CC BY
465
АНТИБИОТИКИ БЕТА-ЛАКТАМНОЙ СТРУКТУРЫ (ПРОБЛЕМЫ ХИМИОТЕРАПИИ ОТ П. ЭРЛИХА ДО НАШИХ ДНЕЙ)
© Селизарова Н.О.
Военно-медицинская академия, Санкт-Петербург 194175
антибиотики, бета-лактамы, пенициллины, цефалоспорины' , ' ' '
Селизарова Н. О. Антибиотики бета-лактамиой структуры (проблемы химиотерапии от П. .Эрлиха до наших дней) // Обзоры по клип, фармакол. и лек. терапии.— 2002.— T.l.— Ns 1.— С. 56-65. , . .. . ,
Лекция посвящена фармакологии антибиотиков бета- ■ лактамной структуре. Входит в обязательный курс лекций по фармакологии в медицинском вузе. Адресована студентам медицинских .факультетов, преподавателям, специалистам, изучающим проблемы антибиотикотерапии. Библидгр.: II назв. '
На XVII.Международном Кледицинском конгрессе в 1913>одунемецкйй.учёный Пауль Эрлих (1854-1915) говорил: “ ...основной принцип химиотерапии.можно сформулировать так: Corpora non agunt nisi fixata. Э+о означает: Тела не действуют, если они не фиксированы”. В своей речи П. Эрлих,^основываясь на экспериментальных данных, изложил теорию избирательного действия лекарственных веществ, а именно: паразитов убивают.только те вещества, к которым они имеют определенное сродство; благодаря наличию этого сродства такие вещества; фиксируются паразитами; паразиты имеют различные специфические химиорецепторы; вещество должно обладать определенной группой, в химическом отношении близкой,одному из хеморецепторов паразита; если бы удалось найти рецептор у.паразита, отсутствующий в организме хозяина, то, найдя такую группу, которая связывалась бы только с рецептором паразита, мы бы получили возможность для создания идеального средства. В начале XX века еще отсутствовали конкретные теоретические знания
о природе рецепторов, о рецепторном взаимодействии лекарственных веществ. У ученого была цель научиться лечить инфекционные заболевания низкомолекулярными соединениями столь избирательного действия, чтобы они, подобно “магическим пулям”, поражали только паразита.
И в наше время, когда более 50% заболеваний носит инфекционный характер, представляется актуальным изучение противомикробных средств, на долю которых приходится около 20% всех лекарственных средств, применяемых в клинической прак-
тике. Адекватная химиотерапия позволяет в 3-4 раза снизить частоту раневых и органных ййфекционных осложнений, снизить необходймость повторных хирургических санаций, уменьшить, вероятность гематогенного распространения инфекции (сепсис), улучшить конечные'результаты лечения болЬных, снизить инвалидйзацию, улучшить качество жизни, снизить Общие расходы на лечение. •
. ’.В ходе лекции будут освещены следующие ВО-прдсы: ' ’ : ‘
,1.. Общие принципы химиотерапии (антибиоти; котерапии).. '
2. Принципы классификации антибиотиков. '
? ‘3. Бета-лактамные антибиотики.
Гпавная часть ><"■ > •
">■ ХИМИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА —это лекарственные вещества, используемые для подавле^ ния жизнедеятельности1 и уничтожения микроорганизмов в тканях И1 средах-'больного, обладающие избирательным, этиотропным (действующим на при^ чину) действием. ■ ". ■■ ■■ ■ ■ ' - - . ‘ '
Ч АНТИБИОТИКИ — это’химиотерапевтические вещества, вырабатываемые микроорганизмами или по-/iV^aeWbie йз’других'источников (водоросли), а также получаемые путем химического синтеза, обладающие'способностью подавлять возбудителя в орга- * низме'больногб. ' ‘ •' ■ ■ >•
В 1910-1913 годах О.- Black и U. Alsberg выделили из гриба ро'да Penicillium пенйЦилловую кислоту, обладающую противоМйкрббными: свойствами.
ЕМ 929 году A! Fleming обнаружил, что один штамм плесневого гриба Penicillium notatum, попавший в культуру стафилококков/ вызвал их лизис. Так А. Флемингом был'открыт пенициллин как низкомолекулярное вещество, высокотоксичное для грампо-ложительных кокков и малотоксичное для макроорганизма. Однако это вещество показалось ему недостаточно стойким, чтобы выделить и изучить его более подробно.
В 1938 году Н. Florey предположил, что из микроорганизмов (бактерий и грибов) можно выделить более сильные противомикробные вещества, чем те, которые были известны в то время: перекись водорода, этанол, уксусная кислота. В 1940 году в лаборатории Н. Florey был выделен в кристаллическом виде пенициллин, а в 1948 году Е. Chain показал его активность в клинике.
В 1944 году S. Waksman выделил стрептомицин.
В 1948 году Bartz выделил левомицитин, Duggar -
Ключевые слова
5В
■ обзоры по клинической фармакологии .и ЛЕКАРСТВЕННОЙ- терапии
— том-i /г о о а/п
i I
i 1
хлортетрациклйн,' a 'Brotzu на побёрежье Сардинии из плесени Cephalosporium acremonium выделил це-
I ф'алоспорин С.‘ : . , • • ; ,
: 1 Широкий поиск новых противомикробйых лекар-
ственных веществ привел к открытию большого числа новых высокоэффектйвных антйбиотйков. Перед тем как рассматривать конкретные группы анТйбиё-тиков, следует остановиться на общйх принципах химиотерапии. Основные положения использования ; химиотерапевтических средств были сформулиро-
I, ваны еще П. Эрлихом и А. Флемингом. В настоящее
| i время онй получилй дальнейшее развитие и совре-
11 менное обоснование. ' •
Вопрос 1. Принципы химиотерапии . (антибиотикотерапии)
1. Антибиотики — это этиотропные препараты специфического действия, которые на^о назначать в соответствии с чувствительностью к ним возбудителей заболеваний.
Необходимо поставить бактериологический диагноз. Определить чувствительность выделенного (выделенных), возбудителя. Выбор антибиотиков, осуществляется с учетом локализации инфекционного процесса и вероятной в данной области микрофлоры.
