CC BY
86
Анестезиология и реаниматология 2018, №5, с. 22-35
https://doi.org/10.17116/anaesthesiology201805122
Russian Journal of Anaesthesiology and Reanimatology 2018, №5, pp. 22-35 https://doi.org/10.17116/anaesthesiology201805122
Антибактериальная терапия нозокомиальной пневмонии в эпоху роста резистентности к карбапенемам
© Б.З. БЕЛОЦЕРКОВСКИЙ12, Д.Н. ПРОЦЕНКО13, Е.Б. ГЕЛЬФАНД1
'Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова, Москва, Россия;
2Больница Святителя Алексия, Москва, Россия;
3ГКБ им. С.С. Юдина, Москва, Россия
Нозокомиальная пневмония (НП) остается наиболее распространенным инфекционным осложнением у пациентов в критических состояниях. В обзоре изложены современные данные об этиологии и наиболее эффективных режимах антибиотико-терапии НП. Наиболее часто НП вызывают энтеробактерии-продуценты р-лактамаз расширенного спектра (около 60%), P. aeruginosa и Acinetobacter spp. На долю S. aureus приходится 7,4%. Рост этиологического значения карбапенемнечувстви-тельных штаммов затрудняет выбор эмпирической антимикробной терапии. Этиологический спектр НП имеет свои особенности в различных регионах, что диктует необходимость тщательного локального микробиологического мониторинга с детекцией механизмов устойчивости к карбапенемам. Грамотрицательные возбудители НП (за исключением протеев, серраций, морганелл, провиденций, буркхолдерий) сохраняют высокую чувствительность in vitro к полимиксинам, а большинство энтеробактерий и часть ацинетобактерий и к тигециклину, однако монотерапия этими препаратами сопряжена с риском терапевтических неудач и побочных эффектов, а назначение тигециклина при НП не предусмотрено официальной инструкцией. Эффективность антимикробной терапии НП, вызванной карбапенемнечувствительными возбудителями, может быть повышена путем комбинированной терапии. Есть сообщения об эффективности комбинаций эртапенема с другими карбапенемами, карбапенемов с полимиксинами, тигециклином, аминогликозидами, а также комбинаций на основе фосфомицина. Новый защищенный цефалоспорин III поколения цефтазидим/авибактам обладает высокой активностью в отношении энтеробактерий-продуцентов сериновых в-лактамаз, а также P. aeruginosa, за исключением штаммов, вырабатывающих металлобеталактамазы. Препарат может быть назначен при НП в эмпирическом режиме и в случаях неэффективности предшествующей антимикробной терапии. В стационарах с высоким распространением продуцентов металлобе-талактамаз цефтазидим/авибактам целесообразно комбинировать с азтреонамом, а при полимикробном инфицировании с участием ацинетобактерий — с тигециклином или другими активными препаратами в зависимости от чувствительности возбудителя.
Ключевые слова: нозокомиальная пневмония, антимикробная терапия, карбапенемазы, цефтазидим/авибактам.
Для корреспонденции: Белоцерковский Борис Зиновьевич, e-mail: belotserkovskii@mail.ru, https://orcid.org/0000-0002-5758-5703
Для цитирования: Белоцерковский Б.З., Проценко Д.Н., Гельфанд Е.Б. Антибактериальная терапия нозокомиальной пневмонии в эпоху роста резистентности к карбапенемам. Анестезиология и реаниматология. 2018;5:22-35. https://doi.org/10.17116/anesthesiology201805122
Antimicrobial therapy of nosocomial pneumonia in era of growth of resistance to carbapenems
© B.Z. BELOTSERKOVSKIY12, D.N. PROTSENKO13, E.B. GELFAND1
1 N.I. Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow, Russia;
2Saint Alexiy Hospital, Moscow, Russia;
3S.S. Yudin State Clinical Hospital, Moscow, Russia
Nosocomial pneumonia (NP) remains the most prevailing infectious complication in critically ill patients. This review presents current data on etiology and the most effective regimens of antimicrobial therapy of NP. Enterobacterales, producing extended-spectrum в-lactamases in 60% of cases, P. aeruginosa and A. baumannii are the most common causative agents of NP. S. aureus share is 7.4%. Growing etiological value of carbapenem-resistant strains complicates the choice of empiric therapy. Etiological spectrum of NP varies in different regions that makes close local microbiological monitoring with detection of molecular mechanisms of resistance essential. Gram-negative causative agents of NP (except Proteus spp., Seratia spp., Morganella spp., Providencia spp., Bukholderia spp.) maintain high susceptibility in vitro to polymixins, the most of strains of Enterobacterales and Acinetobacter spp. — to tigecycline but monotherapy with those agents is linked to a risk of clinical failure and side effects, while prescribing of tigecycline in patients with NP is off-label. Efficacy of antimicrobial therapy of NP caused by carbapenem resistant pathogens can be increased by combination therapy. There are data on efficacy of combination of ertapenem with other carbapenems, carbapenems with polymixins, tigecycline, amynoglycosids, and combinations based on fosfomycin. New protected 3rd-generation cephalosporin ceftazidime/avibactam has high activity against Enterobacterales producing serine в-lactamases and P. aeruginosa with exception of strains producing metallo-e-lactamases. Ceftazidime/avibactam can be prescribed in patients with NP empirically and in cases of inefficacy of previous antimicrobial treatment. In hospitals with high prevalence of metallo-e-lactamase producers ceftazidime/ avibactam is recommended in combination with aztreonam, and in case of polymicrobial infection with Acinetobacter spp. in combination with tigecycline and other active agents based on susceptibility of pathogen.
Keywords: nosocomial pneumonia, antimicrobial therapy, carbapenemases, ceftazidime-avibactam.
