CC BY
302
АНТИБИОТИКИ, НАРУШАЮЩИЕ СИНТЕЗ МАКРОМОЛЕКУЛ
© Селизарова Н.О.
Российская Военно-медицинская академия, Санкт-Петербург, 194044
Ключевые слова:_________________________________
антибиотики, синтез макромолекул, аминогликозиды, макролиды фузидин
Селизарова Н.О. Антибиотики, нарушающие синтез макромолекул // Обзоры по клин, фармакол. и лек. терапии.— 2003,— Т. !.— №> С. 71-79.
В лекции рассмотрены антибиотики, нарушающие синтез макромолекул в клетках микроорганизмов, а также кратко освещены вопросы резистентности и комбинирования антибиотиков. Особое внимание уделено аминогликозидам, макролидам, рифампицину, фузидину. Подробно освещен механизм действия антибиотиков, сформулированы показания к применению, противопоказания, осложнения антибиотикотерапии. Библ. 13 назв.
В данной лекции рассмотрены антибиотики, нарушающие синтез макромолекул в клетках микроорганизмов, а также кратко освещены вопросы резистентности и комбинирования антибиотиков.
По точкам фармакологического воздействия антибиотики, нарушающие синтез макромолекул, можно разделить на следующие группы:
— имеющие рецепторные сайты на малой субъединице рибосомы (аминогликозиды, тетрацикли-ны);
— имеющие рецепторные сайты на большой субъединице рибосомы (макролиды, линкозамиды, хлорамфеникол);
— имеющие рецепторные сайты на внерибосо-мальном G-факторе (фактор транслокации) — фузидин;
— имеющие рецепторные сайты на РНК-поли-меразе — рифампицин.
Аминогликозиды — это большая группа антибиотиков широкого спектра действия. Молекулы аминогликозидов имеют гексозное ядро — стреп-тидин (в молекуле стрептомицина), или дезоксист-рептамин (в молекулах других аминогликозидов), к которому при помощи гликозидных связей присоединены аминосахара. Каждый представитель характеризуется определенным видом и количеством аминогликозидных групп. В 1944 году С. Вакс-ман выделил из Streptomyces griseus первый ами-ногликозидный антибиотик — стрептомицин. В 1949 году был выделен неомицин.в 1957 году — канами-цин, в 60-х годах — гентамицин.тобромицин, в 80-е
годы — амикацин,нетилмицин, в 90-х годах — изо-памицин. Классификация аминогликозидов включает четыре поколения:
1-е поколение: стрептомицин, канамицин, моно-мицин.неомицин;
2-е поколение: гентамицин;
3-е поколение: тобромицин, амикацин, нетилми-цин, сизомицин;
4-е поколение: изепамицин (исепацин).
Аминогликозиды, являясь высокополярными соединениями, не способны к пассивной диффузии, поэтому проникают в клетки микроорганизмов активным кислородзависимым транспортом. В клетках аминогликозиды необратимо связываются с рецепторами на малой ЗОБ-субъединице рибосомы и таким образом блокируют нормальную активность инициаторных комплексов в синтезе белка, а также нарушают считывание информации с и-РНК, что приводит к включению ошибочных аминокислот в полипептид и синтезу нефункционального белка (рисунок). Аминогликозиды разрушают полисомы с образованием нефункциональных моносом. Связываясь необратимо с рибосомой, нарушая синтез белка на первых его этапах, а также провоцируя синтез нефункционального белка, аминогликозиды оказывают бактерицидный эффект. Спектр антимикробного действия первого поколения: грампо-ложительные кокки (стрептококки, пневмококки, стафилококки); грамотрицательные палочки (эше-рихии, шигеллы, сальмонеллы, клебсиеллы, протей, листерии,бордателлы,гемофильная палочка,кампи-лобактер, возбудители чумы, бруцеллеза, туляремии); возбудитель туберкулеза. К гентамицину (представитель второго поколения) высоко чувствительны различные штаммы синегнойной палочки, но не чувствителен возбудитель туберкулеза. Аминогликозиды 3 и 4 поколений охватывают спектр 1 и 2 поколения и резистентные к ним микроорганизмы. К мономицину чувствительны лейш-мании, дизентерийная амеба. Отмечается низкая чувствительность к аминогликозидам стрептококков, пневмококков, энтерококков; отсутствие природной чувствительности у анаэробов. Резистентность может быть связана с изменением рецепторных сайтов на малой субъединице рибосомы (хромосомный тип передачи резистентности), с выработкой микроорганизмами ферментов, которые способны разрушить молекулы аминогликозидов (плазмидный типпередачи резистентности). По антимикробной активности антибиотики располагаются следующим образом: нетилмицин > гентами-
ЛЕКЦИИ: ДЛЯ СТУДЕНТОВ
Аминогликозиды, необратимо связываясь с малой ЗОБ-' субъединицей рибосомы, нарушают считывание информации с иРНК, что ведет к включению ошибочных аминокислот в пептид и образованию нефункционального белка.
> Мет -А Ала
/П .1,
Пептидильный участок (П)
Сер
1| Приходящая А.--~ ^ аминоацил-тРНК
Аминоацильный участок (А)
ш ш ш
(Ала) (Сер),/(Тир) (Фен)
Тетрациклины, обратимо связываясь с малой ЗОЭ-субъединицей рибосомы, нарушают присоединение амииоцил-тРНК к анильному центру и препятствуют включению новых аминокислот в строящуюся пептидную цепь.
