПИ-СРК) в 62% случаев диагностируется функциональная диспепсия, при этом клиническими предикторами формирования перекреста являются длительная
абдоминальная боль и рвота во время острого течения инфекции [51].
ПИ-СРК, возникает у 1 из 10 пациентов с инфекционным энтеритом. Растет интерес к ФЖКР в том числе к ПИ-СРК, при которых определяется роль кластридиальной инфекции на фоне дисби-оза кишечника. Складывается впечатление, что восстановление микробиоты кишечника, после перенесенной клостридиальной инфекции, может быть потенциальным вариантом эффективной терапии ПИ-СРК [52]. Заслуживают особого внимания данные, что у больных с СРК, избыточный рост бактерий в тонкой кишке ^1ВО) встречается у 78% пациентов [53]. В настоящее время это доказательство, основанное на мета-анализе, и секве-нировании гена ^ рРНК, подтверждает данную концепцию [54]. При этом следует отметить, что SIBO является частой причиной неспецифических желудочно-кишечных симптомов у детей, таких как хроническая боль в животе, вздутие живота, диарея и метеоризм.
7. Антибиотики, воспалительные и колоректальный рак
Показатели воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК) растут, особенно в Европе, США и других частях мира, где наблюдается быстрое экономическое развитие, улучшение санитарных условий и более частое использование антибиотиков. Предшествующее применение антибиотиков связано с почти двукратным повышением риска ВЗК после корректировки на несколько наиболее значимых факторов риска. В литературе приводятся убедительные доказательства того, что кумулятивное воздействие антибиотиков является независимым фактором риска в этиопатогенезе ВЗК, не связанным напрямую с генетической предрасположенностью [55]. Эпидемиологические исследования показали, что воздействие антибиотиков повышает риск развития ВЗК
Последствия таксономического состава и коллективной активности кишечного микробиома после применения антибиотиков могут влиять на риск манифестации ВЗК через несколько взаимосвязанных механизмов, включая изменение жизненно важных метаболических функций, производство витаминов и питательных веществ, а также извлечение энергии. Следует подчеркнуть, что кишечные микробные нарушения способствуют
заболевания кишечника
возникновению дисфункции кишечного барьера, иммунного ответа и дефектной аутофагии, которые обычно рассматриваются как провоцирующие события уже за несколько лет до развития ВЗК [56].
ВЗК повышают риск развития колит-ассоциированного рака толстой кишки. Во время активного колита или стадии развивающейся опухоли симбионтные бактерии демонстрируют динамическую транслокацию. В эксперименте было продемонстрировано, что лечение ванкомицином резко подавляет развитие опухоли [57].
Ванкомицин снижает риск развития колит-ассоциированного канцерогенеза. Лечение ван-комицином также уменьшало пролиферацию эпителия у мышей, что было показано иммуно-гистохимическим анализом циклина D1 и Ю-67. Эти результаты показывают, что ванкомицин ин-гибирует повреждение ДНК, апоптоз и пролиферацию эпителиальных клеток, а также развитие колоректального рака [57]. Полученные результаты показывают, что чувствительные к ванкомицину бактерии индуцируют воспаление толстой кишки и повреждение ДНК, привлекая нейтрофилы в поврежденную ткань толстой кишки, тем самым способствуя образованию опухоли.
8. Антибиотик-индуцированные изменения микробиоты и метаболические проявления в контексте возрастных изменений
Воздействие антибиотиков, как внутриутробное, так и послеродовое развитие, часто встречается в раннем возрасте, в основном из-за использования внутриутробной профилактики или введения антибиотиков при родах с помощью кесарева сечения [58]. Повышенный риск неинфекционных заболеваний, таких как аллергия или ожирение, наблюдается достоверно чаще у людей, получавших антибиотики в раннем детстве [58].
Приводятся данные, что дети, подвергшиеся воздействию антибиотиков в возрасте до одного года, продемонстрировали эффект «доза-реакция» на траекторию роста с поправкой на ключевые ковариаты [59]. Это открытие дополняет растущий объем литературы, в которой предполагается, что воздействие антибиотиков может способствовать распространенности ожирения среди детей, и демонстрирует ключевую область для вмешательства врачей. Так, ожирение связано с более низкой долей бактероидов, а относительное их увеличение коррелировало с потерей веса. Ожирение также связано с уменьшением микробного разнообразия кишечника по сравнению с худыми людьми.
