CC BY
313
Клиническая фармакология
в-лактамные антибиотики: современная позиция в пульмонологической практике
Н.Б. Лазарева, Е.В. Реброва, М.С. Борисов
На сегодняшний день р-лактамные антибиотики остаются препаратами первого ряда в лечении респираторных инфекций. В статье представлены основные сведения по р-лактамным антибиотикам - структура, классификация, спектр антимикробной активности, механизмы резистентности. Особое внимание уделено роли р-лактамных антибиотиков в лечении инфекций дыхательных путей, актуальным сведениям о резистентности респираторных патогенов к этому классу препаратов.
Ключевые слова: респираторная инфекция, антибактериальная терапия, р-лактамные антибиотики, резистентность, ампициллин.
Высокая актуальность проблемы назначения адекватной антибактериальной фармакотерапии при пневмонии обусловлена тем, что это заболевание относится к числу наиболее распространенных инфекционных болезней человека и играет ведущую роль среди причин смерти от инфекционных заболеваний [1]. Ключевую позицию в этиотропном лечении как пневмонии, так и других респираторных инфекций занимает группа ß-лактамных антибактериальных препаратов [2].
Как известно, пневмония - полиэтиологич-ное заболевание. Однако наибольшую значимость в этиопатогенезе внебольничной пневмонии имеет Streptococcus pneumoniae [3]. Частота обнаружения S. pneumoniae при внебольничной пневмонии варьирует от 30 до 50% [1]. Именно этот микроорганизм является агентом высокого риска летальности - она составляет от 5 до 35% в зависимости от региона, масштаба инфекции, возраста больных и спектра сопутствующих заболеваний [4]. Отличительной чертой ситуации в РФ является высокий уровень резистентности S. pneumoniae к тетрациклинам и ко-тримоксазолу, что может быть связано с
Кафедра клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета ФГАОУ ВО "Первый Московский медицинский университет им. И.М. Сеченова" МЗ РФ (Сеченовский университет). Наталья Борисовна Лазарева - докт. мед. наук, профессор.
Екатерина Владиславовна Реброва - канд. мед. наук, доцент.
Мирон Сергеевич Борисов - студент IV курса. Контактная информация: Лазарева Наталья Борисовна, [email protected]
неоправданно высокой частотой их применения для лечения респираторных инфекций в XX-начале XXI века. Поэтому при лечении респираторных инфекций на сегодняшний день предпочтение отдается ß-лактамным антибактериальным препаратам [5]. В то же время следует учитывать, что помимо S. pneumoniae в этиологии пневмонии играют роль и другие патогены, например Haemophilus influenzae или грамотрицательная Klebsiella pneumoniae [6].
А. Флеминг впервые заметил антибактериальные эффекты пенициллина в 1928 г. Он случайно обнаружил зараженную плесенью Penicillium notatum культуру Staphylococcus aureus. Заслуга А. Флеминга в том, что он удивительно точно подметил потенциал своей "неудачной" находки - в зоне вокруг плесени отсутствовали микроорганизмы. Изолировав и выделив вещество, расположенное по периферии плесени, он дал ему название пенициллина. В 1940 г. было проведено первое экспериментальное исследование, в котором была доказана высокая антибактериальная активность пенициллина в отношении стрептококковой инфекции у мышей. Фактически именно тогда был открыт первый ß-лактамный антибиотик. Химическая структура пенициллина была описана позднее с помощью рентгеновской кристаллографии [7].
Все ß-лактамные антибиотики содержат в своей структуре систему ß-лактамного кольца и циклического амида. В настоящее время описано 5 соответствующих кольцевых систем: пенам, пенем, карбапенем, цефем и монобактамная структура.
Таблица 1. Классификация пенициллинов
Группа Международное непатентованное наименование
Природные Бензилпенициллин, бензатина бензилпенициллин, феноксиметилпенициллин
Антистафилококковые Оксациллин
Расширенного спектра (аминопенициллины) Ампициллин, амоксициллин
Антисинегнойные
карбоксипенициллины Карбенициллин, азлоциллин
уреидопенициллины Пиперациллин
Комбинированные с ингибиторами ß-лактамаз (ингибиторозащищенные) Амоксициллин/клавулановая кислота, ампициллин/сульбактам, пиперациллин/тазобактам
Пенициллины
Пенамы представляют разнородную группу Р-лактамов, которые включают в себя в основном антибиотики пенициллинового ряда.