Доставка аминоцил-тРНК
ТТЛ-----ш I Ш )Ш ш ш
(ф Мст)\х(АлаУ(Сер^/(Тир) (Фен)
' ж •
ф Мет-р
Лёвомйцетин
I
©І
ш « ш ш ;ш ш и (ф Мст^Ч^Ала) (Се£)/(Тир) (Фен)
Транспептидация
ф Мег—Ала — Сер
Пентидилтрансфераза Ненагруженная . іМетА-Дла — Сер \ Т-РНК 4
ТПП ИЗ СП ТПЗ СП ш ^Ала) (Се^Тир) (Фен)
Левомицетин, связываясь с большой 308-субъеди-ницей рибосомы, угнетает пептиднл-трансфсразу и нарушает включение новых амино-
I
кислот в растущую пептидную цепь.
ТГГ\-----Ш--------Ш—]Ш ш ш
(ф Мет)\^(Ала) (Се£>)/(Тир) (Фен)
Транслокация
Фактор й
ф Мет—Ала — Сер
Рисунок
Ненагруженная т-РНК удаляется'
Эритромицин
) Мет — Ала — Сер /
И/©'
Ш \ ш ш ттгпггш (ф (Сдэ)у(Тир) (Фен)
-------:—►
(ф Мет)чЦАла) (Сер)/(Тир) (Фен)
Макролиды связываются с большой ЗОЭ-субъсдиницей рибосомы и нарушают реакцию транслокации
Механизмы действия антибиотиков, нарушающих синтез белка
цин > тобромицин > неомицин > канамицин > мо-номицин.
Аминогликозиды применяются главным образом парентерально, максимальная концентрация в плазме достигается через 1-2 часа, антимикробная концентрация поддерживается в течение 6-8-12 часов, кратность введения 1-3 раза в сутки, выводятся практически в неизмененном виде почками путем гломерулярной фильтрации. Бактерицид-ность действия находится в прямой зависимости от концентрации аминогликозида в плазме крови: чем выше концентрация,тем выше эффективность. Аминогликозиды обладают постбиотическим действием,поэтому суточную дозу можно вводить в 1-2 приема без снижения эффективности, но такое введение уменьшает нефротоксичность аминогли-козидов. При пероральном применении биодоступность их очень низкая (1-5%), поэтому действие ограничивается желудочно-кишечным трактом. Существуют лекарственные формы аминогликозид-ных антибиотиков для местного применения (кремы, мази, глазные капли). Аминогликозиды практически не проникают через гематоэнцефалический барьер, при необходимости лечения менингита возможно интратекальное введение гентамицина. Все представители этой группы антибиотиков являются препаратами строгого дозирования, назначаются в течение 5-7 дн^й, с обязательным контролем функций почек.
Показания к применению: туберкулез (канамицин, стрептомицин, амикацин); чума, туляремия, бруцеллез (канамицин, стрептомицин); стерилизация кишечника в пред- и послеоперационном периоде (канамицина моносульфат, неомицин), острые кишечные инфекции (канамицина моносульфат, неомицин); амебная дизентерия, лейшманиоз (мономицин); сепсис, вызванный грамотрицатель-ной (синегнойная палочка) аэробной флорой (ген-тамицин.сизомицин,тобромицин); лечение пневмоний, пиелонефрита, цистита (гентамицин, сизоми-цин, тобромицин); лечение инфицированных ран, пиодермий,инфекционного коньюктивита (гентамицин, неомицин). Эффективность уменьшается в присутствии гноя.
Практически все аминогликозиды при парентеральном введении оказывают нефротоксическое действие обратимого характера. Аминогликозиды достаточно хорошо проникают в ткани с высоким уровнем кровоснобжения, концентрации их во внутреннем ухе, в кортиевом органе могут превышать концентрации в плазме в 10 раз, вызывая токсическое действие,которое проявляется в вестибулярных расстройствах (головокружение, нарушение равновесия) и необратимом снижении слуха. Применение аминогликозидных антибиотиков беременными и кормящими женщинами может привести к потере слуха у новорожденного. Все аминогликозиды оказывают миорелаксирующее действие. Редко возможны аллергические реакции (повышение температуры, кожные высыпания). По токсичности аминогликозиды распределяются следующим образом: сизомицин > гентамицин>
тобромицин > нетилмицин > неомицин > стрепто-мицин> мономицин > канамицин.