В педиатрических популяциях было показано, что более высокое количество бифидобактерий в возрасте 6 и 12 месяцев является предиктором избыточной массы тела в детском возрасте и ожирения в возрасте 7 лет. Доказательства того, что эти различия в профилях бактерий кишечника, вероятно, играют причинную роль в увеличении веса, были выяснены с помощью исследований фекальной трансплантации [60].
Старение и физиологические функции человеческого организма находятся обратно пропорционально друг другу. Микробиота кишечника и иммунная система хозяина совместно эволюционируют от младенцев к пожилым людям. Старение сопровождается снижением микробного разнообразия кишечника, иммунитета и обмена веществ, что повышает восприимчивость к инфекциям. Любое композиционное изменение в кишечнике напрямую связано с желудочно-кишечными расстройствами, ожирением и заболеваниями обмена веществ. Частая госпитализация и высокая распространенность нозокомиальных инфекций также хорошо документированы у лиц с дисбиозом кишечника.
Заключение
Летальность при инфекционных заболеваниях и глубокая озабоченность по поводу растущей УПП обусловливают необходимость разработки альтернативных или вспомогательных методов лечения. Ассоциация ряда заболеваний с антибактериальной терапией диктует необходи-
мость тщательной оценки применения антибактериальных препаратов. С другой стороны, ряд новых механизмов действия антибиотиков дает возможность расширенного понимания возможностей данного вида терапевтического воздействия.
Литература | References
1. Control of Infectious Diseases, 1900-1999. JAMA. 1999;282(11):1029. doi: 10.1001/jama.282.11.1029.
2. Antimicrobial Resistance Collaborators. Global burden ofbacterial antimicrobial resistance in 2019: a systematic analysis. Lancet. 2022;399(10325):629-655. doi: 10.1016/ S0140-6736(21)02724-0.
3. Davey P, Marwick CA, Scott CL, Charani E, McNeil K, Brown E, et al. Interventions to improve antibiotic prescribing practices for hospital inpatients. Cochrane Database Syst Rev. 2017;2: CD003543. doi: 10.1002/ 14651858.CD003543.pub4.
4. Kraus EM, Pelzl S, Szecsenyi J, Laux G. Antibiotic prescribing for acute lower respiratory tract infections (LRTI) - guideline adherence in the German primary care setting: An analysis of routine data. PLoS One. 2017;12(3): e0174584. doi: 10.1371/journal.pone.0174584.
5. Plachouras D, Karki T, Hansen S, Hopkins S, Lyytikai-nen O, Moro ML, et al. Antimicrobial use in European acute care hospitals: results from the second point prevalence survey (PPS) of healthcare-associated infections and antimicrobial use, 2016 to 2017. Euro Surveill. 2018;23(46): 1800393. doi: 10.2807/1560-7917. ES.23.46.1800393.
6. McFarland LV. Renewed interest in a difficult disease: Clostridium difficile infections - epidemiology and
current treatment strategies. Curr Opin Gastroenterol. 2009;25(1):24-35. doi: 10.1097/M0G.0b013e32831da7c4.
7. Mallapragada S, Wadhwa A, Agrawal P. Antimicrobial peptides: The miraculous biological molecules. J Indian Soc Periodontol. 2017;21(6):434-438. doi: 10.4103/jisp. jisp_325_16.
8. Zimmermann P, Curtis N. The effect of antibiotics on the composition of the intestinal microbiota - a systematic review. J Infect. 2019;79(6):471-489. doi: 10.1016/j. jinf.2019.10.008.
9. Kamada N, Chen GY, Inohara N, Nunez G. Control of pathogens and pathobionts by the gut microbiota. Nat Immunol. 2013;14(7):685-690. doi: 10.1038/ni.2608.
10. Khodamoradi Y, Kessel J, Vehreschild JJ, Vehreschild MJGT. The Role of Microbiota in Preventing Multidrug-Resistant Bacterial Infections. Dtsch Arztebl Int. 2019; 116(40):670-676. doi: 10.3238/arztebl.2019.0670.
11. de Jong E, van Oers JA, Beishuizen A, Vos P, Vermeijden WJ, Haas LE, et al. Efficacy and safety of procalcitonin guidance in reducing the duration of antibiotic treatment in critically ill patients: a randomised, controlled, open-label trial. Lancet Infect Dis. 2016;16(7):819-827. doi: 10.1016/S1473-3099(16)00053-0.
12. Barlow G, Patterson J, Stultz J, Pakyz AL. Associations between antimicrobial stewardship program elements
and Clostridium difficile infection performance. Am J Infect Control. 2017;45(12):1399-1401. doi: 10.1016/j. ajic.2017.06.022.