, 2. Препарат нужно назначить в такой дозе (разовой и суточной) и так вводить, чтобы обеспечить его среднюю терапевтическую концентрацию (СТК) в тканях и жидкостях макроорганизм.а на протяжении всего курса терапии. . , ' ''
СТК, как правило, в 2-5 раз должна превышать минимально подавляющую концентрацию (МПК). МПК — это та концентрация антибиотика, которая in vitro подавляет рост выделенного штамма возбудителя. МПК должна быть в пределах 0,0Х-0,00Х мкг/мл и нижё. СТК зависит от вида возбудителя, его локализации, тяжести заболёвания. Поддержайиё СТК на определенном уровне обеспечивается кратностью введения антибиотика в течение суток с учетом периода полувыведейия. Путь введения определяется биодоступностью антибиотика1, тяжестью заболевания,.локализацией патологического процесса.1
3. Выбор антибиотика, его дозы й способа введения должен исключить или существенно' уменьшить повреждающее действие препарата на макроорганизм.
Следует определить переносимость антибиотика (поставить кожные 'пробы), учесть пол, возраст больного, сопутствующую патологию, обеспечить полноценное питание, назначить комплекс поливи: тамйнов с микроэлементами. ; -
Учитывая опасность прямого токсического дей-(. ствия антибиотика на тканй и органы'макроорганизма, все антйбиотикй делят на три группы: ji 1. Антибиотики широкого дозирования (биосйн:
!; теТические пенициллины, полусинтётйческие пени-
I ; циллины первого поколения). ПрИг НёбХОДИМОСТИ их
I: СТК может быть увеличена'в'5-10 раз/ ' ;
!! 2. Антибиотикй ограниченного Дозирования (це-
}: фалоспор.ины, макролиды, карбапёнемы, монобакта-
II мы). При необходимости их СТК может быть увёлй-
| чена в 3-4 раза. ’ ' ' V , ' У '
j 3. Антибиотики строгого дозирования (аминоглй-
козиды, полимиксины, левомицетин, тетрациклин, полй-
ены, линкозамиды, гризиофульвин). При небходимости их СТК может быть увеличена максимально в 1,5 раза.
4. Назначая антибиотики, необходимо оцёнить их эффективность. При оценке-эффективности используют динамику симптомов заболевания (лихорадка, выраженность интоксикаций й т. д.), динамику лабораторно-инструментальных показателей активности воспалительного процесса (анализы крови- рентгенограммы и т. д.), динамику бактериологических и иммунологических показателёй (посевы патологического материала, = Определение-титра антител и т. д.). Если в течениёдв'ух-трех дней нет положительной динамики, следует отменить .данный антибиотик и назначйть другой. При применёнии бакте-риостатических антибиотиков эффект наступает на
3-4-й день, продолжительность лечения в среднем
10 дней. При применении бактерицидных антибиотиков эффект наступает в течение первых-вторых суток, продолжительность лечения в среднем 5-7 дней. {■ К
Вопрос 2. Принципы классификаций -И антибиотиков
Чтобы выбрать антибиотик для лечения того или иного заболевания, необходимо иметь представление, каким образом антибиотики могут воздействовать на микроорганизмы. Все антибиотики можно классифицировать:
По механизму действия: У' '
1. Нарушающие синтез микробной стенки (бета-лактамные антибиотики; циклосёрин; гликопептиды: ванкомицин, тейкоплакин). л :
2. Нарушающие функции цитоплазматической
мембраны (циклические полипептиды, полиеновы^ антибиотики). '
3. Нарушающие синтез белков и нуклеиновых кислот (группа левомиЦетина, тетрациклина, макролиды, линкозамиды, аминогликозиды, фузидин-; анзамицины).
По типу действия-на.-микроорганизмы:
1. Антибиотики с бактёрицйдным действием (вли-
яющие на клеточную стёнку и цитоплазматическую мембрану). ;
2. Антибиотики с бактериостатическим действием (влияющие на синтез "макромолекул)^ ^
По спектру действия:
1. Антибиотики р преимущественным'дёиствйём на грамположительныё,микроорганизмы (линкозамиды, биосинтетические пенициллины, фузидин, ванкомицин).
2. Антибиотики с прёимущёст’вённым действием на грамотрицательные микроорганизмы (моно-бактамы, циклические’ полипептиды).' •
3. Антибиотики широкого спектра действия (аминогликозиды, левамицетин, тетрациклины, пенемы, анзамицины, цефалоспорины).' ‘
По химической структуре.
Вопрос 3. Бета-лактамные антибиотики
В основе мблёкулярйбго строения бета-лакТамов лежит чётырехчленное бёта-лактамное кольцо, с которым связана'их антимикробная активность.'Бета-лакта'мное кольцо расщепляется бета-лактамазами (фёрменть1!, которь11ё'вырабать1ваютея микроорганизмами) с образованием неактивной пенициллановой
в помощь лектору
Амидаза*. Н Н Н,
иХм-с-С^^ССри3
I В | А I Янз
М—— С'чсоон
Ч/
N
4Лактамаза
Пенициллины
Замещенная 6-аминопенициллановая кислота
он н н . . "..
н I : I .в ..
Р,-С-М-С-С^ С Си ‘
I В I А I н ' ■■■ •*
;. о*с-%^снг-р2 ‘ соон
Цёфалоспорины
Замещенная 7-аминоцефалрспорановая кислота
О н н н
II I : :
Я — С — N — С — С — СН3’
I В I
ЭОзН
Д:^-С
0-С(СН3)2
■ ' - ■ ■ ■ '1 ' ,| ■ ■■ ■■ . ■■ " Г,;
СООН ;
Монобактамы ' 1
Замещенная 3-амИйОг4-метилмонобактамовая кислота (азтреонам)
И:—СН2—СН2 —N4—СЙ . .