Тетрациклины. Первый представитель группы тетрациклин был выделен из ёиер^тусез aureofa-с/'епз в 1947 году. Молекулы тетрациклинов состоят из четырех конденсированных шестичленных ароматических колец с различными радикалами в положениях 5,6,7. Тетрациклины являются амфотер-ными соединениями с низкой растворимостью. Соли тетрациклинов (гидрохлориды) имеют кислую реакцию, являются достаточно стабильными соединениями. Различают природные (полусинте-тические): тетрациклин, окситетрациклин; синтетические: метациклин, доксициклин, миноциклин, демеклоциклин. Тетрациклины обратимо связываются с рецепторами на малой 303-субъединице рибосомы и таким образом блокируют присоединение амино-ацил-тРНК к ацильному центру, в результате синтез белка останавливается. Эффект бактеристатический. Данная группа антибиотиков имеет очень широкий спектр действия: стрептококки (более 50% резистентны), пневмококки, стафилококки (более 70% госпитальных штаммов резистентны), энтерококки (более 70% резистентны); гонококки,М.catarrhalis■, возбудители сибирской язвы и дифтерии; возбудитель газовой гангрены; эшерихии, шигеллы, сальмонеллы, кпебсиеллы.бор-дателлы, гемофильная палочка, кампилокобактер, возбудители бруцеллеза, туляремии,чумы; холерный вибрион, возбудители сифилиса, возвратного тифа, риккетсии, микоплазмы, хламидии, малярийный плазмодий, дизентерийная амеба. Резистентность развивается в результате изменений рецепторных сайтов на малой субъединице рибосомы и активного эффлюкса антибиотика из клетки микроорганизма.
Соли тетрациклинов относительно хорошо всасываются в верхних отделах кишечника в отсутствии пищи. При повышении pH в присутствии молочной пищи и антацидов их всасывание уменьшается (связываются с ионами кальция, магния, алюминия). Всасывание доксициклина не зависит от времени приема и состава пищи. Биодоступность при пероральном приеме тетрациклина составляет 60-80%, доксициклина и миноцик-лина приближается к 90-100%. В крови тетрациклины связываются с белками плазмы на 20-80%. Хорошо проникают через биологические мембраны путем пассивной диффузии и частично за счет активного транспорта; концентрации в печени, желчи, легких, костях, почках превышают в 10-15 раз концентрацию в плазме. Проходят через плаценту. Через ГЭБ практически не проникают. Кратность введения зависит от препарата: тетрациклин — 4 раза в сутки; миноциклин — 2 раза в сутки; доксициклин — 1 раз в сутки. По длительности действия распределяются в такой последовательности: демеклоциклин > доксициклин > метациклин > окситетрациклин > тетрациклин. Выделяются с желчью и с мочой. Доксициклин не экскретиру-ется почками, может назначаться без коррекции дозы больным хронической почечной недостаточ-
ностью, возможно его внутривенное введение.
Показания к применению: микоплазменные и хламидийные пневмонии и инфекции мочевыводящих путей; сифилис при аллергии к бензилпе-нициллину; риккетсиозы (сыпной тиф, желтая лихорадка), сальмонеллезы (брюшной тиф), возвратный тиф, особо опасные инфекции (чума, холера, сибирская язва), зоонозы (бруцеллез, туляремия, лептоспироз), амебная дизентерия, малярия, кишечные инфекции, инфекции желчевыводящих путей, инфекционный коньюктивит, угревая сыпь, пиодермии.
Побочные эффекты тетрациклинов связаны с неизбирательностью действия антибиотиков на синтез |белка как в клетках микроорганизмов,так и в клетках макроорганизма. Аллергические реакции (кожные сыпи, лихорадка) встречаются довольно редко. В первые дни приема возникают диспепти-ческие!явления (тошнота, рвота, диарея), что связано с I прямым местным раздражающим действием на > желудочно-кишечный тракт. Нарушаются процессы регенерации кожи и слизистых: эрозии, язвы, дерматиты. Выражено гепатотоксичес-кое действие. На фоне применения тетрациклинов в кишечнике подавляется сапрофитная микрофлора, развивается кандидоз, суперинфекция стафилококками, протеем,синегнойной палочкой, может быть псевдомембранозный колит, возникает недостаточность витаминов группы В. Замедляется рост костей, формирование скелета, развивается кариес,, появляется окрашивание зубов. Это объясняется тем, что терациклины связываются с кальцием и депонируются в формирующейся костной ткани и зубной эмали. При длительном приеме повышается внутричерепное давление. Все представители группы, кроме доксициклина, обладают нефротоксическим действием. При быстром внутривенном введении доксициклин может вызывать коллапс. Для миноциклина; характерны вестибулярные расстройства. Профилактика побочных эффектов: назначение нистатина,витаминов группы В. Абсолютными противопоказаниями к назначению тетрациклинов: детский возраст (до 12 лет), беременность, кормление грудью,тяжелая патология пе-; Чени. |
Макролиды и азалиды. Все макролиды в ос-I нове и^еют макроциклическое лактоновое кольцо с одним или несколькими углеводными остатка-' ми; обычно это аминосахара (дезамин, кладиноза-сахара |входят в состав эритромицина). Первый представитель группы был получен в 1952 году из Sfrepfoл^yces ег^Ьгеив. В классификации представлены природные: эритромицин,олеандомицин, джозамицин, спирамицин. и полусинтетические: азитромицин, кларитромицин, роксиТромицин, ди-ритром^цин. Эритромицин, рокситромицин, кларитромицин содержат 14-членное кольцо, азитромицин 15-членное кольцо, спирамицин — 16-членное кольцо. Макролиды обратимо связываются с белками на большой бОЭ-субъединице рибо-I сомы, } угнетая фермент пептидилтранслоказу,
I и таким образом нарушают реакцию транслока-
* I
ции — препятствуют передвижению рибосомы по иРНК и останавливают синтез полипептида. Эффект бактеристатический. Спектр действия: стрептококки, пневмококки, стафилококки, включая PRSA; возбудители сибирской язвы, дифтерии, сифилиса, возвратного тифа, столбняка, газовой гангрены; гонококки, менингококки; кампилобактер, хелико-бактер, легионеллы, В. pertusis, Н. influenzae; хла-мидии, микоплазмы, токсоплазмы, уреаплазмы, риккетсии. Резистентность развивается путем метилирования рецепторного сайта, передается плазмидным и хромосомным путем. С точки зре-’ ния микробиологии нет принципиальной разницы в спектре природных и полусинтетических макро-лидов. Макролиды хорошо проникают через биологические мембраны (плаценту, но не проникает через ГЭБ), накапливаются в фагоцитах и доставляются в ткани. Активность повышается при щелочных значениях pH. Лекарственные формы для перорального применения всасываются из ЖКТ: эритромицин — недостаточно, биодоступность снижается в присутствии пищи, а также часть антибиотика разрушается в кислой среде желудка (следует назначать в капсулах или с кислотоустойчивым покрытием); олеандомицин уступает по активности эритромицину и вызывает больше побочных эффектов со стороны ЖКТ, спиромицин быстро всасывается, по эффективности аналогичен эритромицину. Джозамицин (вильпрафен) высоко активен к полирезистентным штаммам пневмококков и возбудителям, резистентным к эритромицину. Длительность действия природных макролидов в пределах 4-6 часов, выделяются главным образом через ЖКТ.