For correspondence: Belotserkovskiy Boris Zinovyevich, e-mail: belotserkovskii@mail.ru, https://doi.org/0000-0002-5758-5703
For citation: Belotserkovskiy B.Z., Protsenko D.N., Gelfand E.B. Antimicrobial therapy of nosocomial pneumonia in era of growth of resistance to carbapenems. Anesteziologiya IReanimatologiya. 2018;5:22-35. (In Russ.). https://doi.org/10.17116/anestesiology201805122
Information about authors:
D.N. Protsenko, https://orcid.org/0000-0002-5166-3280
E.B. Gelfand, https://orcid.org/0000-0001-5016-7747
The article was prepared with financial support of the Pfizer company. The article expressed authors position which can differ from the position of the Pfizer company.
Received 03.10.18 Accepted 30.11.18
Нозокомиальная пневмония (НП), несмотря на проведение профилактических мероприятий, остается наиболее распространенным инфекционным осложнением у пациентов в критических состояниях. Более половины всех антибиотиков в отделениях реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) назначают именно по поводу НП [1]. Развитие НП существенно увеличивает длительность и стоимость лечения в стационаре. Летальность пациентов с НП, по разным оценкам, составляет от 20 до 60% [2]. Риск развития НП при проведении инвазивной респираторной поддержки увеличивается в 6—20 раз. Заболеваемость НП на фоне искусственной вентиляции легких (НПИВЛ) не имеет отчетливой тенденции к снижению и превышает в Европе 18 случаев на 1000 дней респираторной поддержки [3, 4].
В последнее десятилетие отмечен значительный рост устойчивости возбудителей НП к антимикробным препаратам, что усложняет выбор адекватного режима эмпирического лечения. Установлено, что инфицирование полирезистентными возбудителями независимо связано с неэффективностью стартовой антимикробной терапии, поскольку назначаемые в рутинной практике препараты не преодолевают устойчивость микроорганизмов [5]. В настоящем обзоре будет проведен анализ современных особенностей этиологии НП, а также предложены доступные на сегодняшний день способы преодоления наиболее распространенных механизмов антибиотикорезистентности.
Микробиологическая структура нозокомиальной пневмонии во втором десятилетии XXI века
В табл. 1 представлены сведения об этиологии НП в стационарах Российской Федерации, полученные в 2013— 2014 гг. в рамках Национальной программы мониторинга антибиотикорезистентности, которую проводит НИИ антимикробной химиотерапии Смоленского государственного медицинского университета и Межрегиональная ассоциация клинических микробиологов и антимикробных химиотерапевтов (МАКМАХ) [6].
Наиболее часто НП в российских стационарах вызывают аэробные грамотрицательные бактерии-представители порядка Enterobacterales и неферментирующие грамотрицательные бактерии (A. baumannii и P. aeruginosa). Ведущим возбудителем НП в большинстве отделений реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) Российской Федерации является K pneumoniae. Другие энтеробактерии (E. coli, Proteus spp., S. marcescens, M. morganii, C. freundii) вызывают НП реже. Доля S. aureus в этиологическом спектре НП составляет 7,4%. Пневмококки и H. ifluenzae могут играть определенную этиологическую роль при так называемой «ран-
ней», т.е. развивающейся в первые 4 сут госпитализации, НП у пациентов без факторов риска инфицирования полирезистентными возбудителями.
По нашим данным, доля K pneumoniae среди всех выделенных энтеробактерий составляет 72,2%, Proteus spp. — 10,9%, E. coli — 8,9%, Enterobacter spp. — 2,4%, Serratia marcescens — 1,0%, других энтеробактерий — 4,6%.
Достаточно часто НП имеет полимикробную этиологию, что обычно наблюдают у взрослых больных с острым респираторным дистресс-синдромом.
НП, вызванная анаэробами, может быть следствием аспирации у неинтубированных пациентов, однако редко встречается у больных с НПИВЛ. Legionella pneumophila может играть роль возбудителя НП у пациентов с иммуноде-фицитными состояниями, в частности, после трансплантации органов.
Следует подчеркнуть, что микробиологическая структура НП имеет свои особенности в различных регионах мира. Если в российских ОРИТ преобладают энтеробактрии, прежде всего K. pneumoniae, то ведущим возбудителем НП в Испании, Франции, Бельгии, Ирландии и США является S. aureus, в Италии и Португалии — P. aeruginosa, в Греции и Турции — A. baumannii, в Германии — E. coli [3, 7]. Различия микробного пейзажа в регионах и отдельных центрах диктуют необходимость тщательного локального микробиологического мониторинга, результаты которого следует учитывать при составлении формуляров и протоколов антимикробной терапии (АМТ).
Чувствительность основных возбудителей нозокомиальной пневмонии к антимикробным препаратам
Рост устойчивости возбудителей нозокомиальных инфекций к антибиотикам представляет собой серьезную проблему во всех странах мира. Микроорганизмы, наиболее часто вызывающие НП в Российской Федерации (K. pneumoniae, A. baumannii, P. aeruginosa), отнесены Всемирной
Таблица 1. Частота выделения различных возбудителей НП в РФ (2013—2014 гг.) [6]
Микроорганизм Частота выделения, %
Enterobacterales* 58,4
Acinetobacter baumannii 15,9
Pseudomonas aeruginosa 12,1
Staphylococcus aureus 7,4
Stenotrophomonas maltophilia 4,9
Другие 1,3
Примечание. *— По современной классификации.
организацией здравоохранения к возбудителям с максимальной приоритетностью в плане разработки способов преодоления их устойчивости к антибиотикам. Установлено, что выделение полирезистентных возбудителей является независимым предиктором назначения неадекватной стартовой терапии и ухудшает прогноз [8].