Карбапенемы
Замещённая 3-гидроксиэтилкарбапенемовая кислота • (имипенем) •
НгС-СН-----О
• - | В | | ■'
С — М ‘ 'О4; • ■ ^
О* ?»СН-СНгОН
СООН
Кпавулановая кислота ,
Рис. 1. Химическое строение бета-лактамных антибиотиков ' ■
кислоты. Бета-лактамы имеют определенное сход1 ствр с .точки зрения химического строения, механизма действия, фармакологических, клинических и .иммунологических эффектов. К ним , отнорятся следующие группы: пенициллины, цефалоспорины, монобактамы,.карбопенемы. ,
В 1957 году Е. Чейн, Ролинсон, Батчелор выделили 6-аминопенициллановую кислоту. Основа всех пег нициллинов представлена тиазолидиновым кольцом, соединенным с бета:лактамным кольцом, имеющим аминогруппу (И-,ЫН-). Путем изменения радикалов (Р-) были созданы полусинтетические пенициллины, резистентные к бета-лактамазам, кислотоустойчивые, активные в отношении грамотрицательных микроорганизмов (рис. 1). . .,
В .1948 году Вго1ги выделил из плесени цефа-лоспорин-С, в основе — 7-аминоцёфалоспорановая кислота. Основа всех цефалоспоринов представлена дигидротиазолидиновым кольцом, соединенным с бета-лактамным кольцом. Собственно антимикробная активность природных цефалоспоринов (це-‘ фалоспорин-С) низкая, однако присоединение различных радикалов в положении 7 ив положении 3 резко усиливает их биологическую активность и устойчивость к бета-лактамазам.
Представителем группы монобактамов является синтетический антибиотик азтреонам. В положении 1 монобактамного кольца-имеется сульфогруппа, которая усиливает антимикробную активность.1'Ами-нотиазолиловая оксимная боковая цепь в положё-нии 3 й метильная группа в положении 4 обеспё-чйвают специфичность антимикробного действия (в основном грамотрицательные микроорганизмы) и устойчивость к бета-лактамазам. ■
Представитель карбапенемов — тиёнамицин вы-делен из Б^ерШтусев саШеуа. КарбапенеМы имеют (Несколько иную стереохимическую. конфигурацию в бета-лактамном кольце, что, по-видимому, может объяснять их устойчивость, к бета-лактамазам.
Таким образом, все четыре группы.антибиотиков объединены наличием, бёта-лактамного кольца, которое,по-видимому, и обеспечивает ИХ ПрОТИВОМИК; робную активность. ,...
Для понимания мёханизма действия бета-лактамных антибиотиков следует остановиться на строении клеточной стенки ^микроорганизмов.
Клеточная стенка микроорганизмов защищает их от внешних воздействий, через нее осуществляется транспорт, .на ее поверхности локализуются различные рецепторы для бактериофагов, химических веществ. Клеточная стенка поддёрживает гомёос-таз и выдерживает высокое осмотическое давлёние (у грамположительных микроорганизмов осмотичё-ское давлени^может быть 30 атм). Основной компонент клеточной стенки — пептидогликан (муреин).
У грамположительных микроорганизмов клеточная .стенка со.стоит. из 40 слоев,пептидогликана, содержание которого составлят до, 30-70% /клеточной стенки. . °
У грамотрицательных микроорганизмов клеточная-стенка состоит из 1-2.слоёв пептидогликана. Пептидогликан,составлят до 10% клеточной стенки. У грамотрицательных микроорганизмов имеется дополнительная внешняя мембрана, в состав которой входят: фосфолипидный биослой, белки, липополисахаридный комплекс, аутолизины. Белки, в том числе порины,.образующие трансмембранные'каналы, вовлечены в транспорт ионов и гидрофильных со-
5В
■ ОБЗОРЫ, ПО КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ И ЛЕКАРСТВЕННОЙ ТЕРАПИИ
ТОМ 1-/2002/ 1
/
единений из вйешйёй среды' в периплазму. Аутоли-зйны — ферменты, растворяющие пептидогликан. Их активность необходима для процессов роста,- они удаляют деградирующие компоненты клеточной стенки, разъединяют дочерние-клетки после деления. С внутренней стороны пептидогликан тесно связан с цитоплазматической мембраной, их целостность зависит от наличия ионов Мд и Са.
Пептидогликан — полимер, состоящий ИЗ ПОВТО-' ряющйхся дисахаридных групп, в образовании которых участвуют Ы-ацетилглюкозамин и Ы-ацетилму-рамовая кислота. Ы-ацетилмурамовая кислотаиме-ет боковой пентапептид. Перекрестное связывание, пептидогликана.заключается в образовании пептидной связи между терминальным остатком,боковой, пептидной цепи (обычно О-аланином) с предпослед-, ним остатком примыкающёй боковой цепи ((.-лизином или диаминопимелйновой кислотой).при участии ферментов транспептйдаз. Особенностью пептидогликана стафилококка А являётся'наличие пен-таглицинового мостика между двумя пептидными боковыми цепями. Перекрёстное связывание пеп-тйдогликана обеспечивает прочность клёточной стёнки, способной выдерживать очень высокое осмотическое давление внутри клетки микроорганизма. При нарушении структуры пёптидогликана происходит осмотический лизис клетки микроорганизма, то есть гибель. ■
Бета-лактамы связываются-с пенициллинсвязы-вающими протеинами (ПСП). ПСП — это трансмембранные или поверхностные белки в цитоплазматической мембране, возможно в местах синтеза кле-
Ы-ацетилмурамовая кислота
точной стенки-. Они участвуют в' построении клеточной стенки. Связываясь с' ПСП, антибиотик ингибирует фермент транспепТидазу, которая осуществляет ко--нечные этапы синтеза пептидогликана, а именно: не происходит отщеплёния О-аланина от бокового пен-тапептйда Ы-ацетйлмуракловой. кислоты, не образуются'поперечные сшивки пептидогликана. Нарушается структура клёточной стенки. Для подавления синтеза пептидогликана требуются концентрации антибиотика, в 2^-3|раза меньшие, чем для ингибирования роста как грамположительных, так и.грамот-рицательных микроорганизмов. Бета-лактамные антибиотики поражают микроорганизмы в фазе роста, ослабляя их клеточные стенки, которые не выдерживают высокое осм'отическое давление >и разрываются. Возможна также активация протеолитических ферментов в клеточной стенке, что также приводит к гибели микроорганизмов. Таким образом, действие бета^лактамов направлено на повреждение клеточной стенки у растущих микроорганизмов. Повреждение клеточной,стенки приводит к гибели, такой эффект называется бактерицидным.., ■
Биосинтетические пенициллины
■ Бензилпеницил'лина натриевая соль".