Пенициллины представлены базовой бицик-лической структурой и 6-аминопенициллановой кислотой (6-АПА). Последняя состоит из замкнутого дипептида, образованного путем конденсации Ь-цистеина и D-валина с образованием двух колец - р-лактамного и тиазолидинового [8].
Первоначально пенициллины получали путем ферментации: они представляли собой смеси различных р-лактамов. Возможность получения 6-АПА позволила создавать сотни синтетических и полусинтетических пенициллинов (табл. 1). Первым синтетическим пенициллином был метициллин, который отличается от бензил-пенициллина замещениями метоксигрупп в положениях 2' и 6' бензольного кольца [9].
Важнейшую роль в клинической практике играют соединения, которые могут необратимо связываться с р-лактамазами и таким образом инактивировать их, - это клавулановая кислота, тазобактам и сульбактам. В группу пенамов, которые успешно комбинируют с ингибиторами р-лактамазы, входят ампициллин и амок-сициллин - чувствительные к пенициллиназе, перорально активные антибиотики, в которых
фрагмент фенилуксусной кислоты замещается фенилглицином в D-конфигурации. Эти антибиотики имеют более широкий спектр антибактериальной активности, чем пенициллин.
Важной для клиницистов особенностью является способность р-лактамов in vivo образовывать аллергенные гаптены: нуклеофильные гид-роксильные или сульфгидрильные группы на определенных белках могут вступать в реакцию с р-лактамным кольцом, образуя ковалентный конъюгат пенициллин-белок, вызывающий аллергическую реакцию. Именно эта способность пенамов обусловливает высокий аллергенный потенциал - примерно 6-8% населения страдает аллергией на р-лактамные антибиотики [10].
Рассматривая эффективность использования пенамов против респираторных инфекций, важно отметить, что резистентность пневмококков к пенициллинам возрастает. Это связывают с широким использованием пенициллиновых антибиотиков в лечении пневмонии начиная с 1960-х годов [11].
В России ситуация с чувствительностью штаммов S. pneumoniae к р-лактамным антибиотикам достаточно положительная: общее количество устойчивых к пенициллину штаммов не превышает 9%, а количество полирезистентных штаммов -2% [12]. Согласно данным того же исследования, российские штаммы наиболее чувствительны к аминопенициллинам, особенно к комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой. Распределение S. pneumoniae, умеренно резистентных и резистентных к действию р-лактамных антибиотиков, по данным многоцентровых исследований ПеГАС-III (2007-2009 годы) и ПеГАС-IV (2010-2013 годы) представлено в табл. 2 [13, 14].
В крупном исследовании (38 500 человек) было доказано, что данная группа антибактериальных препаратов выгодно отличается от мак-ролидов и респираторных фторхинолонов по эффективности и безопасности, и это дает право называть их препаратами первого выбора при лечении внебольничных форм пневмонии [15].
На сегодняшний день среди аминопеницилли-нов своего рода "ренессанс" переживает ампицил-
Таблица 2. Доля (в %) умеренно резистентных и резистентных к действию ß-лактамных антибиотиков S. pneumoniae
Антибактериальный препарат ПеГАС-III ПеГАС-IV
умеренно резистентные резистентные умеренно резистентные резистентные
Пенициллин 9,1 2,1 3,4 0,9
Амоксициллин 0 0,4 2,9 1,7
Амоксициллин/клавуланат 0 0,4 2,9 1,7
Цефтриаксон 0,6 0,4 1,7 5,7
Цефтаролин - - 0 0
Эртапенем 0 0 1,1 0
лин. Ранее считалось, что широкий прием этого антибактериального препарата вызвал возникновение резистентности к нему у большинства штаммов S. pneumoniae. Однако в 2011 г. IDSA (Infectious Diseases Society of America - Американское общество по инфекционным болезням) рекомендовало ампициллин для лечения вне-больничных форм пневмонии у детей в качестве препарата первой линии [16]. Согласно проекту Федеральных рекомендаций по лечению внеболь-ничной пневмонии, антибактериальным препаратом первой линии у госпитализированных пациентов без сопутствующих заболеваний и других факторов риска инфицирования редкими и/или полирезистентными возбудителями является ампициллин. Наиболее частыми бактериальными возбудителями внебольничной пневмонии у этой категории пациентов служат S. pneumoniae и H. influenzae, в отношении которых ампициллин сохраняет высокую активность [17].