13. Faith JJ, Guruge JL, Charbonneau M, Subramanian S, Seedorf H, Goodman AL, et al. The long-term stability of the human gut microbiota. Science. 2013; 341(6141): 1237439. doi: 10.1126/science.1237439.
14. Schubert AM, Sinani H, Schloss PD. Antibiotic-Induced Alterations of the Murine Gut Microbiota and Subsequent Effects on Colonization Resistance against Clostridium difficile. mBio. 2015;6(4): e00974. doi: 10.1128/mBio.00974-15.
15. Annual Epidemiological Report for 2016 Clostridium difficile infections. Published 2018. Accessed July 4, 2022. https://www.ecdc.europa.eu/sites/default/files/docu-mentsM-ER_for_2016-C-difficile_0.pdf.
16. Linsenmeyer K, O'Brien W, Brecher SM, Strymish J, Rochman A, Itani K, et al. Clostridium difficile Screening for Colonization During an Outbreak Setting. Clin Infect Dis. 2018;67(12):1912-1914. doi: 10.1093/cid/ciy455.
17. Clanton J, Subichin M, Drolshagen K, Daley T, Firstenberg MS. Fulminant Clostridium difficile infection: An association with prior appendectomy? World J Gastrointest Surg. 2013;5(8):233-238. doi: 10.4240/wjgs. v5.i8.233.
18. Garrido-Mesa N, Zarzuelo A, Galvez J. Minocycline: far beyond an antibiotic. Br J Pharmacol. 2013;169(2):337-352. doi: 10.1111/bph.12139.
19. Unterhauser K, Pöltl L, Schneditz G, Kienesberger S, Glabonjat RA, Kitsera M, et al. Klebsiella oxytoca en-terotoxins tilimycin and tilivalline have distinct host DNA-damaging and microtubule-stabilizing activities. Proc Natl Acad Sci U S A. 2019;116(9):3774-3783. doi: 10.1073/pnas.1819154116.
20. Kwok CS, Arthur AK, Anibueze CI, Singh S, Cavallazzi R, Loke YK. Risk of Clostridium difficile infection with acid suppressing drugs and antibiotics: meta-analysis. Am J Gastroenterol. 2012;107(7):1011-1019. doi: 10.1038/ ajg.2012.108.
21. Dingle KE, Didelot X, Quan TP, Eyre DW, Stoesser N, Golubchik T, et al. Effects of control interventions on Clostridium difficile infection in England: an observational study. Lancet Infect Dis. 2017;17(4):411-421. doi: 10.1016/S1473-3099(16)30514-X.
22. Guery B, Menichetti F, Anttila VJ, Adomakoh N, Aguado JM, Bisnauthsing K, et al. Extended-pulsed fidaxomicin versus vancomycin for Clostridium difficile infection in patients 60 years and older (EXTEND): a randomised, controlled, open-label, phase 3b/4 trial. Lancet Infect Dis. 2018;18(3):296-307. doi: 10.1016/ S1473-3099(17)30751-X.
23. Bisgaard H, Li N, Bonnelykke K, Chawes BL, Skov T, Paludan-Müller G, et al. Reduced diversity of the intestinal microbiota during infancy is associated with increased risk of allergic disease at school age. J Allergy Clin Immunol. 2011;128(3):646-652.e1-5. doi: 10.1016/j. jaci.2011.04.060.
24. Abrahamsson TR, Jakobsson HE, Andersson AF, Björksten B, Engstrand L, Jenmalm MC. Low diversity of the gut microbiota in infants with atopic eczema. J Allergy Clin Immunol. 2012;129(2):434-440, 440.e1-2. doi: 10.1016/j.jaci.2011.10.025.
25. McKeever TM, Lewis SA, Smith C, Collins J, Heatlie H, Frischer M, et al. Early exposure to infections and antibiotics and the incidence of allergic disease: a birth cohort study with the West Midlands General Practice Research
Database. J Allergy Clin Immunol. 2002;109(1):43-50. doi: 10.1067/mai.2002.121016.
26. Jedrychowski W, Galas A, Whyatt R, Perera F. The prenatal use of antibiotics and the development of allergic disease in one year old infants. A preliminary study. Int J Occup Med Environ Health. 2006;19(1):70-76. doi: 10.2478/v10001-006-0010-0.
27. Mai V, Torrazza RM, Ukhanova M, Wang X, Sun Y, Li N, et al. Distortions in development of intestinal microbiota associated with late onset sepsis in preterm infants. PLoS One. 2013;8(1): e52876. doi: 10.1371/journal. pone.0052876.