Приведенные ниже данные (табл. 2, 3, 4 и 5) о чувствительности основных возбудителей НП в Российской Федерации отражают результаты проспективных много-
центровых эпидемиологических исследований антибио-тикорезистентности, проводимых НИИ антимикробной химиотерапии Смоленского государственного медицинского университета и МАКМАХ. Информация доступна на онлайн платформе анализа данных резистентности к антимикробным препаратам (АМП) в России АМИтар [9].
Современные критерии интерпретации для тигецикли-на и цефоперазона/сульбактама отсутствуют. Для ориентировочной оценки чувствительности возможно исполь-
Таблииа 2. Чувствительность изолятов энтеробактерий-возбудителей нозокомиальных инфекций нижних дыхательных путей, выделенных в Российской Федерации в 2013—2018 гг. [9]
Препарат Число исследованных Доля штаммов по категориям, %
штаммов, п S I И
Амикацин 1710 78,5 2,9 18,6
Имипенем 1685 89,2 4,9 5,9
Колистиметат натрия* НД 78,1 — 21,9
Меропенем 1709 91,2 2,8 6,0
Пиперациллин/тазобактам 1690 45,0 12,8 42,2
Тигециклин 1710 80,7 8,6 10,7
Фосфомицин 1710 68,7 — 31,4
Цефепим 1690 21,3 4,6 74,1
Цефтазидим 1710 21,4 7,1 71,5
Цефтазидим/авибактам 1496 96,9 — 3,1
Ципрофлоксацин 1710 27,9 2,6 69,5
Эртапенем 1709 78,3 3,3 18,4
Примечание. *— Информация о чувствительности энтеробактерий к колистиметату натрия приводится в соответствии с Российскими национальными рекомендациями «Нозокомиальная пневмония у взрослых» 2016 г. [6].
Таблица 3. Чувствительность изолятов А. Ьаитапп7-возбудителей нозокомиальных инфекций нижних дыхательных путей, выделенных в Российской Федерации в 2013—2018 гг. [9]
Препарат Число исследованных Доля штаммов по категориям, %
штаммов, п S I И
Гентамицин 810 21,7 — 78,3
Ко-тримоксазол 810 41,9 12,0 46,1
Колистиметат натрия* НД 100,0 — —
Меропенем 811 14,9 6,2 78,9
Тобрамицин 811 45,4 — 5,6
Ципрофлоксацин 811 0,7 — 99,3
Примечание. *— Информация о чувствительности А. Ьаишаппи к колистиметату натрия приводится в соответствии с Российскими национальными рекомендациями «Нозокомиальная пневмония у взрослых» 2016 г. [6].
Таблица 4. Чувствительность изолятов Р. aerugiпosa-возбудителей нозокомиальных инфекций нижних дыхательных путей, выделенных в Российской Федерации в 2013—2018 гг. [9]
Препарат Число исследованных Доля штаммов по категориям, %
штаммов, п S I И
Азтреонам 850 1,5 53,8 44,7
Амикацин 854 49,0 5,1 45,9
Имипенем 859 29,6 13,4 57,0
Колистиметат натрия* НД 98,9 — 1,1
Меропенем 852 30,0 18,2 51,8
Пиперациллин/тазобактам 854 40,4 — 59,6
Тобрамицин 855 50,5 — 49,5
Цефепим 848 49,4 — 50,6
Цефтазидим 854 43,8 — 56,2
Цефтазидим/авибактам 746 60,3 — 39,7
Ципрофлоксацин 855 38,0 — 62,0
Примечание. *— Информация о чувствительности псевдомонад к колистиметату натрия приводится в соответствии с Российскими национальными рекомендациями «Нозокомиальная пневмония у взрослых» 2016 г. [6]
Таблица 5. Чувствительность изолятов 8. ашеив-возбудителей нозокомиальных инфекций нижних дыхательных путей, выделенных в Российской Федерации в 2013—2018 гг. [9]
Доля штаммов по категориям, %
Препарат штаммов, n S I R
Ванкомицин 262 100,0 — —
Гентамицин 262 73,7 — 26,3
Левофлоксацин 232 69,4 — 30,6
Линезолид 262 100,0 — —
Оксациллин 262 69,1 — 30,1
Рифампицин 262 94,3 0,8 4,9
Телаванцин 216 100,0 — —
Тигециклин 261 99,6 — 0,4
Эритромицин 262 69,9 2,3 27,8
зование эпидемиологических точек отсечения: МПК50 и МПК90 тигециклина 2 и 8 мкг/мл соответственно, МПК50 и МПК90 цефоперазона/сульбактама 32 и 64 мкг/мл соответственно.
Современные критерии интерпретации для фосфоми-цина отсутствуют. Для ориентировочной оценки чувствительности возможно использование эпидемиологических точек отсечения: МПК50 и МПК90 фосфомицина 128 и 512 мкг/мл соответственно.
Результаты общероссийских исследований свидетельствуют о неуклонном росте устойчивости энтеробактерий-возбудителей НП к незащищенным цефалоспоринам за счет продукции в-лактамаз расширенного спектра (БЛРС) [10]. В настоящее время частота выработки БЛРС нозоко-миальными возбудителями в РФ достигла такого уровня, что рассматривать незащищенные цефалоспорины в качестве препаратов для стартовой эмпирической терапии НП у подавляющего большинства пациентов не представляется возможным. Это касается и фторхинолонов, к которым продуценты БЛРС обычно также устойчивы.