Проблемой при использовании ß-лактамных антибиотиков в нашей стране является широкая распространенность атипичных возбудителей - на их долю приходится порядка 25% всех респираторных патогенов [1]. Согласно данным Клинических рекомендаций по диагностике, лечению и профилактике тяжелой внебольничной пневмонии у взрослых, среди атипичных возбудителей наиболее часто выявляются Legionella pneumophila (в условиях стационара - 5%, в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) - 12%), Mycoplasma pneumoniae (в стационаре - 8%, в ОРИТ - 2%, амбулаторно - 8%) и Chlamydophila pneumoniae (11, 4 и 21% соответственно) [5].
В связи с изложенным в ряде случаев при лечении пневмонии предпочтение следует отдавать макролидам - они эффективны против бактерий атипичного спектра. Однако в отличие от ß-лактамов их нельзя считать препаратами первого ряда, потому что их эффективность против наиболее частого возбудителя пневмонии, S. pneumoniae, достоверно ниже [18]. Более того, во всем мире неуклонно возрастает резистентность к макролидам, ввиду чего их применение требует жестких ограничений [12].
Наиболее существенные изменения в уровне устойчивости к макролидам произошли в последние годы: в Москве этот показатель достиг 26%, в Санкт-Петербурге - 31%. Более чем двукратное увеличение частоты устойчивости к макролидам отмечено в сопоставимых по дизайну исследованиях, выполненных в 2006-2009 и 2008-2012 годах [13, 19].
К средствам первой линии терапии нетяжелой внебольничной пневмонии на амбулаторном
этапе у пациентов без факторов риска инфицирования редкими и полирезистентными возбудителями относят амоксициллин. При внебольнич-ной пневмонии нетяжелого течения у пациентов с коморбидностью препаратом выбора является амоксициллин/клавуланат, обладающий высокой стабильностью в отношении ß-лактамаз H. influenzae, H. parainfluenzae, Moraxella catarr-halis, улучшенной активностью в отношении пе-нициллинчувствительных штаммов пневмококка и метициллинчувствительных S. aureus [20].
Цефалоспорины
С 1970-х годов и до настоящего времени цефа-лоспорины представляют основную группу цефе-мов, это одни из самых мощных и наиболее широко используемых противомикробных средств. Первоначально культура Cephalosporium acremo-nium была обнаружена в содержимом канализации в Сардинии (1954 г.), а G.G. Newton et al. выделили из найденной субстанции цефалоспо-рин С - соединение, которое проявляло слабо-выраженную активность против устойчивых к пенициллину культур [21]. Формулу этого вещества преобразовали в 7-аминоцефалоспорано-вую кислоту и используют в качестве исходной субстанции для синтеза большинства доступных на сегодняшний день цефалоспоринов [22].
Механизм действия цефалоспоринов аналогичен таковому пенициллинов - они образуют ко-валентную связь с синтетазами пептидогликана и вызывают клеточный лизис ввиду дефектного образования пептидогликана. Ряд цефалоспори-нов могут быть гидролизованы ß-лактамазами, при этом некоторые ß-лактамазы более эффективны именно в отношении цефалоспоринов, чем в отношении самих пенициллиновых антибиотиков. Преимуществом цефалоспоринов является меньшая распространенность аллергических реакций, чем при использовании пеницил-линов [23].
Традиционно цефалоспорины делятся на группы I, II, III, IV и V поколений в соответствии с их антибактериальной активностью (так называемая микробиологическая классификация) (табл. 3). Они различаются по спектру антимикробного действия, стабильности по отношению к ß-лактамазам, метаболизму, стабильности во внешней среде и вызываемым побочным эффектам.
Цефалоспорины I поколения имеют ограниченную антибактериальную активность по сравнению с препаратами более поздних поколений [24]. Цефалоспорины I поколения высокоактивны против грамположительных кокков (за исключением энтерококков и метициллинрези-
Таблица 3. Классис эикация цефалоспоринов
Форма I поколение II поколение III поколение IV поколение V поколение
Парентеральная Цефазолин Цефуроксим Цефтриаксон Цефтазидим Цефоперазон/сульбактам Цефепим Цефпиром Цефтаролин Цефтобипрол
Для приема внутрь Цефалексин Цефаклор Цефиксим Цефтибутен Цефдиторен - -
стентных S. aureus (MRSA)), умеренно активны против ряда грамотрицательных палочек, главным образом Escherichia coli, Proteus и Klebsiella. Анаэробные кокки, за исключением Bacteroides fragilis, также чаще всего чувствительны к цефа-лоспоринам.