Создание макролидов второго поколения значительно расширило возможности антибактериальной терапии этими антибиотиками. Кларитромицин — представитель полусинтетических макролидов, в 2^4 раза активнее эритромицина в отношении стафилококков и стрептококков, являєтеся одним из активных и предпочтительных препаратов в отношении хеликобактера пилори, биодоступность его не зависит от приема пищи. При пероральном применении кларитромицин метаболи-зируется в печени -с образованием активного метаболита — 14-гидроксикларитромицина, который обладает аналогичной активностью, это увеличивает продолжительность оптимальной концентрации антибиотика и его эффективность в отношении патогенных микроорганизмов.
Азитромицин выделен в отдельную группу — азалиды. Характеризуется широким спектром действия, высокой! антимикробной активностью в отношении пневмококков, хламидий, микоплазм, легионелл, Н. Influenzae, М. Catarrhalis. Азитромицин хорошо проникает через биологические мембраны и накапливается в высоких концентрациях в полинукпеарах, моноцитах, фибробластах, альвеолярных макрофагах. В очаге воспаления клетки, нагруженные антибиотиком, разрушаются ферментами; высвобождающийся антибиотик длительно поддерживает необходимую терапевтическую кон-
центрацию непосредственно в очаге воспаления. В экстраваскулярном пространстве концентрация азитромицина превышает концентрацию его в плазме крови в 10-14 раз, поддерживается в течение 2-3-х дней после последнего приема. Период полувыведения в сыворотке крови составляет 20-24 часа, в тканях — 3-5 дней. Это лежит в основе назначения его короткими курсами (3-5 дней), которые по эффективности соответствуют курсам терапии в течение 7-10 дней другими антибиотиками. При высокой эффективности препарат хорошо переносится.
Показания к применению: пневмонии (микопла-зменные, хламидиозные, пневмококковые), легионеллез (болезнь легионеров), дифтерия; инфекции мочевыводящих путей, вызванные хламидиями, уреаплазмами; сифилис и возвратный тиф (при аллергии к бензилпенициллину, для эрадикации хеликобактера пилори в комплексной терапии язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки (кларитромицин); для местного лечения угревой сыпи, пиодермий.
Макролиды и азалиды обладают низкой токсичностью. Побочные эффекты связаны с местным раздражающим действием на слизистые ЖКТ (тошнота, рвота, диарея), гепатотоксическое действие связано с угнетением ферментов микро-сомального окисления печени (цитохромы Р-450, НАДФ-цитохром-С-редуктаза), возможны аллергические реакции, но отсутствует перекрестная аллергия с бета-лактамными антибиотиками.
Линкозамиды. Линкомицин продуцируется Streptomyces lincolniensis. Клиндамицин (дала-цин) — хлорпроизводное линкомицина. Линкозамиды обратимо связываются с рецепторными белками на большой БОБ-субьединице рибосомы, нарушая реакцию транслокации. Останавливается синтез белка. Эффект бактеристатический. Спектр действия относительно узкий. Чувствительны грам-положительные кокки: стрептококки, пневмококки, стафилококки, включая PRSA; грамположительные палочки: возбудитель сибирской язвы, возбудитель дифтерии; анаэробы: возбудитель газовой гангрены, бактероиды, фузобактерии. К клиндомицину чувствительны микоплазмы, хламидии. Резистентность развивается медленно путем метилирования рецепторного сайта, передается хромосомами и плазмидами. Штаммы С. difficile имеют природную резистентность. После перорального приема антибиотики быстро абсорбируются из ЖКТ в кровь, биодоступность от 35% (линкомицин) до 90% (клиндамицин). Биодоступность снижается в присутствии пищи до 50%. Антибиотики связываются с белками плазмы на 40-90%. Степень связывания с белками уменьшается при повышении концентрации антибиотика в крови. Антибиотики хорошо проникают в ткани (кроме ЦИС), создают высокие концентрации в костной ткани — 40%, в окружающих мягких тканях — 75%, в синовиальной и перитонеальной жидкостях до 25-50%, в плевральной жидкости — 50-90% от концентрации в сыворотке крови. Активно метаболизируются в печени
(70-80%), выводятся с калом в виде неактивных метаболитов и в меньшей степени почками. Кратность приема 3-4 раза в сутки. Клиндамицин активнее линкамицина, но имеет более короткий период полувыведения, более токсичен; на его фоне чаще развивается псевдомембранозный колит.