Наиболее серьезные опасения вызывает снижение чувствительности энтеробактерий-возбудителей нозокомиальных инфекций нижних дыхательных путей к карбапе-немам. Выделяют три основных механизма нечувствительности грамотрицательных возбудителей к в-лактамам, в том числе к карбапенемам: ферментная инактивация, снижение проницаемости наружной мембраны за счет модификации пориновых каналов и активное выведение препарата из клетки (эффлюкс). Установлено, что устойчивость вследствие дефектов пориновых каналов нестабильна и не передается горизонтально, а дефектные штаммы имеют сниженную способность к выживанию и размножению. Важно, что нечувствительные к карбапенемам за счет дефектов пориновых каналов штаммы обычно чувствительны к антибиотикам других классов.
К наиболее негативной тенденции второго десятилетия XXI века следует отнести появление и распространение в России устойчивости к карбапенемам, связанной с продукцией различных карбапенемаз. Ведущие возбудители НП в РФ K pneumoniae способны сохранять и получать подвижные генетические элементы (плазмиды), кодирующие синтез БЛРС и карбапенемаз, и являются их основным резервуаром. Клебсиеллы обладают выраженной способностью к клональному распространению в медицинских учреждениях. Важную роль в нозокомиальной передаче клебсиелл играет перекрестное инфицирование, при этом промежуточным резервуаром служат различные
объекты внешней среды, а также контаминированные руки и перчатки медицинского персонала.
Первая публикация об обнаружении в России штамма K. pneumoniae — продуцента сериновой карбапенемазы класса D OXA-48, увидела свет в 2012 г. [11]. Вскоре сообщили о выделении в одном из многопрофильных стационаров Санкт-Петербурга штамма K. pneumoniae, продуцирующего карбапенемазу NDM типа [12]. В последующие годы вспышки внутрибольничных инфекций, вызванных продуцентами карбапенемаз, регистрировали с возрастающей частотой [13], а в настоящее время нечувствительность нозокомиальных штаммов клебсиелл к карбапенемам в некоторых ОРИТ Российской Федерации составляет 30—40% [9].
В табл. 6 представлена информация о разнообразии типов карбапенемаз, продуцируемых энтеробактериями-воз-будителями нозокомиальных инфекций нижних дыхательных путей, выделенными в Российской Федерации в 2006— 2018 гг. [9].
Таким образом, наиболее распространенным механизмом устойчивости энтеробактерий к карбапенемам в Российской Федерации в настоящее время является продукция сериновых карбапенемаз молекулярного класса D типа OXA-48. Сходная ситуация характерна для Турции и Северной Африки, в то время как устойчивые к карбапенемам энтеробактерии, выделенные в Северной и Южной Америке, Италии, Греции, Израиле и Китае, с наибольшей частотой продуцируют КРС-карбапенемазы молекулярного класса А. На Индийском субконтиненте, на Балканах и Ближнем Востоке наиболее распространены NDM-карбапенемазы (металло^-лактамазы молекулярного класса В). Характерные для российских стационаров продуценты карбапенемаз ОХА-48, не вырабатывающие другие ß-лактамазы^ сохраняют чувствительность к це-
Таблица 6. Разнообразие типов карбапенемаз энтеробак-терий-возбудителей нозокомиальных инфекций нижних дыхательных путей, выделенных в Российской Федерации в 2006—2018 гг. [9]
Тип Число выделенных штаммов
карбапенемазы n %
OXA-48 266 77,3
NDM 70 20,3
NDM+OXA-48 6 1,8
VIM 2 0,6
фалоспоринам широкого спектра. Ситуация осложняется тем, что в подавляющем большинстве случаев продукция ОХА-48 энтеробактериями бывает ассоциирована с выработкой БЛРС и/или нарушением проницаемости, что делает микроорганизмы нечувствительными не только к кар-бапенемам, но и к цефалоспоринам, а также к фторхино-лонам и аминогликозидам.
Pseudomonas aeruginosa обладает способностью развития резистентности ко всем имеющимся в клинической практике АМП, причем устойчивость может формироваться и в процессе лечения, особенно при монотерапии. Чувствительность псевдомонад-возбудителей нозокомиаль-ных инфекций нижних дыхательных путей, выделенных в Российской Федерации, к меропенему в последние годы не превышает 30%, пиперациллину/тазобактаму и ципроф-локсацину — 40%, цефепиму и амикацину — 50% [6].
В табл. 7 представлены сведения о продукции карба-пенемаз различных классов выделенными в Российской Федерации штаммами P. aeruginosa-возбудителями нозо-комиальных инфекций нижних дыхательных путей [9].
Наиболее часто продуцируемые нозокомиальными штаммами псевдомонад карбапенемазы VIM, а также IMP-карбапенемазы, по химической структуре относятся к металло-З-лактамазам (МБЛ) (молекулярный класс В), карбапенемазы GES-5 являются сериновыми ß-лактамаза-ми класса А.
Необходимо отметить, что синегнойная палочка весьма часто демонстрирует устойчивость к карбапенемам за счет не связанных с продукцией ß-лактамаз механизмов [14], т.е. активного эффлюкса и нарушения проницаемости клеточной мембраны. Так, лишь 13 из 38 выделенных нами в 2015—2018 гг. штаммов P. aeruginosa продуцировали VIM-2 металло^-лактамазу, а у 18 изолятов продукция каких-либо ß-лактамаз не обнаружена.
Практически все нечувствительные к карбапенемам ацинетобактеры вырабатывают карбапенемазы [15]. Синтез оксациллиназы ОХА-51 без выраженной карбапенемаз-ной активности является видовым признаком A. baumannii. Устойчивость к карбапенемам наиболее часто обусловлена продукцией сериновых карбапенемаз класса D ОХА-23 и 0ХА-24/40 (44,4 и 54,9% выделенных в Российской Федерации штаммов соответственно) (табл. 8) [9].