28. Kenyon SL, Taylor DJ, Tarnow-Mordi W, ORACLE Collaborative Group. Broad-spectrum antibiotics for preterm, prelabour rupture of fetal membranes: the ORACLE I randomised trial. ORACLE Collaborative Group. Lancet. 2001;357(9261):979-988. doi: 10.1016/ s0140-6736(00)04233-1.
29. Hildebrand H, Malmborg P, Askling J, Ekbom A, Montgomery SM. Early-life exposures associated with antibiotic use and risk of subsequent Crohn's disease. Scand J Gastroenterol. 2008;43(8):961-966. doi: 10.1080/00365520801971736.
30. Vanderploeg R, Panaccione R, Ghosh S, Rioux K. Influences of intestinal bacteria in human inflammatory bowel disease. Infect Dis Clin North Am. 2010;24(4):977-993, ix. doi: 10.1016/j.idc.2010.07.008.
31. Tabibian JH, Talwalkar JA, Lindor KD. Role of the microbiota and antibiotics in primary sclerosing cholangitis. Biomed Res Int. 2013;2013:389537. doi: 10.1155/2013/389537.
32. Tabibian JH, Weeding E, Jorgensen RA, Petz JL, Keach JC, Talwalkar JA, et al. Randomised clinical trial: vancomycin or metronidazole in patients with primary sclerosing cholangitis - a pilot study. Aliment Pharmacol Ther. 2013;37(6):604-612. doi: 10.1111/apt.12232.
33. Goode EC, Rushbrook SM. A review of the medical treatment of primary sclerosing cholangitis in the 21st century. Ther Adv Chronic Dis. 2016;7(1):68-85. doi: 10.1177/2040622315605821.
34. Sonoda A, Kamiyama N, Ozaka S, Gendo Y, Ozaki T, Hirose H, et al. Oral administration of antibiotics results in fecal occult bleeding due to metabolic disorders and defective proliferation of the gut epithelial cell in mice. Genes Cells. 2018;23(12):1043-1055. doi: 10.1111/ gtc.12649.
35. Miyauchi R, Kinoshita K, Tokuda Y. Clarithromycin-induced haemorrhagic colitis. BMJ Case Rep. 2013;2013: bcr2013009984. doi: 10.1136/bcr-2013-009984.
36. Graham DY, Opekun AR, Willingham FF, Qureshi WA. Visible small-intestinal mucosal injury in chronic NSAID users. Clin Gastroenterol Hepatol. 2005;3(1):55-59. doi: 10.1016/s1542-3565(04)00603-2.
37. Bjarnason I, Hayllar J, Smethurst P, Price A, Gumpel MJ. Metronidazole reduces intestinal inflammation and blood loss in non-steroidal anti-inflammatory drug induced enteropathy. Gut. 1992;33(9):1204-1208. doi: 10.1136/gut.33.9.1204.
38. Kent TH, Cardelli RM, Stamler FW. Small intestinal ulcers and intestinal flora in rats given indomethacin. Am J Pathol. 1969;54(2):237-249.
39. Scarpignato C, Dolak W, Lanas A, Matzneller P, Renzulli C, Grimaldi M, et al. Rifaximin Reduces the Number and Severity of Intestinal Lesions Associated With Use of Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs in Humans. Gastroenterology. 2017;152(5):980-982.e3. doi: 10.1053/j.gastro.2016.12.007.
40. De Clercq E. Chemotherapy of respiratory syncytial virus infections: the final breakthrough. Int J Antimicrob Agents. 2015;45(3):234-237. doi: 10.1016/j.ijantimi-cag.2014.12.025.
41. Haynes AK, Prill MM, Iwane MK, Gerber SI, Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Respiratory syncytial virus - United States, July 2012-June 2014. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2014;63(48):1133-1136.
42. Turner TL, Kopp BT, Paul G, Landgrave LC, Hayes D, Thompson R. Respiratory syncytial virus: current and emerging treatment options. Clinicoecon Outcomes Res. 2014;6:217-225. doi: 10.2147/CE0R.S60710.
43. Homaira N, Rawlinson W, Snelling TL, Jaffe A. Effectiveness of Palivizumab in Preventing RSV Hospitalization in High Risk Children: A Real-World Perspective. Int J Pediatr. 2014;2014:571609. doi: 10.1155/2014/571609.
44. Mishra MK, Ghosh D, Duseja R, Basu A. Antioxidant potential of Minocycline in Japanese Encephalitis Virus infection in murine neuroblastoma cells: correlation with membrane fluidity and cell death. Neurochem Int. 2009;54(7):464-470. doi: 10.1016/j.neuint.2009.01.022.