Данная группа относится к антибиотикам резерва и назначается строго по показаниям: инфекции костно-суставного аппарата (остеомиелит), инфекции нижних дыхательных путей (тяжелые пневмонии, эмпиемы, абсцессы легких), тяжелая анаэробная инфекция: газовая гангрена, перитонит, септические аборты,проникающие ранения брюшной полости и таза; пиодермии, гнойно-некротические процессы кожи.
Побочные эффекты: аллергические реакции (кожные сыпи) встречаются редко, нет перекрестной аллергии с бета-лактамами. Нарушения со стороны ЖКТ: тошнота, рвота, диарея, псевдомембранозный колит (вызывается С. difficile), гепатотоксическое действие (повышение активности трансаминаз, желтуха). Со стороны крови: нейтро-пения, агранулоцитоз, тромбоцитопения. Следует помнить, что точки фармакологического действия линкозамидов и макролидов аналогичны, поэтому комбинировать антибиотики этих групп нерационально. При развитии псевдомембранозного колита необходимо отменить препарат и назначить метронидазол, или фузидин, или ванкомицин.
Левомицетин (хлорамфеникол) продуцируется Streptomyces venezuelae; впервые был выделен в 1947 году, а в 1949 году получен синтетическим путем. В основе молекулярного строения левомице-тина лежит бензольное кольцо с нитрогруппой и углеводородным радикалом. Механизм действия связан с нарушением синтеза белка в микробной клетке. Обратимо связывается с рецепторными белками на большой 508-субъединице рибосомы (блокирует фермент транспептидазу) и нарушает реакцию транспептидации, т. е. препятствует включению новой аминокислоты в полипептид и останавливает синтез белка. Эффект бактеристатический. Спектр действия широкий: грамположительные кокки: стрептококки (энтерококки резистентны), пневмококки, стафилококки (более 30% резистентны); грамотрицательные кокки: гонококки, менингококки, М. catarrhalis; грамположительные палочки: возбудители сибирской язвы и дифтерии; грамотрицательные палочки: эшерихии, ши-геллы, сальмонеллы, клебсиеллы; бордателлы, ге-мофильная палочка, кампилокобактер, возбудители бруцеллеза, туляремии, чумы; холерный вибрион, возбудители сифилиса, возвратного тифа, риккетсии, микоплазмы, хламидии; чувствительны микроорганизмы, резистентные к пенициллину, стрептомицину, сульфаниламидам; не чувствительны палочки Коха, синегнойная палочка, протей, простейшие; мало чувствительны анаэробы. Резистентность развивается медленно в результате выработки микроорганизмами фермента хлорамфе-николацетилтрансферазы, передается плазмидным путем; перекрестной устойчивости с другими хи-
миотерапевтическими средствами не возникает. Левомицетин является -основанием, имеет очень горький вкус. Из ЖКТ всасывается хорошо, оптимальная терапевтическая: концентрация достигается через 2-3 часа, биодоступность не зависит от приема пищи, эффективность сохраняется в течение 6 часов, кратность введения 3-4 раза в сутки. В крови на 30% связывается с белками плазмы. Хорошо проникает через биологические барьеры,в том числе через ГЭБ, плацентарный, создает высокие ^концентрации в тканях (в ликворе 50% от концентрации в плазме). Левомицетина стеарат — сложней эфир левомицетина и стеариновой кислоты; не имеет горького вкуса, подвергается гидролизу в тонкой кишке с выделением активного левомицетина, находит применение в детской практике. Левомицетина сукцинат — растворим в воде, подвергается гидролизу в плазме крови с выделением активного левомицетина применяется для парентерального введения. Синтомицин по химическому строению не отличается от левомицетина. Предназначен только для наружного применения в виде линиментов и других лекарственных форм. 'Левомицетин подвергается биотрансформации в;печени,образуя коньюгаты с глюкуроновой кислотой, либо путем восстановления с образованием неактивных аминов. Выделяется главным образом с мочой в виде неактивных метаболитов (до 90%), в меньшей степени с желчью и калом.
•Хотя левомицетин имеет широкий спектр действия, применение его ограничено из-за высокой токсичности. Препаратом выбора является для лечения брюшного тифа, менингита, абсцесса мозга, анаэробной тазовой и интраобдоминальной инфекции; лечение инфекционного коньюктивита, кератита, так как хорошо проникает в ткани глаза. Левомицетин входит в состав многих препаратов для местного применения: левомеколь, левосин, кортикомицин, левовинизоль, фулевин. Лечение кишечных инфекций (пищевые токсикоинфекции) не всегда эффективно, так как под действием кишечной флоры происходит гидролиз левомицетина до неактивных метаболитов. При всех других инфекционных заболеваниях левомицетин является препаратом резерва и назначается в случаях неэффективности других химиотерапевтических средств.