Единственный грамположительный возбудитель, играющий заметную роль при НП — S. aureus, демонстрирует нечувствительность к оксациллину в 30% случаев [6]. В некоторых центрах устойчивость золотистого стафилококка к ß-лактамам значительно превышает этот показатель. В распоряжении российских клиницистов есть 3 антибиотика, активные in vitro в отношении 100% выделенных штаммов S. aureus [16] и зарегистрированные по показанию «Нозокомиальная пневмония». Это линезолид, ван-комицин и телаванцин. Рандомизированные контролируемые исследования не выявили превосходства кого-либо из них в плане клинической эффективности [17—19], однако линезолид и телаванцин обладают определенными фармакокинетическими преимуществами. Телаванцин сохраняет активность в отношении штаммов S. aureus с пограничными значениями МПК (>1 мкг/мл), когда применение ванкомицина субоптимально. Линезолид лучше по сравнению с ванкомицином проникает в легочную ткань, однако не создает достаточной концентрации в плазме, что затрудняет лечение пациентов с пневмонией, осложненной бактериемией. За рубежом выделены устойчивые к ли-незолиду штаммы золотистого стафилококка [20]. Приме-
Таблица 7. Разнообразие карбапенемаз Р. аeruginosа-возбудителей нозокомиальных инфекций нижних дыхательных путей, выделенных в Российской Федерации в 2006—2018 гг. [9]
Тип Число выделенных штаммов
карбапенемазы n %
VIM 404 88,4
GES-5 48 10,5
GES5+VIM 1 0,2
IMP 4 0,9
Таблица 8. Разнообразие карбапенемаз А. ЬаитаппП-возбудителей нозокомиальных инфекций нижних дыхательных путей, выделенных в Российской Федерации в 2006—2018 гг. [9]
Тип Число выделенных штаммов
карбапенемазы n %
OXA-23 449 44,4
0XA-24/40 555 54,9
0XA-23+0XA-24/40 2 0,2
0XA-58 3 0,3
GES-5 1 0,1
NDM+0XA-23 1 0,1
нение каждого из препаратов с активностью в отношении ММА сопряжено с известными ограничениями в плане безопасности. Окончательный выбор режима терапии НП грамположительной этиологии у конкретного пациента следует делать с учетом сопутствующих заболеваний, патологии эфферентных органов, системы свертывания крови, перечня одновременно назначаемых лекарственных средств, а также минимальной подавляющей концентрации (МПК) выделенного возбудителя.
Подводя итог сказанному выше, можно отметить, что в конце второго десятилетия XXI века монотерапия карба-пенемами не является столь же надежным режимом эмпирического лечения НП, как это было 10—15 лет тому назад. Особенно серьезные сомнения в клинической эффективности карбапенемов возникают при назначении АМТ пациентам ОРИТ с большим сроком госпитализации, у которых повышен риск инфицирования полирезистентными возбудителями. Рост устойчивости грамотрицательных возбудителей нозокомиальных инфекций нижних дыхательных путей к карбапенемам побудил к поиску путей повышения эффективности АМТ и синтезу новых молекул, преодолевающих основные механизмы резистентности ведущих патогенов.
Способы преодоления устойчивости грамотрицательных возбудителей нозокомиальных инфекций нижних дыхательных путей к карбапенемам
Лечение инфекций, вызванных энтеробактериями, продуцирующими карбапенемазы и не вырабатывающими БЛРС Изредка можно наблюдать изолированную продукцию энтеробактериями карбапенемазы ОХА-48. В табл. 9 представлены фенотипы резистентности клебсиелл-продуцен-тов ОХА-48 и ОХА-48 в сочетании с выработкой БЛРС (собственное наблюдение). Для клебсиелл-продуцентов ОХА-48 МПК цефалоспоринов III—IV поколений ниже
Таблица 9. Фенотипы резистентности клебсиелл-продуцентов ОХА-48 и ОХА-48 в сочетании с выработкой БЛРС (собственное наблюдение)
Антибиотик
МПК, мкг/мл
Для продуцентов ОХА-48 (n=2)
Для ко-продуцентов ОХА-48 и БЛРС (и=17)
Амикацин >32 >64
Азтреонам <8 >64
Цефепим <8 >64
Цефотаксим 8 >64
Цефтазидим <1 >64
Ципрофлоксацин >2 >2
Эртапенем >4 >4
Имипенем 4 8
Меропенем >8 >8
Пиперациллин/тазобактам >64 >64
этого показателя для штаммов, вырабатывающих как кар-бапенемазу ОХА-48, так и БЛРС.
В случаях инфицирования энтеробактериями, синтезирующими карбапенемазу ОХА-48 и не вырабатывающими БЛРС, клинический и микробиологический эффекты могут быть достигнуты при назначении цефалоспоринов широкого спектра, в первую очередь цефтазидима.
Применение He-ß-лактамных препаратов
Зарубежные руководства при обсуждении лечения но-зокомиальных инфекций нижних дыхательных путей, вызванных карбапенеморезистентной грамотрицательной флорой, делают акцент на использовании полимиксинов, причем в некоторых случаях при НП предлагают сочетание их внутривенной и ингаляционной форм [21]. Основанием для такого подхода служит высокая активность полимиксинов in vitro в отношении большинства грамотри-цательных возбудителей, в том числе устойчивых к карбапенемам. Механизм действия полимиксинов заключается в присоединении катионного пептида к отрицательно заряженному липополисахариду грамотрицательной клетки, приводящем к дестабилизации мембраны и гибели бактерии. Спектр бактерицидной активности полимиксинов весьма широк и включает большинство энтеробак-терий (K. pneumoniae, E. coli, Enterobacter spp., Citrobacter spp.), в том числе штаммы, продуцирующие БЛРС и кар-бапенемазы всех молекулярных классов, а также полирезистентные P. aeruginosa и A. baumannii. Чувствительность нозокомиальных штаммов энтеробактерий к полимикси-нам в последние годы в России составляет 77,7% [10], P. aeruginosa — 97,6% [14], A. baumannii — 98% [15]. Природно устойчивыми к полимиксинам являются протеи, серрации, морганеллы, провиденции, буркхолдерии, все грамполо-жительные микроорганизмы и большинство анаэробов.