Цефалексин в значительной степени абсорбируется из кишечника и может использоваться для лечения инфекций мочевыводящих и дыхательных путей. Другие цефалоспорины I поколения необходимо вводить парентерально, чтобы обеспечить адекватные для бактерицидного действия уровни концентрации в крови и тканях.
Цефазолин - препарат выбора для профилактики при хирургических вмешательствах ввиду наиболее высокой концентрации в плазме крови (90-120 мг/мл) при требующейся частоте введения каждые 8 ч. Цефазолин и цефалексин по активности уступают группе пенициллинов в отношении пневмококков и не могут быть рекомендованы в качестве эмпирической терапии респираторных инфекций. Цефалоспорины I поколения не являются препаратами выбора для лечения любой по этиологическому фактору инфекции дыхательных путей [25].
Цефалоспорины II поколения представляют собой гетерогенную группу препаратов. Спектр их активности расширяется посредством включения грамотрицательных палочек, таких как Klebsiella и Proteus. При этом важно, что в группу чувствительных к ним микроорганизмов не входит Pseudomonas aeruginosa [26]. Некоторые (однако не все) пероральные цефалоспорины II поколения могут использоваться для лечения синусита и отита, вызванных H. influenzae, включая штаммы, продуцирующие р-лактамазу. Цефалоспорины II поколения разрешены к медицинскому применению при лечении большинства случаев инфекций верхних дыхательных путей и нетяжелой внебольничной пневмонии, однако, как правило, не относятся к препаратам первого ряда.
Цефалоспорины III поколения обладают меньшей по сравнению с цефалоспоринами I и
II поколений активностью против грамположи-тельных кокков. Большинство цефалоспоринов
III поколения (за исключением цефтазидима)
активны в отношении стафилококков [26]. Основным преимуществом цефалоспоринов III поколения является их широкая активность в отношении грамотрицательных палочек, в том числе P. aeruginosa [27]. Таким образом, препараты III поколения могут быть эффективны при лечении нозокомиальных грамотрицательных инфекций. В клинической практике эти препараты часто сочетают с аминогликозидами.
Еще одной важной отличительной особенностью ряда препаратов III поколения является их способность проникать в центральную нервную систему и достигать высоких концентраций в спинно-мозговой жидкости при лечении менингита, вызванного грамотрицательными микроорганизмами. Цефотаксим, цефтриаксон, назначаемые внутривенно, обычно являются препаратами выбора для лечения сепсиса и менингита грамотрицательной этиологии [28].
Наиболее перспективными препаратами из группы цефалоспоринов при лечении внеболь-ничной пневмонии являются антибиотики II и III поколений, которые входят в стандарты лечения этой нозологии [16].
В то же время не следует забывать, что спектр активности цефалоспоринов III поколения смещен в сторону грамотрицательной флоры, которая реже является этиологическим фактором внебольничной пневмонии, чем пневмококк [18]. Цефалоспорины III поколения при неадекватном применении способны вызывать выработку возбудителями р-лактамаз расширенного спектра действия (ESBL), что нивелирует эффективность практически всех р-лактамных антибиотиков, за исключением карбапенемов [29]. Именно поэтому цефтриаксон должен применяться согласно строгим показаниям исключительно в стационаре. Назначение этого антибиотика в амбулаторных условиях нерационально, так как существует широкий арсенал эффективных при респираторной инфекции препаратов с высокой степенью биодоступности при пероральном приеме.
Особый интерес для клиницистов на сегодняшний день представляет цефдиторен. Отличительной особенностью этого препарата является структурное сходство одновременно с цефало-споринами I и III поколений. Будучи цефалоспо-
рином III поколения, он проявляет активность в отношении большинства как грамположитель-ных (Streptococci групп C и G, чувствительные к метициллину, S. aureus, Streptococcus agalactiae, S. pneumoniae, Streptococcus pyogenes), так и грам-отрицательных (H. influenzae, M. catarrhalis) микроорганизмов, наиболее часто вызывающих инфекции дыхательных путей.