Токсическое действие связывают с нитрогруппой в Молекуле левомицетина. Побочные эффекты в первую очередь касаются кроветворения: тром-боцито'пения, гипо- и апластическая анемия (на фоне применения препарата необходим контроль крови).] Апластическая анемия представляет вариант генетически-детерминированной идиосинкразии, возможно развитие через несколько недель после 'отмены препарата'. Апластическая анемия может {сопровождаться лейкозом. Угнетение кроветворения связано с нарушением белкового синтеза в [слетках костного мозга макроорганизма. Со стороны ЖКТ: тошнота, рвота, выражено гепато-токсическое действие (угнетает ферменты микро-сомального окисления печени), дисбактериоз, су-
перинфекция. Нейротоксичность: неврит зрительного нерва и периферические нейропатии. Для новорожденных характерен «серый синдром», причина которого — незрелая система метаболизма печени: недостаток ферментов, участвующих в биотрансформации левомицетина, как результат кумуляция левомицетина и угнетение тканевого дыхания, сердечно-сосудистой системы, развитие сердечной недостаточности.
Фузидин-натрий (натриевая соль фузидиевой кислоты). Антибиотик продуцируется грибком Fusidium coccineum. Имеет стероидную структуру—тетрациклическое соединение с циклопента-пергидрофенантреновым ядром. Фузидин связывается с внерибосомальным G-фактором (фактор транслокации) и нарушает реакцию транслокации, т. е. передвижение рибосомы по иРНК, приостанавливает синтез белка. Эффект бактеристатичес-кий. Резистентность связана с изменениями в структуре фактора транслокации. Спектр узкий, главным образом чувствительны грамположитель-йые микроорганизмы. Высоко чувствительны стафилококки, включая PRSA, MRSA, С. difficile; пневмококки менее чувствительны, стрептококки резистентны. Имеются лекарственные формы для перорального приема, внутривенного введения и для местного применения. Внутримышечно препарат не вводят, так как вызывает некрозы. Хорошо всасывается из ЖКТ, терапевтическая концентрация достигается через 2-3 часа. Кратность введения каждые 8 часов. Создаются особо высокие концентрации в костной, хрящевой тканях. При длительном применении может наблюдаться кумуляция. Метаболизируется в печени, выводится с желчью и с мочой.
Применяется для лечения остеомиелита, абсцессов, флегмон, псевдомембранозного колита, гнойно-некротических заболеваний кожи, а также для лечения ран и ожогов.
Побочные эффекты: аллергические реакции, тошнота, рвота, диарея.
Группа рифамицина. Родоначальник группы рифамицин продуцируется Streptomyces mediter-ranei. В группу входят полусинтетические антибиотики: рифампицин, рифабутин (микобутин). Антибиотики имеют макроциклическую структуру. Механизм действия связан с ингибированием ДНК-зависимой РНК-полимеразы: антибиотик связывается с бета-субъединицей РНК-полимеразы и блокирует образование первой фосфодиэфирной связи между нуклеотидами. Если транскрипция уже началась, антибиотик может быть неэффективен. Спектр действия широкий, сдвинут в сторону грамположительных микроорганизмов. Высокочувствительны микобактерии туберкулеза, лепры, стрептококки (энтерококки резистентны), пневмококки, стафилококки, включая PRSA и некоторые MRSA; гонококки, менингококки; менее активен в отношении грамотрицательных бактерий; мало чувствительны анаэробы. Резистентность вырабатывается путем мутаций бета-субъединицы РНК-полимеразы. Перекрестной резистентности с дру-
ТОМ 2/2003/1
f
гими антибиотиками не наблюдается. При перо-ральном приеме препараты хорошо всасываются из ЖКТ, оптимальная терапевтическая концентрация достигается через 2 часа, хорошо проникает через биологические барьеры, в том числе через ГЭБ, создаются высокие концентрации в тканях, особенно в легких, в плевральной жидкости, в костной ткани. Максимальные концентрации наблюдаются в тканях печени и почек. После однократного приема терапевтическая концентрация поддерживается в течение 8-12 часов. А в отношении высоко чувствительных штаммов — до 24 часов. Метаболизируются главным образом в печени, выводятся с желчью, с мочой.
Основными показаниями к применению считается туберкулез, лепра,остеомиелит. Возможно лечение тяжелых пневмоний, инфекций желчевыводящих и мочевыводящих путей, гонореи, но так как к антибиотикам быстро развивается резистентность, по этим показаниям они применяются только в случае неэффективности других химиотерапевтических средств. Побочные эффекты: аллергические реакции (кожные сыпи, бронхоспазм, лихорадка), тошнота, рвота, запоры, боли в животе, гепато-токсическое действие (повышение трансаминаз, повышение уровня билирубина), головные боли, нарушения зрения, координации движений, лейкопения, тромбоцитопеня, анемия, нарушения менструального цикла.артралгии. Следует помнить, что моча, мокрота, слюна, слезы окрашиваются в краснооранжевый цвет. Рифампицин является мощным индуктором ферментов микросомального окисления печени. Препараты противопоказаны беременным и кормящим женщинам, при тяжелой патологии печени и почек.