45. Campbell JH, Burdo TH, Autissier P, Bombardier JP, Westmoreland SV, Soulas C, et al. Minocycline inhibition of monocyte activation correlates with neuronal protection in SIV neuroAIDS. PLoS One. 2011;6(4): e18688. doi: 10.1371/journal.pone.0018688.
46. Szeto GL, Brice AK, Yang HC, Barber SA, Siliciano RF, Clements JE. Minocycline attenuates HIV infection and reactivation by suppressing cellular activation in human CD4+ T cells. J Infect Dis. 2010;201(8):1132-1140. doi: 10.1086/651277.
47. Josset L, Zeng H, Kelly SM, Tumpey TM, Katze MG. Transcriptomic characterization of the novel avian-origin influenza A (H7N9) virus: specific host response and responses intermediate between avian (H5N1 and H7N7) and human (H3N2) viruses and implications for treatment options. mBio. 2014;5(1): e01102-01113. doi: 10.1128/mBio.01102-13.
48. Huang YC, Li Z, Hyseni X, Schmitt M, Devlin RB, Karoly ED, Soukup JM. Identification of gene biomarkers for respiratory syncytial virus infection in a bronchial epithelial cell line. Genomic Med. 2008;2(3-4):113-125. doi: 10.1007/s11568-009-9080-y.
49. Durbán A, Abellán JJ, Jiménez-Hernández N, Salgado P, Ponce M, Ponce J, et al. Structural alterations of faecal and mucosa-associated bacterial communities in irritable bowel syndrome. Environ Microbiol Rep. 2012;4(2):242-247. doi: 10.1111/j.1758-2229.2012.00327.x.
50. Simrén M, Barbara G, Flint HJ, Spiegel BM, Spiller RC, Vanner S, et al. Intestinal microbiota in functional bowel disorders: a Rome foundation report. Gut. 2013;62(1):159-176. doi: 10.1136/gutjnl-2012-302167.
51. Zanini B, Ricci C, Bandera F, Caselani F, Magni A, Laronga AM, et al. Incidence of post-infectious irritable bowel syndrome and functional intestinal disorders following a water-borne viral gastroenteritis outbreak. Am J Gastroenterol. 2012;107(6):891-899. doi: 10.1038/ ajg.2012.102.
52. Dayananda P, Wilcox MH. Irritable bowel syndrome following Clostridium difficile infection. Curr Opin Gastroenterol. 2019;35(1):1-5. doi: 10.1097/ M0G.0000000000000490.
53. Shah ED, Basseri RJ, Chong K, Pimentel M. Abnormal breath testing in IBS: a meta-analysis. Dig Dis Sci. 2010;55(9):2441-2449. doi: 10.1007/s10620-010-1276-4.
54. Li G, Yang M, Jin Y, Li Y, Qian W, Xiong H, et al. Involvement of shared mucosal-associated microbiota in the duodenum and rectum in diarrhea-predominant irritable bowel syndrome. J Gastroenterol Hepatol. 2018;33(6): 1220-1226. doi: 10.1111/jgh.14059.
55. Nguyen LH, Örtqvist AK, Cao Y, Simon TG, Roelstraete B, Song M, et al. Antibiotic use and the development of inflammatory bowel disease: a national case-control study in Sweden. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2020;5(11):986-995. doi: 10.1016/S2468-1253(20)30267-3.
56. van der Sloot KWJ, Amini M, Peters V, Dijkstra G, Alizadeh BZ. Inflammatory Bowel Diseases: Review of Known Environmental Protective and Risk Factors Involved. Inflamm Bowel Dis. 2017;23(9):1499-1509. doi: 10.1097/MIB.0000000000001217.
57. Reid G. Probiotic use in an infectious disease setting. Expert Rev Anti Infect Ther. 2017;15(5):449-455. doi: 10.1080/14787210.2017.1300061.
58. Nogacka AM, Salazar N, Arboleya S, Suárez M, Fernández N, Solís G, et al. Early microbiota, antibiotics and health. Cell Mol Life Sci. 2018;75(1):83-91. doi: 10.1007/s00018-017-2670-2.
59. Dawson-Hahn EE, Rhee KE. The association between antibiotics in the first year of life and child growth trajectory. BMC Pediatr. 2019;19(1):23. doi: 10.1186/ s12887-018-1363-9.
60. Turnbaugh PJ, Ley RE, Mahowald MA, Magrini V, Mardis ER, Gordon JI. An obesity-associated gut micro-biome with increased capacity for energy harvest. Nature. 2006;444(7122): 1027-1031. doi: 10.1038/nature05414.