К ограничениям полимиксинов следует отнести эффективность лишь высоких, потенциально нефро- и ней-ротоксичных доз, недостаточную пенетрацию в ткань легких при внутривенном введении, риск суперинфицирования устойчивыми возбудителями и возможность развития резистентности в процессе лечения.
A. Michalopoulos и M. Falagas [22] наблюдали 258 пациентов ОРИТ, инфицированных грамотрицательными возбудителями с множественной лекарственной устойчивостью. Основными показаниями для АМТ были НП и бактериемия. Клиническое излечение отметили у 79% больных, развитие нефротоксического эффекта — в 10% случа-
ев. Исследователи сравнили результаты лечения при назначении различных доз колистина. Летальность получавших 9 млн ЕД препарата в сутки составила 21,7%, 6 млн. ЕД — 27,8%, 3 млн ЕД — 38,6% (различие с дозой 9 млн/ сут статистически значимо, _р=0,0011).
L. Dalfino и соавт. [23] включили в проспективное исследование 28 больных с сепсисом и септическим шоком, вызванным устойчивыми к карбапенемам, но чувствительными к колистину возбудителями. В 35,7% случаев коли-стин назначали по поводу НПИВЛ, в 67,3% — в связи с бактериемией. Доли K. pneumoniae и A. baumannii в микробиологической структуре инфекций были одинаковыми и составили 46,4% для каждого возбудителя, P. aeruginosa выделили в 7,2% случаев. Колистин назначали в нагрузочной дозе 9 млн ЕД, затем лечение продолжали в режиме 4,5 млн ЕД 2 раза в сутки. Клиническое излечение было достигнуто у 82% больных, однако у 17,8% развилось острое повреждение почек.
Рекомендации IDSA 2016 г. констатируют, что в некоторых ОРИТ возбудители, чувствительные только к полимиксинам, вызывают более 20% пневмоний грамотрицательной этиологии. В таких условиях включение полимик-синов в схемы эмпирической терапии может повысить ее адекватность, однако неизвестно, как это повлияет на устойчивость возбудителей к этой группе антибиотиков и на отдаленные результаты лечения. Авторы рекомендаций IDSA 2016 г. [21] отмечают, что чрезмерно широкое применение полимиксинов чревато утратой ими нынешней позиции препаратов последнего выбора при грамотрица-тельных инфекциях.
Тигециклин, являющийся по химической структуре глицилциклином, нарушает синтез белка бактериальной клеткой за счет связывания с 30S-субъединицей рибосом. Препарат преодолевает такие механизмы резистентности, как активное выведение препарата из клетки и устойчивость рибосомальных белков, которые инактивируют «старые» тетрациклины. Тигециклин активен in vitro в отношении грамположительных возбудителей, включая метицил-лин- и ванкомицинрезистентные штаммы, действует на H. influenzae и большинство энтеробактерий, включая штаммы-продуценты БЛРС и карбапенемаз всех классов [24]. Среди 966 изолятов K. pneumoniae-возбудителей нозокомиальных инфекций нижних дыхательных путей, выделенных в Российской Федерации в 2013—2014 гг., чувствительными к тигециклину оказались 86%, умеренно резистентными — 8,9%, резистентными — 5,1% [9].
Тигециклин является одним из немногих антибиотиков, сохраняющих активность в отношении нозокомиаль-ных штаммов Acinetobacter spp. [24, 25]. Критерии EUCAST для интерпретации результатов исследования чувствительности Acinetobacter spp. к тигециклину отсутствуют, однако МПК <2 мкг/мл, соответствующую эпидемиологической точке отсечения, имеют 79,7% нозокомиальных штаммов этого возбудителя, продуцирующих карбапенемазы [9]. Объем распределения тигециклина превышает 500 л. Препарат хорошо проникает в клетки и действует на легионел-лы, микоплазмы и хламидии. Тигециклин неактивен в отношении псевдомонад, протеев, провиденций и морганелл.
Применение тигециклина при НП ограничено отсутствием этого заболевания в списке официально утвержденных показаний для назначения препарата. Широкий спектр антимикробной активности, включающий ряд полирезистентных грамположительных возбудителей, аци-нетобактерий и энтеробактерий-продуцентов в-лактамаз (в том числе карбапенемаз всех классов), высокая степень проникновения в ткани и клетки делают тигециклин привлекательной опцией для лечения НП, однако в соответствии с инструкцией по применению назначение его возможно только у части пациентов с нозокомиальными инфекциями дыхательных путей в сочетании с инфекциями брюшной полости и/или мягких тканей при отсутствии терапевтической альтернативы, а также при нозокомиальном суперинфицировании дыхательных путей у больных с тяжелой внебольничной пневмонией, требующих инвазив-ной респираторной поддержки.
Применение рациональных комбинаций
антимикробных препаратов
Европейские рекомендации по НП 2017 г. [26] предлагают при назначении эмпирической АМТ принимать во внимание риск инфицирования полирезистентными возбудителями, риск летального исхода, а также наличие или отсутствие септического шока, и предлагают проводить комбинированное лечение у больных с септическим шоком и высоким риском летального исхода. Этот подход созвучен принципам, зафиксированным в Российских национальных рекомендациях «Нозокомиальная пневмония у взрослых» 2016 г. [6].