■ Бензилпенйцйллина калйёвая соль.
■ Бензилпенициллина новокаиновая соль (прокаин
пенициллин 6); ’’
■ ' Бициллин-1." " '
■ Бициллин-5. ' ’ . " .
■ Феноксиметилпенициллйн (кислотоустойчив):
" . • • ' ‘ I • - "И'! ' • \
" Ы-ацетилмурамовая кислота и.
’ Полимерные 11 -■'* I
цепи - о ; пептидогликанов °
сн, ' Пенициллины ''с-он
Ы-ацетил-
гликозамин
НЕ ОБРАЗОВАЛСЯ , у Пентаглициновый ‘'мостикыежду поли-) мерными цепями.
Рис. 3. Механизм действия бета-лактамных антибиотиков :{' на примере пенициллинов . , , и
В ПО IV! О ЩЬ Л Е КТО РУ. |!
, Биосинтетиче.ские пенициллины активны в основном ро отношению к;грамположительным микроорганизмам. Различия в чувствительности микроорганизмов определяются содержанием.пептидогликана, количеством и типом рецепторов (ПСП), химическими особенностями (молекулярным строением), определяющими связывание с-рецепторами, проникнове: ние в клетку микроорганизма. .
: Спектр действия биосинтетических пенициллинов:, '" 1; Ррамположительные кокки: стрептококки,.пневмококки, стафилококки' (не вырабатывающие бета-лактамазы).-Бета-лактамазы — это ферменты,- выра,-батываемые микроорганизмами, которые разрушают бета-лактамные'антибиотики: Одна молекула бетат лактамаз.ьг связывается с антибиотиком, образу-; ется комплекс. Через некоторое время этот комплекс распадается с освобождением.-антибиотика с par зорванным бета-лактамным кольцом (т. е. антибиотик уже не обладает противомикробной активностью)^ бета^лактамазой, готовой связаться со следующей молекулой антибиотика. ; Одна молекула бета-лактамазы способна вывести из строя сотни молекул антибиотика.. . .
2. Грамположительные палочки: возбудитель ей-' бирской язвы, возбудитель дифтерий.
, ,3. Спирохеты:' возбудитель сйфилйса (бледная спирохета), возбудитель возвратного тифа (брреллии).
4. Грамположительные анаэробы, (клостридии): возбудитель столбняка, возбудитель газовой гангрены.
5. Грамотридательные кокки: гонококки, менингококки.
6. Актиномицеты (промежуточная форма между грибками и грамположительными микроорганизмами).
Стрептококки не вырабатывают бета-лактамазы. Бледные трепонёмы не вырабатывают устойчй.во-сти к бензилпенициллину. Фармакокинетика: биосинтетические пенициллины (кроме феноксиметилпе-нициллина) не' устойчивы^ кислой среде, вводятся парэнтерально — в/мышечно. Бензилпенициллина натриевая соль—-в/мышечно, в/венно, эндолюмбально. Длительность действия бензилпенициллина .натриевой соли и бензилпенициллина калиевой соли —
4-6 ч, следовательно, кратность введения должна быть 4-6 .раз в сутки. Длительность действия бензилпенициллина новокаиновой соли (прокйин пенициллин G)— 12-24 ч. •
Бициллин-1 (бензатин) вводят один раз в неделю.
Бициллин-5 (одна часть бензилпенициллина новокаиновой соли и четыре части.бензатина) вводят один раз в 3-4 недели. !
Показания к применению биосинтетических пенициллинов — пневмонии, ангины;.эндокардиты, ревматизм, скарлатина, мёнингит, гонорея, сифилис, возвратный тиф, газовая гангрена,.столбняк, актино-, микоз. Для лечения стрептококковой инфекции й сифилиса препаратом ёыбора является бензилпени-циллин. Для пролонгированных пенициллинов — круглогодичная и сезонная профилактика ревматизма, профилактика и лечение сифилиса.
Побочные эффекты, биосинтетических пеницил-линов: -
.\- 1. Аллергические реакции. При ферментативном расщеплении микробными бета-лактамазами бетат лактамного -кольца антибиотики лишаются своей противомикробной активности. Образующиеся при этом пенициллановая кислота и продукты щелочного гидролиза пенициллинов имеют антигенные свойства: Связываясь^,с белками макроорганизма, они вызывают сенсибилизацию. Аллергические реакции на "введение пенициллинов возникают у. .10-15% больных. Это может быть анафилактический шок, крапивница, ангионевротический отек,‘зуд, температурная реакция, эозинофилия, гемолитическая анемия. ’ - - * .
: 2. Нейротокс'и^нЬсть возникает при применении очень высоких доз. Проявляется раздражением'со стороны ЦНС, могут возникатьталлюцинаЦии, бред, судороги. Все эти 'явления ебязаны с повышением процессов возбуждения и уменьшением процёссов торможения нейронов".
3. При использовании высоких, доз могут быть электролитные нарушения (гипернатриемйя, гипёр-калиемия). Повышение концентрации ионов натрия у больных с хронической сёрдечной недостаточностью может сопровождаться нарастанием отеков. Повышение концентрации ионов калия у больных с хронической почечной недостаточностью может, провоцировать нарушения сердечного ритма.
4..Флебиты при в/венном,введении, инфильтраты и повреждения периферических нервов при в/мышечном введении.! ’ : •
5. Суперинфекция. • . . г
6. Нефротоксическое действие.
Выделение в 195,7 году 6-аминопенициллановой кислоты послужило предпосылкой для синтеза новых производных пенициллина.
Биосинтетические' пенициллины разрушались в кислой среде желудка, следовательно, биодоступность их при пероральном применении приближалась к нулю..Они разрушались микробными бета-лактамазами, следовательно, штаммы стафилококков, вырабатывающие эти ферменты, были рёзистентны к биосинтетическим пенициллинам, не действовали на группу грамотрицательных микроорганизмов.
При создании новых антибиотиков следовало решить следующие задачи:
• 1 -. Устойчивость к действию микробных бета-лак-тамаз.