Цефдиторен обладает природной активностью против чувствительных к пенициллину S.pneumoniae с МПК90 (минимальная подавляющая концентрация антибиотика для 90% исследованных штаммов) от <0,03 до 0,06 мкг/мл и против промежуточных и резистентных S. pneumoniae с МПК90 0,25-0,5 и 0,5-1,0 мкг/мл соответственно. Активность против резистентных S.pneumoniae у цефдиторена выше, чем у амокси-циллина, цефуроксима, цефиксима, цефтибуте-на, цефотаксима и макролидов.
Как и другие ß-лактамы, цефдиторен имеет времязависимую фармакодинамику, и его клиническая эффективность зависит от того, какую часть (процент) времени (t) между введениями препарата его концентрация в крови превышает минимальную подавляющую концентрацию для конкретного возбудителя (t >МПК). При показателе t >МПК 40% достигается бактерио-статический эффект, при более высоких - бактерицидный. Рекомендованная суточная доза цефдиторена 400 мг обеспечивается путем введения 200 мг препарата через 12 ч для оптимизации показателя t >МПК. При этой дозе t >МПК составляет 54% в отношении штаммов S. pneumoniae с промежуточной резистентностью к пенициллину (МПК90 0,5 мг/л) [30]. Более того, он является единственным антибактериальным агентом, который через 6 ч после приема проявляет бактерицидную активность против ß-лактамазоположительных штаммов M. сatarrhalis [31].
Цефалоспорины IV поколения. Цефепим и цефпиром - представители цефалоспоринов IV поколения. Они обладают усиленной активностью против Enterobacter и Citrobacter, устойчивых к действию цефалоспоринов III поколения. По активности против P. aeruginosa цефепим обладает действием, сравнимым с таковым цеф-тазидима. Активность цефепима против стрептококков и метициллинчувствительных стафилококков выше, чем активность цефтазидима, и сопоставима с активностью других лекарственных соединений III поколения [32].
Цефалоспорины V поколения были разработаны специально для борьбы с полирезистентными штаммами. Однако важно понимать, что це-фалоспорины V поколения неэффективны про-
тив группы энтерококков. Цефтаролин - один из новых представителей класса, является ок-сииминоцефалоспорином, который эффективен против MRSA [33], но неэффективен в отношении Р. aeruginosa, а также бактерий, продуцирующих ESBL. Однако в синергизме с амикацином цефтаролин продемонстрировал эффективность и против бактерий, синтезирующих ESBL [34].
Карбапенемы
Карбапенемы по своему химическому строению сходны с ß-лактамными антибиотиками. Имипенем - первый препарат этой группы, обладает высокой активностью против многих грам-отрицательных палочек, грамположительных кокков и анаэробов. Он устойчив к действию ряда ß-лактамаз, но инактивируется дигидро-пептидазами в почечных канальцах. Поэтому его комбинируют с ингибиторами пептидазы, такими как циластатин [26].
Имипенем хорошо проникает в ткани и среды макроорганизма, включая спинно-мозговую жидкость. Он используется при лечении инфекций, устойчивых к действию других антибактериальных препаратов. Тем не менее несколько групп бактерий (особенно Pseudomonas) быстро приобретают устойчивость к этому препарату, и поэтому требуется его применение в комбинации с аминогликозидами [35].
Меропенем подобен имипенему как по механизму действия, так и по антимикробному спектру активности. Из плюсов его использования по сравнению с имипенемом можно выделить отсутствие ингибирования дипептидазами и меньшую вероятность судорог в качестве нежелательной лекарственной реакции [26]. При лечении пневмонии использование карбапенемов в качестве препаратов первой линии является нерациональным. Карбапенемы активны как в отношении типичных возбудителей, так и в отношении пенициллинрезистентных штаммов, что позволяет применять их лишь при неэффективности других антибактериальных препаратов, это антибиотики резерва [29].
Резистентность к ß-лактамным антибиотикам
Исторически при использовании антибактериальных химиопрепаратов отмечалось огромное число терапевтических неудач, обусловленных стремительным увеличением количества бактерий, которые приобретали резистентность. Например, через 6 лет после поступления на рынок бензилпенициллина частота резистентности к нему стафилококков в британских больницах увеличилась до 60%, и на сегодняшний день она
превышает 90% [36]. Выделяют 4 механизма развития резистентности к антибактериальным агентам: изменение структуры противомикроб-ной мишени препарата; уменьшение количества противомикробного препарата, которое проникает к бактерии, вызванное возникновением по-риновой мутации; увеличение выхода антибиотика, обусловленное усилением работы транспортера, ответственного за элиминацию агента из микроорганизма; наличие ферментативного механизма, полностью или частично разрушающего антибиотик, или развитие альтернативного метаболического пути с участием прекурсоров [37].