Проблемы резистентности. Как человек стремится подавить жизнедеятельность патогенных микроорганизмов и справиться с инфекционным заболеванием, так и микроорганизмы стремятся выжить и продолжить свой род. Поэтому, несмотря на огромный арсенал химиотерапевтических средств, проблема инфекционных заболеваний не решена. Это связано с развитием устойчивых штаммов микроорганизмов к антибиотикам. Резистентность — это невосприимчивость микроорганизмов к химиотерапевтическим средствам.
Основными причинами повышения резистентности в настоящее время считают необоснованное и нерациональное применение антибиотиков для лечения инфекционных заболеваний в амбулаторной сети и в стационарах; использование антибиотиков в сельском хозяйстве в качестве кормовых добавок (гликопептиды, макролиды, тетрацикли-ны); использование антибиотиков для лечения животных, фруктовых деревьев и других растений (тетрациклины); способность бактерий человека, домашних и сельскохозяйственных животных обмениваться генами (некоторые штаммы Е.СоН, сальмонеллы человека и крупного рогатого скота); недостаточная обработка пищи; широкое использование дезинфицирующих средств и антисептиков в домашних условиях; применение в растение-
водстве пестицидов и солей тяжелых металлов; избыточная личная гигиена (частое использование мыла с триклозаном) приводит к уничтожению нормальной микрофлоры, что может негативно сказаться на созревании иммунной системы.
У микроорганизмов различают природную резистентность и приобретенную. Природная резистентность к аминогликозидам характерна для анаэробов, так как аминогликозиды могут проникать в клетки микроорганизмов только активным кисло-родзависимым транспортом. Микроорганизмы могут превращаться в 1-формы. Все 1_-формы лишены клеточной стенки, следовательно они будут не чувствительны к бета-лактамным антибиотикам. Микроорганизмы, которые в данный момент не делятся, резистентны к антибиотикам, подавляющим синтез белка, и клеточной стенки. В процессе жизни микроорганизмы, встречаясь с антибиотиками, научаются бороться с ними. Существует три основных механизма приобретенной резистентности: изменение конформации мишени, ферментная инактивация антибиотика, активный выброс антибиотика из клетки микроорганизма (эффлюкс).
Одни микроорганизмы вырабатывают аденили-рующие, фосфорилирующие, ацетилирующие ферменты, которые посредством присоединения различных радикалов к рецепторным белкам, изменяют мишени для антибиотиков. Например, метилирование рецепторного сайта на большой субъединице рибосомы снижает эффективность макроли-дов и линкозамидов. Микроорганизмы путем мутаций могут изменять плотность клеточной стенки.
Многие микроорганизмы научились вырабатывать ферменты, разрушающие антибиотики: бета-лактамазы (пенициллиназы.цефалоспориназы, разрушающие бета-лактамное кольцо бета-лактамных антибиотиков),хлорамфеникол-ацетил- трансфе-
раза разрушает молекулу левомицетина, группа кишечных микроорганизмов вырабатывает фермент эстеразу, которая подвергает гидролизу макролак-тонное кольцо макролидов. Бета-лактамазы эволюционировали из пенициллинсвязывающих белков в почвенных экосистемах в результате селективного прессинга бета-лактамных антибиотиков. Выделяют 4 класса. Бета-лактамазы класса В относятся к цинксодержащим ферментам. Бета-лактамазы класса А, С, Д относятся к ферментам «сериново-го» типа (активный центр бета-лактамазы занимает аминокислота серин). В результате реакции свободной гидроксильной группы аминокислоты серин с бета-лактамным кольцом антибиотика образуется нестабильный эфирный комплекс. При последующем гидролизе этого комплекса высвобождается активная молекула бета-лактамазы и разрушенная молекула антибиотика. За 1 секунду одна молекула фермента способна разрушить до 1000 молекул антибиотика. Гены, кодирующие бета-лактамазы, локализуются в хромосомах и плазмидах.
Некоторые микроорганизмы способны удалять антибиотик из своих клеток посредством эффлюк-сных помп,тем самым снижая его оптимальную терапевтическую концентрацию. У грамотрицатель-
ных микроорганизмов эффлюксные помпы трехкомпонентны (транспортёр, каналобразующий белок и их связывающий «линкерный» белок). За счет каналобразующего белка, локализованного во внешней мембране грамотрицательных микроорганизмов, субстрат(антибиотик) транспортера выводится во внешнюю среду. У грамположительных микроорганизмов помпы однокомпонентны. Помпы грамположительных микроорганизмов, выбрасывающие хинолоны, имеют хромосомное происхождение. Помпы грамположительных микроорганизмов, выбрасывающие тетрациклины и макролиды,кодируются плазмидными детерминантами. Передача резистентности осуществляется хромосомным и плазмидным путями. Хромосомный путь передачи, как правило, к одному антибиотику, развивается быстро. Плазмидный путь передачи резистентности, как правило, к нескольким антибиотикам, развивается медленно. Резистентность может передаваться путем трансдукции, трансформации, бактериальной коньюгации, транспозиции:
— трансдукция — плазмидная ДНК встраивается в бактериальный вирус и переносится этим вирусом в другую бактериальную клетку;
— трансформация — изолированная ДНК переходит от одной бактериальной клетки внутри вида к другой, изменяя ее генотип;
— бактериальная коньюгация — односторонняя передача генетического материала между бактериями во время процесса коньюгации;
— транспозиция — обмен короткими фрагментами ДНК (транспозантами), которые несут только несколько генов.