2. Активность в отношении.'грамотрицательных микроорганизмов.
3. Устойчивость к Дёйствию желудочного сока.
Полусинтетические пенициллины
Первое поколение, полусинтетических пенициллинов:
а) изоксазолпенициллины (группа мётициллина): оксациллин, клоксациллин, диклоксациллин, флуклок-сациллин:
кислотоустойчивы (бйодо.ступность оксациллина при пероральном примененййи — 30-50%);
устойчивы к действию микробных бета-лактамаз. Устойчивость к биодеградации связана с ригидног стью боковой цепи, обусловленной ван-дер-вальсо-
выми силами, эта ригидность затрудняет сближение бёта-лактамного кольца и активного центра бета-лактамазы' . '
Спектр действия изоксазолпенициллинов — это в основном’ стафилококки',' вырабатывающие бета-лактамазы. Применяют их для лечения стафилококковых инфекций (стафилококковый сепсис);
б) амидинопенициллины: амидиноциллин, пивам-Диноциллин, бакамдиноциллин, ацидоциллин (биодоступность — 40% при пероральном применении):-
кислотоустойчивы; - -,;:
устойчивы к действию бета-лактамаз;
узкого спектра действия (только грамотрицатель-, ные палочки: эшерихии, щигеллы, сальмонеллы, клеб-сиеллы, протей).
Энтеральные формы амидинопенициллинов хо-. рошо всасываются, не создают высокоэффективных концентраций в просвете кишечника,, не вызывают дисбактериоз. Применяются для лечения инфекций, мочеполовой системы; .
в) аминопенициллины: ампициллин, амоксициллин, талампициллин, бакампициллин, пивампйциллин:
кислотоустойчивы; , .
/
' широкого спектра'Действия:; спектр1 включает микроорганизмы, Чувствительные к биосинтетическим пенициллинам, и грамотрицательные палочки (эшерихии, шигеллы, сальмонеллы, клебсиеллы, протей, листерии, бордателлы,- гемофильная палочка, ге-ликобактер). Введение аминогруппы и гидроксильной группы увеличило антимикробную активность, и гидрофильные свойства , то есть способность проникать через гидрофильные каналы в клеточной стенке грамотрицательных микроорганизмов (у них имеются белки порины, образующие трансмембранные каналы, которые вовлечены в транспорт ионов и гидрофильных соединений, например антибиотиков, из внешней среды.в периплазму); ,
разрушаются бета-лактамазами.
. Показания к применению аминопенициллинов: кишечные инфекции (вызванные грамотрицательными палочками) — ампициллин, инфекции мочевыводящей системы (МВС) (вызванные грамотрицательными палочками) г- амоксициллин; синуситы, острый отит, бронхит*; холангит, холецистит. Ампициллин тригидрат. назначают: перорально за 1-1,5 ч до еды, биодоступоность —до 40%. Ампициллин-нат-
в-ы-сн-сн'' '''с^3 ,
© I ® I © I сн» ,
^ Сг-Ы —:—СН —СООЙ ,
О ^ Место действия пенициллиназы. ,
(разрыв р-лактамного,кольца)
6-Аминопенициллановая кислота г!
При замещенииИ следующими структурами образуются новые пенициллины: ’
СН -т С -г : I
Н
Пенициллин С (бензил пенициллин):
Высокая активность в отношении грамположительнШ бактерий, низкая — в отношении грамотрицательных. Некислотоустойчив. Разрушается.$-лактамазой, . .
О
II ,
сн-с-
П|
СООЫа г •
Тикарциллин:
Высокоэффективен в отношений грамотрицательных ■ бактерий ' !' •'
С1
ПГХ^ ' ■■■■’-
С1 СИз. ■ .
Оксациллин:
Устойчив к $-лактамазам'
Ампициллин (а-аминобензилпеницилпин):
Сходен с пенициллином в (разрушается $-лактамазой),' но кислотоустойчив и более-активен в отношении грамотрицательных бактерий. ■ ‘ ■
Амоксициллин хорошо всасывается
Рис. 4. Химические структуры полисинтетических пенициллинов.
!' ' ч\
рий:—для парэнтерального введения. Прием.амок-сициллина не зависит от, приема пищи, биодоступ-.-ность 70-80%: .Хорошо всасывается и: создает высокие концентрации в МВС; в кишечнике^концентрации низкие. Лекарственная форма амокси-циллина — в виде флемоксина солютаба — биодоступность — до 90%, минимальный контакт:со слизистой ЖКТ, не вызывает диспептических растройств и дисбактериоза... >: ;
В ходе химического синтеза были созданы ингибиторы бета-лактамаз: клавулановая кислота, суль-. бактам, тазобактам. Одна молекула ингибитора подавляет одну молекулу бета-лактамазы. Комбинированный препарат — амоксиклав(амоксициллин и кпа-‘ вулановая кислота), комбинированный препарат — уназин (ампициллин и сульбактам). Комбинация антибиотика с ингибитором бета'-лактамаз дает расширение спектра за'счет действия на штаммы стафилококков,'вырабатывающие бета-лактамазы.
' Побочные эффек+ы первого поколения полусин-тетических пенициллинов—'диспептические' рас-! стройства, возможны аллергические реакции . • : -к-л Второе поколение полусинтетическйх пеницил-’ линов — карбоксипенициллины (антисинегнойные пенициллины): карбенициллин,тикарциллин, карин-дациллин, карфециллин: с'1'.
широкого спектра действия. Введение в молекулу ' бензилпенициллина карбоксильной группы значи1, _ тельно повышает антимикробную активность в отношении грамотрицательных микроорганизмов: синегнойная палочка, практически все виды протея;
разрушаются бета-лактамазами (не действуют на -. некоторые штаммы стафилококков); кислотонеустойчивы.
Путем этерификации карбоксильной группы кар-бенициллина был получен ,карфециллин.. Это фени-ловый эфир карбенициллина для перорального применения. Карфециллин кислотоустойчив, хорошо всасывается в ЖКТ, подвёр'гае.тся гидролизу с образованием карбенициллина. Показания к.приме-нению карбоксипенициллинов — инфекции МВС, сеп- / сис, вызванный грамотрицательной аэробной фло-' рой (различные штаммы синегнойной палочки). Побочные эффекты карбоксипенициллинов: флебиты при в/венном введении, диспептические расстройства при пероральном применении карфециллина; тромбоцитопении (кровотечения); нейротоксичность значительнее выражена, чем у других пенициллинов; гипокалиемический алкалоз, повышение активности трансаминаз.