ß-лактамазы
Наиболее распространенным способом развития резистентности к ß-лактамным антибиотикам считается синтез ß-лактамаз - ферментов, которые гидролизуют антибиотик. По разным оценкам, ущерб, вызванный инфекционными заболеваниями, ассоциированными с продукцией возбудителями ß-лактамаз, составляет приблизительно 30 млрд. долл. США [38].
Сериновые ß-лактамазы. ß-лактамазы гидролизуют четырехчленное ß-лактамное кольцо в таких классах антибиотиков, как пенициллины, цефалоспорины и карбапенемы. Они нарушают антибактериальную эффективность, дезактивируя химические свойства молекулы лекарственного средства, представленного химически реактивной группой, ацилирующей боковые цепи серина - активного сайта молекулы синтазы пеп-тидогликана (СП) [39].
В структурной классификации R.P. Ambler (1980 г.) предлагается разделять ß-лактамазы на 4 молекулярных класса - A, B, C и D на основе аминокислотной последовательности [40]. Молекулярные классы A, C и D ß-лактамаз, согласно классификации R.P. Ambler, представляют собой ферменты с аминокислотой серином в области активного сайта. Они имеют структурное сродство с СП, что указывает на их эволюционное происхождение от этого фермента. В ß-лактамазах классов A, C и D образуется тот же тип промежуточных продуктов, что и в каталитическом цикле СП, - пенициллоил-O-Ser-фермент. Эти продукты атакуют ß-лактамное кольцо, и оно разрушается. При действии цинк-зависимых ß-лактамаз класса B такого ковалент-ного промежуточного пенициллоидного фермента не образуется, что позволяет ингибировать ß-лактамазы класса B с помощью некоторых лекарственных средств [41].
Первая плазмидоопосредованная ß-лактамаза грамотрицательных бактерий TEM-1 была опи-
сана в начале 1960-х годов. Поскольку распространение этой р-лактамазы было опосредовано транспозонами, TEM-1 укрепилась в геноме огромной массы других бактерий. Через несколько лет после первого выделения р-лактамаза TEM-1 распространилась по всему миру и теперь встречается у большинства членов семейства Enterobacteriaceae, P. aeruginosa, H. influenzae и Neisseria gonorrhoeae [42]. TEM-1 и родственная ей р-лактамаза TEM-2, распространенные в популяции грамотрицательных бактерий (таких как E. coli и K. pneumoniae), кодируются на транспонируемых элементах и быстро перемещаются в составе различных популяций [43].
Цефалоспорины широкого спектра действия, такие как цефтазидим и цефотаксим, были разработаны для борьбы с резистентностью, обеспечиваемой TEM-1 и родственными ей Р-лактамазами. В свою очередь, считается, что впоследствии распространенное использование цефалоспоринов широкого спектра инициировало синтез бактериями новых гидролитических ферментов, что определило развитие резистентности и к этой группе препаратов. Многие варианты р-лактамаз TEM были выделены и сек-венированы. Например, на сегодняшний день наиболее распространенной р-лактамазой, обнаруженной у K. pneumoniae и E. coli, является SHV-1 (производное сульфгидрильной группы). Р-лактамазы широкого спектра ТЕМ-1, ТЕМ-2 и SHV-1, продуцируемые грамотрицательными бациллами, гидролизуют пенициллины и цефа-лоспорины узкого спектра, при этом цефалоспо-рины широкого спектра, азтреонам (монобак-там), карбапенемы (имипенем и меропенем) обладают устойчивостью к этому типу р-лактамаз. Существуют структурные варианты указанных ферментов, способные разрушать и р-лактамное кольцо цефалоспоринов широкого спектра - антибиотиков III поколения. Они получили название "цефалоспориназы широкого спектра" или ESBL [44].
По определению, ESBL являются р-лактама-зами, кодируемыми плазмидой, которые гид-ролизуют цефалоспорины III поколения, пе-нициллины и цефалоспорины узкого спектра [45]. Организмы, продуцирующие ESBL, часто устойчивы и к другим классам противомикроб-ных препаратов, таким как аминогликозиды, триметоприм/сульфаметоксазол и тетрацикли-ны. Кроме того, такие бактерии обычно устойчивы к фторхинолонам [45]. Важным является тот факт, что ESBL ингибируются клавуланатом, сульбактамом и тазобактамом. Количество различных типов ESBL неуклонно возрастает, увеличивается также их распространенность.