Для предупреждения развития резистентности следует четко соблюдать принципы химиотерапии, использовать комбинирование антибиотиков и других химиотерапевтических средств. В сентябре 2001 года Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) приняла документ «Глобальная стратегия ВОЗ по сдерживанию устойчивости к противо-микробным препаратам». Исходя из этого постановления основные мероприятия должны быть направлены на рациональное применение проти-вомикробных препаратов в медицине и сельском хозяйстве. Многие страны отказались от использования тетрациклина, хлортетрациклина, окситетра-циклина в качестве кормовых добавок. Повышение эффективности антибиотиков и профилактика развития резистентных форм может быть достигнуты использованием антибиотика в комбинации с факторами, повышающими чувствительность микроорганизмов к антибиотикам. Известно большое количество таких веществ: бромистый этидий, акридиновые красители. Однако для организма большая их часть высоко токсична. В настоящее время [исследуются соединения поликатионной природы — низкомолекулярные пептиды с повышенный содержанием основных аминокислот. Эти соединения являются естественными факторами антагонизма в различных биосистемах, в том числе и в !микрооганизмах. К таким веществам относятся магаинин-2, ранолексин. Механизм действия
их связан с нарушением функций цитоплазматической мембраны (ЦПМ) клетки микроорганизма. За счет измейения проницаемости ЦПМ повышается проникновение внутрь клеток микроорганизмов антибиотика и повышается его внутриклеточная концентрация. Один из путей достижения снижения резистентности микроорганимов к химиотерапевтическим средствам — поиск ингибиторов эффлюксных помп. Например, известный препарат резерпин является ингибитором помпу некоторых грамположительных микроорганизмов. Он повышает чувствительность стафилококков и пневмококков к фторхинолонам.
Цели комбинирования:
— повышение антимикробной активности;
— расширение спектра действия;
— профилактика резистентности.
Принципы комбинирования:
1) сочетание антибиотиков с разными механизмами действия (примеры — макролиды и ами-ногликозиды; тетрациклин и аминогликозиды);
2) нельзя потенцировать побочные эффекты (пример — цефалоспорины 1 поколения и аминогликозиды — обе группы антибиотиков обладают выраженным нефротоксическим действием);
3) не рационально комбинировать антибиотики с бактеристатическим и бактерицидным действием, хотя могут быть исключения (ампициллин и аминогликозиды);
4) рациональные комбинации антибиотиков с ингибиторами бета-лактамаз (амоксиклав); с ингибиторами эффлюксных помп (в стадии эксперимента); с пептидами, повышающими чувствительность микроорганизмов к антибиотикам (в стадии эксперимента).
Заключение. В лекции освещены основные вопросы, касающиеся антибиотиков, нарушающих синтез белка. Рассмотрены механизмы действия, спектр, показания к применению и побочные эффекты каждой группы антибиотиков. Кратко уделено внимание вопросам резистентности и комбинирования антибиотиков. Подробно комбинированное применение химиотерапевтических средств должно рассматриваться в курсе клинической фармакологии и терапии.
ЛИТЕРАТУРА
1. Альберт А. Избирательная токсичность. Физикохимические основы терапии: в 2-х тт./ Пер. с англ.— М.: Медицина, 1989.
2. Антибактериальные препараты в практике терапевта // Матер, научно-практич. конф,— СПб., 16-17 мая 2000.
3. Антибактериальная терапия / Под ред.
Л.С. Страчунского,— М., 2000.
4. Белькова Ю. А. Фузидовая кислота в современной клинической практике // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия.— 2001.- Т. 3,- N9 2,- С. 324-328.
5. Гаузе Г. Ф. Молекулярные основы действия
антибиотиков / Пер. с англ.— М.: Мир, 1975.
6. Дудник Ю. В. Экология лекарственной устойчивости //Антибиотики и химиотерапия,— 2001.- № 11.- С. 7-11.
7. Егоров Н. С. Основы учения об антибиотиках — М.: Высшая школа, 1986.
8. Егоров А. М., Сазыкин Ю. О. Эффлюксные помпы грамположительных бактерий и резистентность к фторхинолонам //Антибиотики и химиотерапия,— 2001,- № 8,- С. 3-6.
9. Катцунг Б. Г. Базисная и клиническая фармакология// В 2-х тт. / Пер. с англ.— М.;СПб.: Бином - Невский Диалект, 1998.
10. Коробов В. П., Титова А. В., Лешкина Л. М.
Изменение антибиотикочувствительности стафилококков в условиях реализации эффекта пептидного антибактериального фактора // Антибиотики и химиотерапия,— 2002,— № 2,— С. 20-23
11. Михайлов И. Б. Клиническая фармакология. СПб.: Фолиант, 1999.
12. Моисеев С. В. Доксициклин: современные представления об известном антибиотике // Клинич. фармакол. и терапия.— 1999,— № 2,—
С. 32-37.
13. Федеральное руководство для врачей по
использованию лекарственных средств (формулярная система).— Вып. //.— М., 2001.—
С. 262-341.