КомбинированньГйгпрЪпарат тймент’ин (тикар/1'
циллин и клавулановая кислота). Показания к применению — инфекции МВС.
Третье поколение полусинтетических пенициллинов— уреидопенициллины:азлоциллин, мезлоцил-лин, пиперациллин (самый активный).
Антибиотики этой группы в отношении, штаммов синегнойной палочки в 4-8 раз активнее' антиси-негнойных пенициллинов второго поколения, разрушаются бета-лактамазами, .кислотонеустойчивы — применяются только парэнтерапьно (3 раза в сутки), быстро развивается резистентность, показания к при-
менению/.и побочные эффекты. — как У карбоксипенициллинов.- .. . ,
Комбинированный препарат — тазоцин (пиперациллин и тазобактам). . • i ... ■>= -
Уреидопенициллины. и карбоксипенициллины — это препараты строгого.режима дозирования, с малой терапевтической широтой-. Комбинированные препараты, содержащие,клавулановую кислоту (амок-сиклав, тиментин); могут вызывать гепатотоксическое действие. Все комбинированные препараты, содержащие ингибиторы бета-лактамаз,- активны в отношении бактероидов. - . * .п ■ ... ■
Цефалоспорины "
В 1948 году Brotzu выделил гцефалоспорйн'-С:‘ В 1956 году Newton, Abraham определили молек'у-' лярноё строение: бета-лактаМное кольцо, сконден-сированнРе с дигидротиазолйновым циклом (7-амй-ноцефалоспорановая кислота). Опять создатели йовых антибиотиков-из класса цефалоспоринов решали все те же проблемы (устойчивость к бета-лак-тамазам; проникновение через биологические мембраны, активность в отношении грамотрицательных микроорганизмов). Существует четыре поколения цефалоспоринов.
Особенности цефалоспоринов (ЦСП): усточивы к бета-лактамазам; активны в отношении грамположительных и грам-.... отрицательных микроорганизмов;
/ создают высокие концентрации в тканях и вЧЗиологических жидкостях, хорошо проникают через биологические барьеры;
. >, ЦСП первого поколения не проникают через ГЭБ, препараты выбора для профилактики хирургических инфекций;
ЦСП второго-четвертого,поколений — препараты резерва; ...
перекрестная аллергия с пениЦиллинами 5-10%; не действуют на энтерококки, листерии, MRSA. ЦСП первого поколения:
, ' для парэнтерального „введения;, цефалотин, .це-
■ фазолин, цефапирин. цефацитрил;-
для перорального применения: цефалексин; . '
цефрадин (есть'лекарственные формы для пар-1 энтерального и перорального применения).
Спектр как у ампициллина, не действуют на PRSA, MRSA, могут разрушаться цефалоспориназами, более активны в отношении грамположительных, чем в отношении грамотрицательных, микроорганизмов. Продолжительность действия ттг'3-4 ч,'кратность введения — 6 раз в сутки, не проникают через ГЭБ, вы-. водятся почками. Показания к применению —^профилактика хирургических инфекций, инфекции верхних;
1 дыхательных путей и МВС. Обладают нефротокси-ческим действием.
ЦСП второго поколения — цефаклор, цефаман-дол, цефоницид, цефокситин, цефуроксим.
Спектр аналогичен спектру первого поколения, более активны в отношении грамотрицательных микроорганизмов, вырабатывающих бета-лактамазы. Продолжительность действия — 8 ч, кратность вве-' дения — 3 раза в сутки, выводятся почками. Цефуроксим проникает .через,ГЭБ,- Показания к приме-
I в помрщь ЛЕКТОРУ |
нению-- профилактика хирургических инфекций, ин^ фекции кожи и мягких тканей, менингиты (цефурок-сим), острые, пневмонии (цефуроксим), инфекции МВС, перитониты (цефокситин).
ЦСП третьего поколения — цефаперазон, цефо-таксим, цефтазидим, цефтриаксон, моксалактам. ■
Спектр третьего поколения значительно сдвинут в сторону грамотрицательных микроорганизмов, активны в отношении энтеробактера, нейсерий, синегнойной палочки (цефотаксим —энтеробактер, цефаперазон — синегнойная палочка, цефтазидим — синегнойная палочка), устойчивы к бета-лактамазам, хорошо проникают в полости, в ткани, через ГЭБ, там создают достаточно высокие концентрации' для подавления большинства грамотрицательных микроорганизмов, длительность действия — 12-24-Ч, кратность введения — 1 ^2 раза в сутки, выводятся почками и с желчью. Показания к применению тяжелые пневмонии, менингиты, инфекции желчевы-воДящих путей. • ■
ЦСП четвертого поколения — цефпирон, цефе-пим, цефклидин, цефквинон, цефозопран, цефозелиз: Только для парэНтеральнбго'введения. .
Спектр широкий: большинство грамотрицательных и грамположительных микроорганизмов. Не действуют на бактероиды, MRSA, энтерококки, Pseudomonas cepacia. Имеют высокое сродство к ПСП, устойчивы к бета-лактамазам, грамотрицательным и грамположительным микроорганизмам, хорошо проникают в полости, в ткани, через ГЭБ, длительность действия — 8—12 ч, кратность введения — 2-3 раза в сутки, выводятся почками и с желчью. Показания к применению — тяжелые пневмонии, менингиты, инфекции желчевыводящих путей.
Побочные эффекты цефалоспоринов — аллер^ гические реакций (18%-больных), инфильтраты при в/мышечном и флебиты при в/венном введении, ней-ротоксическоё действие (нистагм, галлюцинации, судороги), тромбоцитопения; нейтропения, коагулопа-тия — характерно для второго и третьего поколения, геморрагии (как следствие угнетения перехода не7 активной эпоксидной, формы витамина К в актив: ную гидрохиноновую — характерно, для второго и третьего поколения), гепатотоксическоё действие (повышение трансаминаз), псевдолитиаз (цефапёра-зон, цефтриаксон), антабусное действие (снижение активности дегидрогеназы ацетальдегида), дисбактериоз, суперинфекция.