Необходимость комбинированной АМТ при септическом шоке была обоснована A. Kumar и соавт. [27] в ходе когортного ретроспективного многоцентрового исследования «случай-контроль», в которое вошли 1223 пары из 28 центров трех стран. Летальность больных с септическим шоком в группе комбинированной терапии оказалась ниже, чем у получавших один антибиотик (р=0,0002).
Установлено, что режимы, включающие карбапенемы, приводят к лучшему результату при лечении инфекций, вызванных продуцентами сериновых карбапенемаз, чем схемы без карбапенемов [28, 29]. Условиями эффективности лечения карбапенемами в этих ситуациях являются:
— МПК меропенема <8 мкг/мл (в различных публикациях это «золотое число» составляет от 4 до 64 мкг/мл);
— максимальная доза карбапенема;
— продленная инфузия карбапенема;
— комбинированная терапия.
В свою очередь монотерапия тигециклином при инфекциях, вызванных устойчивыми к карбапенемам штаммами K. pneumoniae, оказалась клинически неэффективной в 46% случаев, а комбинации тигециклина с меропенемом, колистином или аминогликозидами лишь в 0—15%. Авто-
ры обзора [30], в который были включены 889 больных, инфицированных карбапенеморезистентными энтеробакте-риями, сообщают, что летальность при лечении комбинацией двух активных препаратов составила 27,4%, а при монотерапии активным in vitro антибиотиком — 38,7% (р<0,001), что статистически значимо не отличалось от таковой при неадекватном лечении (46,1%).
Перспективной терапевтической опцией при НП, вызванной грамотрицательными полирезистентными возбудителями, являются комбинации на основе фосфомицина [31—33]. Фосфомицин обладает наименьшей молекулярной массой из всех известных антибиотиков (182 Да) и хорошо проникает во все ткани и биологические жидкости. Препарат обладает уникальным механизмом антимикробного действия, угнетая раннюю стадию синтеза пептидогли-кана клеточной стенки путем связывания с пируваттранс-феразой. Фосфомицин действует бактерицидно, хорошо проникает в биопленки и нарушает их структуру. Препарат активен в отношении псевдомонад и вариабельно — в отношении энтеробактерий. Отмечен благоприятный профиль безопасности фосфомицина. Препарат назначают в больших дозах (16—24 г/сут) и только в комбинациях за 1 ч до введения второго антибиотика. Продолжительность ин-фузии 1 дозы фосфомицина может быть увеличена до 6 ч. Исследование, основанное на изучении ФК/ФД симуляци-онной модели, установило, что при комбинированном применении дорипенема и фосфомицина в отношении карба-пенеморезистентного штамма P. aeruginosa МПК обоих возбудителей снижалась с 6 до 2 мкг/мл и с 1024 до 128 мкг/мл соответственно [34]. Фосфомицин активен in vitro в отношении как сериновых, так и металло^-лактамаз, однако есть сообщения о развитии резистентности в процессе лечения. Установлено, что комбинации фосфомицина с карбапенемами, полимиксинами, тигециклином, фтор-хинолонами, аминогликозидами и пиперациллином/та-зобактамом клинически эффективны, обладают синергизмом и могут предотвратить селекцию резистентности [31, 35]. Наблюдали эффективность комбинации фосфомицина с сульбактамом в отношении A. baumannii, несмотря на природную устойчивость возбудителя к фосфоми-цину [36]. Наиболее выраженный синергизм в отношении K. pneumoniae-продуцента сериновых карбапенемаз был достигнут при комбинированном применении фосфомици-на с имипенемом, меропенемом и дорипенемом, а в отношении полирезистентных P. aeruginosa — при комбинации с дорипенемом [37].
Для преодоления устойчивости к карбапенемам продуцентов сериновых карбапенемаз (КРС, ОХА-48) предложена комбинация эртапенема с меропенемом или дорипенемом. Установлено, что карбапенемазы имеют наибольшее сродство именно к эртапенему. При одновременном назначении эртапенема с другими карбапенемами первый антибиотик выполняет функцию суицидного ингибитора. Карбапенемазы преимущественно блокируют эртапенем, а активность второго карбапенема сохраняется [38, 39]. Опубликовано сообщение об успешном лечении комбинацией эртапенема и дорипенема НП с бактериемией, вызванной продуцирующей карбапенемазу типа КРС и устойчивой к колистину K. pneumoniae [40].
Обоснованы также режимы комбинированной терапии, включающие карбапенем и ингибитор ß-лактамаз сульбактам, входящий в состав комбинированных антибиотиков ампициллин/сульбактам и цефоперазон/суль-бактам, поскольку некоторые сериновые карбапенемазы
классов А и D могут быть чувствительны к ингибиторам [6].
Таким образом, на фоне существенного дефицита надежной информации, наиболее обоснованы в настоящее время рекомендации о применении комбинированной антибактериальной терапии при выделении карбапенемре-зистентных энтеробактерий или ацинетобактеров. Однако данные, которые позволили бы отдать предпочтение какой-либо конкретной схеме, отсутствуют, а сведения о клинической эффективности различных схем достаточно ограничены.
Ингаляционые антибиотики при нозокомиальной
пневмонии
Недостаточное проникновение внутривенно вводимых антибиотиков, которые сохраняют активность в отношении полирезистентных возбудителей (полимикси-ны, аминогликозиды, тигециклины), в легочную ткань и в альвеолярную жидкость побудило к изучению ингаляционной АМТ у пациентов с НП. Для ингаляционного применения через небулайзер на фоне самостоятельного дыхания разрешены только тобрамицин и колистиметат натрия. На сегодняшний день ингаляционное введение всех антимикробных средств в процессе проведения искусственной вентиляции легких практически во всех странах мира (включая Российскую Федерацию) не прописано в инструкции, даже если антибиотик разрешен для ингаляционного применения [6].