Цинковые Р-лактамазы. р-лактамазы класса B содержат биядерный цинковый кластер в составе своего активного сайта и обычно носят название металлолактамаз (MBL). В отличие от Р-лактамаз класса А, С и D, которые инактиви-руют р-лактамное кольцо через возникновение ряда промежуточных соединений, описанных выше, р-лактамазы класса B используют цинк для ионизации молекулы воды, катализируя ее включение в р-лактамное кольцо. Этот тип Р-лактамаз считается основным подклассом гидролаз, которые способны разрушать карба-пенемы - имипенем и меропенем. Предполагают, что широкое использование карбапенемов в Японии сыграло важную роль в возникновении Р-лактамаз класса B [46].
Изменение мишени
Наиболее ярким примером бактерии, которая приобретает резистентность к препаратам посредством изменения мишени для действия антибактериальных препаратов, является MRSA. Считается, что наличие гена mecA отвечает за возникновение фенотипа стафилококка, устойчивого к метициллину [47]. S. aureus имеет четыре вида СП (1-4-й). Ген mecA кодирует модифицированную СП 78 кДа, обозначенную СП2а или СП2', которая представляет собой транспепти-дазу пептидогликана, отличающуюся от "классической" СП S. aureus. Эта пептидогликанная транспептидаза СП2а сохраняет свою ферментативную активность, способствуя синтезу функционального пептидогликана. Однако она отличается от нативной тем, что имеет сайт узнавания и связи для модифицированного р-лактама, не проявляя к нему чувствительности. Таким образом, СП2а связывается с р-лактамами, но при этом, как и "классическая" СП, способствует синтезу клеточной стенки [48].
Изменение проницаемости
Изменение проницаемости мембраны бактерии для р-лактамов может быть связано с нали-
чием эффлюксных насосов или с потерей белков поринов. Эффлюксные белки в клеточной стенке как грамотрицательных, так и грамполо-жительных бактерий предназначены для перекачивания во внешнюю среду ряда экзогенных веществ, поступающих в бактериальную клетку, - антибиотиков, органических растворителей, красителей и детергентов [49]. Существует два основных типа эффлюксных механизмов -АТФ-зависимые транспортеры (АТФ - аденозин-трифосфат) и вторичные транспортеры, приводимые в активированное состояние движущей силой протонов [50]. Оба этих механизма получают всё большую распространенность, но препаратов, которые способны бороться с этой проблемой, на данный момент в клинической практике нет.
Заключение
Внедрение антибиотиков в клиническую практику привело к революции в лечении инфекционных болезней, однако их широкое использование не могло не привести к повышению резистентности микрофлоры. Одной из эффективных мер по сдерживанию возрастания анти-биотикорезистентности является разработка и внедрение в клиническую практику инновационных препаратов.
Принимая во внимание постоянно изменяющуюся картину чувствительности респираторных патогенов к антибактериальным препаратам Р-лактамного ряда, механизмы резистентности микроорганизмов и многообразие клинических форм респираторных инфекций, можно сделать вывод о необходимости непрерывного мониторинга эффективности применения тех или иных антибактериальных препаратов с целью дальнейшей оптимизации существующих клинических рекомендаций.
Со списком литературы вы можете ознакомиться на сайтах: И'йр://а'Ьто8рЬеге-рЬ.ги/тоёи1е8.рЬр?пате= Magazines&sop=1istissues&magid=1 и И'йрв^/еИЬгагу. ги/Ш1е_аЪои^а8р?1ё=52895
p-Lactam Antibiotics: Modern Position in Pulmonary Practice
N.B. Lazareva, E.V. Rebrova, and M.S. Borisov
At the present time p-lactam antibiotics remain the first-line drugs in the treatment of respiratory infections. The article presents basic information on p-lactam antibiotics: structure, classification, spectrum of antimicrobial activity, resistance mechanisms. Special attention is paid to the role of p-lactam antibiotics in the treatment of respiratory tract infections, current information on resistance of respiratory pathogens.
Key words: respiratory infection, antibacterial therapy, p-lactam antibiotics, resistance, ampicillin.