Монобактамы ■ i
Монобактамы были выделены из бактерий ChromoT bacterium violaceum.’ В настоящее время единственным представителем этой группы является синтетический препарат азтреонам. Основа^молекулярного строения азтреонама, как и других- бета-лак-тамных антибиотиков, представлена бета-лаетамным кольцом. В положении 1 бета-лактамного кольца имеется сульфогруппа, которая активирует бета-лак-тамную группировку и усиливает антимикробную активность, в положении 3 имеется аминотиазоли-ловая оксимная боковая цепь, и в положении 4 — метильная группа. Такое молекулярное.строение обеспечивает ингибирование фермента транспеп-
тидазы с последующим нарушением строения клеточной стенки микроорганизмов и их гибель, высокую активность по отношению к грамотрицательным микроорганизмам (эшерихии, клебсиеллы, протей,
■ ; О.,,
II ,. R,-C-NH
Структура ядра . . .
7-аминоцефалоспорановой В1 д. I кислоты. Представленные'.,
—1^1~СН2-Й2 ниже радикалы могут заме-ТГ 1! ‘ щать Я, или Я2 с образова- '
: ' СООН - нием указанных производных'
«• "г • г. •; я2
- . ' ; ’«Первое поколение»
о
■ СИ?— \ Цефалотин
"■ '.I!-■>.. - -О-С-СНз
‘..г
nh2
I- ,р Цефалексин — Н
... N^N ,
| 'N —СН2— N ■
ОН
Цефазолин
«Второе поколение»
(/~у_ (1Н_ - ■ . ■ Цефамандол
«Третье поколение»
: 0-СН3
CH2-Ct-NH -|—rss
соон
Цефокситин
О ,0
N — N,, -S4S>-CH3
N — N
-s-JL'ib
N
- .1...
. СН3
S л
ch2-o-c-nh2
H5C2-N N -с - KlH-СН - С—NH-,—{ S ^ N—N
0^0 А, о^.-у^СН2"8Л^
COONa
сн3
Цефоперазон
H2N
лТ
“г
S N
. ; ,NH2 . S-^ N
; L==i_с—с—n
.... N 'О о
I
. ОСНз - .
c-c;_NH-[-Ysy O'
CH2 - О - С - СН3 чО-гСН3 COONa
Цефотаксим
■ Н
N. ^CH2-S'S^O
COONa
ONa.
Цефтриаксон Puc. -5. Хшшческие структуры цефалоспоринов
1 \
морганеллы, синегнойная палочка, серации, нейсерии, гемофильная палочка, цитробактер) и устойчивость к бета-лактамазам. Длительность действия — 6-8 ч; кратность введения — 3-4 раза в сутки, биодоступность при в/мышечном введении 100%, связывание с белками крови до 60%, хорошо проникает в ткани, создает высокие концентрации в желчи, в плевральной, синовиальной жидкости. Показания к применению — инфекции МВС (вызванные возбудителями, резистентными к пенициллинам, ЦСП, аминоглико-зидам), острые пневмонии, инфекции кожи, мягких тканей, костей, сепсис, вызванный грамотрицатель-ными возбудителями, перитонит, гонорея. Побочные эффекты — аллергические реакции (дерматит, крапивница), эозинофиллия, повышение трансаминаз, щелочной фосфатазы (обычно проходят в ходе лечения, не сопровождаются явными признаками нарушений функций печени и желчевыделения), флебиты (при в/в введении), кровотечения (снижение протромбинового индекса), дисбактериоз, псевдомембранозный колит (как правило, при комбинированном применении с другими антибиотиками).
Карбапенемы
Впервые были выделены из Streptomyces cattleya. Различают первое поколение: ипенем, тиенам, при-максин; второе поколение: меропенем.
Молекулы карбапенемов сравнительно небольшие, Они очень хорошо проникают в микробную клетку, используя для этого различные трансмембранные белки. Они могут связываться с труднодоступными белками (ПСП-2), которые имеются у энтерококков и пневмококков, резистентных к другим антибиотикам. Это высокоактивные айтибиотики. Их СТК приближается к МПК. Они занимают первое место по активности в отношении грамположительных микроорганизмов, а в отношении грамотрицательных микроорганизмов уступают только фторхинолонам. Спектр широкий: грамотрицательные (эшерихии, сальмонеллы, шигеллы, клебсиеллы, протей, морганеллы, синегнойная палочка, серации, провиденции, нейсерии, гемофильная палочка, цитробактер), грам-положительные (энтерококки и пневмококки, резистентные к пенициллинам, ЦСП, аминогликозидам) и анаэробы (клостридии, бактероиды, фузобактерии). Нечувствительны к действию карбапенемов хлами-дии, микоплазмы, коринобактерии, возбудители туберкулеза и лепры, особый штамм псевдомонад (Ps. cepacia), MRSA, грибкам.
Первое поколение более эффективно в отношении грамположительных микроорганизмов. Первым представителем карбапенемов был ипенем. Он имеет один существенный недостаток: разрушается дегидропептидазой-1 в почечных канальцах с образованием нефротоксических продуктов. С целью предупреждения метаболизма ипенема в почках его комбинируют со специфическим ингибитором дегидропептидазы-1-циластатином. Циластатин не обладает противомикробной активностью. Тиенам, примак-син —это комбинированные препараты, в состав которых входит ипенем и циластатин. В результате
комбинирования экскреция с мочой неизменного ипенема увеличивается с 5-40 до 70% и более.
Второе поколение более эффективно в отношении грамотрицательных микроорганизмов. Представитель второго поколения — меропенем отличается стабильностью к инактивирующему действию дегид-ропептидазы-1.
Особенности карбапенемов — очень широкий спектр действия, устойчивость к бета-лактамазам, но сами карбапенемы могут индуцировать выработку бета-лактамаз микроорганизмами к пенициллинам, ЦСП, монобактамам, поэтому не имеет смысла комбинировать карбапенемы с другими бета-лактама-ми или назначать другие бета-лактамы после применения карбапенемов. Введение только парэнте-ральное (в/в, в/м), 2-4 раза в сутки. Биодоступность при в/мышечном введении до 75%. Подавление быстрорастущих микроорганизмов — в течение 2-8 ч, медленнорастущих — в течение 8-20 ч. Обладают постбиотическим действием — 7-10 ч, в это время еще живые микроорганизмы не способны к делению. Способны подавлять выработку и высвобождение эндотоксинов грамотрицательной флорой, что предупреждает серьезные гемодинамические нарушения. Низкий рост резистентных форм.
Показания к применению — абдоминальный сепсис, менингит неустановленной этиологии или вызванный резистентной грамотрицательной флорой (меропенем), агранулоцитоз, тяжелые госпитальные, аспирационные пневмонии, инфекции МВС, инфекции кожи, мягких тканей, костей и суставов, инфекции при термических поражениях.
• Побочные эффекты — нефротоксичность (ипенем), у 1% больных моча окрашивается в красный цвет; нейротоксичность: тремор, судороги, заторможенность (ипенем); тошнота, рвота; аллергйческие реакции, может быть перекрестная аллергия с пени-циллинами, ЦСП; флебиты (в/в), инфильтраты (в/м); суперинфекция, кандидоз; тромбоцитоз, эозинофиллия, повышение трансаминаз (меропенем).
Выводы
1. Используя антибиотики, следует придерживаться принципов химиотерапии.
2. В основе молекулярного строения бета-лакта-мов лежит четырехчленное бета-лактамное кольцо, с которым связана их антимикробная активность.
3. Бета-Лактамы ингибируют фермент транспептидазу у растущих микроорганизмов, не образуются поперечные сшивки пептидогликана, нарушается структура клеточной стенки. Эффект бактерицидный.
4. Биосинтетические пенициллины — это антибиотики узкого спектра, разрушаются бета-лактама-зами и в кислой среде.
5. Путем изменения различных радикалов были созданы новые группы полусинтетических антибиотиков, резистентные к бета-лактамазам, кислотоустойчивые для перорального приема, активные в отношении грамотрицательных микроорганизмов.
6.. Молекулярное строение цефалоспоринов: бета-лактамное кольцо, сконденсированное с дигид-ротиазолиновым циклом (7-аминоцефалоспорано-вая кислота): -■ ;
устонивы к бета-лактамазам; . , ,
активны в отношении грамположительных и грам-отрицательных микроорганизмов;
создают высокие концентрации в тканях и в биологических жидкостях, хорошо проникают через биологические барьеры; , л
перекрестная аллергия с пенициллинами 5-10%; -
не действуют на энтерококки, листерии, МВБА.
7. Представитель монобактамов — азтреонам
имеет высокую активность только по отношению к грамотрицатёльным микроорганизмам и устойчивость к бета-лактамазам, создает высокие концентрации в желчи, в плевральной, синовиальной жидкостях. 1 ■ ■
8. Карбапенемы: очень широкий спектр действия, устойчивость к бета-лактамазам, введение только парэнтеральное. Обладают постбиотическим действием. Способны подавлять выработку и высвобождение эндотоксинов грамотрицательной флорой.
Заключение
Перед П. Эрлихом и его современниками’стояли задачи: • -
найти химиотерапевтические средства избирательного действия; ,
синтезировать химиотерапевтические средства с высокой эффективностью;
понять механизмы взаимодействия химиотерапевтических средств с микроорганизмами.
Учеными были открыть! антибиотики природного происхождения (биосинтетические пенициллины)! Они обладали избирательностью действия, высокой противомикробной активностью, но биосинтетические пенициллины разрушались в кислой среде жё-лудка, разрушались микробными бета-лактамазам и, не действовали на группу, грамотрицательных микроорганизмов. В дальнейшем.были синтезированы новые группы антибиотиков, создание которых решило проблемы резистентности некоторых устой^ чивых штаммов стафилококков. В настоящее время мы имеем активные антибиотики в отношении гра-мотрицательных микроорганизмов, препараты для
• перорального применения с высокой биодоступностью. П. Эрлих говорил: если бы удалось найти рецептор у паразита, отсутствующий в организме хо-' зяина, то, найдя такую группу, которая связывалась бы только с рецептором паразита, мы бы получили возможность .для Создания идеального средства. У микроорганизмов основу клеточной стенки составляет пептидогликан, а в клетках макроорганизма нет такого соединения, поэтому можно говорить об избирательности действия бета-лактамных антибиотиков. ^
Конечно, еще не найдено идеальное средство, но достижения в химиотерапии велики.
"І V "
ЛИТЕРАТУРА
7. ’ Альберт А. Избирательная токсичность. Физико-'химические основы терапии: В 2 т. / Пер.
с англ.—М.: Медицина, 1989.
2. : Альберте Б., Брей Д., Льюис Дж. и др. Молекулярная
биология клетки: В 2 т. — М.: Мир, 1994.
3. Антибактериальные препараты в практике терапевта // Материалы науч. -практич. конф.
СПб\ 16-17 мая-2000.,
4. Антибактериальная терапия / Под ред.
Л. С. СтрачунскЪго. — М., 2000.
5. Белоусов Ю. Б. -Моисеев В. С., Лепахин В. К.
' Клиническая фармакология и фармакотерапия:
Руководство для врачей.— М.: Универсум Паблишинг, 1997.
6. Бертрам Г., Катцунг Б. Г. Базисная и клиническая •г фармакология: В 2 т. /Пер. с англ.— М.; СПб.:
: Бином-Невский Диалект, 1998.
7., Гзузе Г. Ф. Молекулярные основы действия антибиотиков / Пер. с англ. — М.: Мир, 1975.
8. ' Егоров Н. С: Основы учения об антибиотиках,— М.:
Высш. шк., 1986. .
9. . Блинов. Н. П. Химическая микробиология,— М.:
, Высш. шк., 1989.
10.' Михайлов И. Б. Клиническая фармакология,— СПб.: Фолиант, 1999. '
11. Страчунский Л:\С:, Козлов С. Н. Антибиотики:
■ клиническая фармакология. — Смоленск: Амипресс, > 1994. . , ;