Опубликован ряд оригинальных работ и обзоров, демонстрирующих целесообразность сочетания системного и ингаляционного введения антибиотиков при НП на фоне ИВЛ. Авторы [41—44] рассматривают эффективность ингаляционного введения полимиксинов, аминогликози-дов, цефалоспоринов и фосфомицина.
Североамериканское руководство по НП 2016 г. содержит рекомендацию дополнять внутривенную АМТ ингаляцией колистина при НПИВЛ, вызванной чувствительными исключительно к полимиксинам возбудителями [21]. Это указание основано на метаанализе 4 исследований, по данным которых включение ингаляций колистина в схему терапии приводило к лучшему клиническому результату. В 2017 г. были обнародованы результаты рандомизированного исследования, в ходе которого сравнивали эффективность фиксированной комбинации амикацина и фосфоми-цина (5:2), доставляемой через специально разработанную ингаляционную систему, и плацебо в качестве дополнения внутривенной АМТ. В группе ингаляционной терапии отметили больше случаев микробиологической эрадикации, реже наблюдали селекцию резистентных штаммов, однако улучшение результатов лечения достигнуто не было [45].
Принципиальным моментом при проведении ингаляционной антимикробной терапии является выбор небулай-зера и правильное положение небулайзера в дыхательном контуре [6, 42]. Наиболее эффективны для введения антимикробных препаратов небулайзеры с вибрирующей пористой мембраной и ультразвуковые, хотя есть данные о разрушении некоторых антимикробных препаратов ультразвуком. Небулайзер следует размещать на аппарате ИВЛ в месте присоединения линии вдоха или на линии вдоха в 30 см от тройника. Подробные рекомендации по ингаляционному введению антибиотиков во время ИВЛ приведены в соответствующем разделе Российских национальных рекомендаций «Нозокомиальная пневмония у взрослых» [6].
На сегодняшний день можно рекомендовать использование антимикробных препаратов через небулайзеры ультразвуковые или с вибрирующей пористой мембраной при соблюдении техники ингаляции у пациентов с НПИВЛ, вызванной полирезистентной флорой как дополнение к системной антимикробной терапии на основании решения консилиума федеральной специализированной медицинской организации при условии наличия добровольного информированного согласия пациента или его законных представителей (Приказ Минздравсоцразвития РФ №494 от 09.08.05 «О применении лекарственных средств у больных по жизненным показаниям»).
Новые антибиотики, активные в отношении
продуцентов карбапенемаз
В мае 2017 г. в Российской Федерации был зарегистрирован комбинированный препарат, содержащий антипсев-домонадный цефалоспорин III поколения цефтазидим и новый не^-лактамный ингибитор ß-лактамаз авибактам. Механизм действия цефтазидима/авибактама заключается в подавлении активности ß-лактамаз молекулярных классов A, C и D за счет авибактама путем обратимого ко-валентного связывания, что восстанавливает активность цефтазидима в отношении резистентных возбудителей. Цефтазидим/авибактам действует на продуцентов БЛРС, устойчивых к карбапенемам за счет выработки сериновых карбапенемаз энтеробактерии и полирезистентные штаммы P. aeruginosa. Металло^-лактамазы устойчивы к ави-бактаму [46, 47]. Сравнительные данные об активности цефтазидима/авибактама и других АМП в отношении выделенных в Российской Федерации энтеробактерий-про-дуцентов карбапенемаз приведены в табл. 10.
Представленные данные свидетельствуют о том, что активность цефтазидима/авибактама в отношении карба-пенемазопродуцирующих Enterobacterales превосходит активность других антибиотиков.
В 2017 г. были обнародованы результаты исследования активности антибиотиков in vitro в отношении 1536 неповторяющихся штаммов Enterobacteriaceae, выделенных в 2014 г. в 31-м медицинском учреждении Российской Федерации. Согласно представленным данным, чувствительными к цефтазидиму были 38,6% изолятов, к цефтазиди-му/авибактаму — 97,9%, к азтреонаму — 38,2%, к азтрео-наму/авибактаму — 98,2%. Отдельно изучили активность указанных препаратов в отношении продуцентов карбапенемаз. Продуценты сериновых карбапенемаз оказались наиболее чувствительными к цефтазидиму/авибактаму и азтреонаму/авибактаму (92,3 и 100% штаммов соответственно). Азтреонам/авибактам был единственным антибиотиком, активным в отношении продуцентов NDM-карбапенемаз — чувствительность к нему продемонстрировали 87,5% штаммов [48].
Установлено, что чувствительность P. aeruginosa к цеф-тазидиму/авибактаму выше, чем к другим антибиотикам, за исключениям колистина [9] (см. табл. 4), однако применение последнего препарата сопряжено с высоким риском острого повреждения почек [49]. Цефтазидим/авибактам действует на 12% всех продуцирующих карбапенемазы изо-лятов P. aeruginosa, выделенных в Российской Федерации в 2002—2018 гг. [9]. Этот показатель почти точно соответствует доле продуцентов сериновых карбапенемаз молекулярного класса А GES-5 среди всех вырабатывающих карбапенемазы псевдомонад (11,4%). Полученные in vitro данные подтверждаются сообщением о высокой клинической
Таблица 10. Чувствительность энтеробактерий-продуцентов карбапенемаз, выделенных в Российской Федерации в 2013—2018 гг., к наиболее активным антимикробным препаратам [9]
Препарат Число исследованных Доля штаммов по категориям, %
штаммов, n S I R
Цефтазидим/авибактам 385 78,4 — 21,6
Колистин* 130 77,7 — 22,3
Тигециклин 446 67,3 20,9 11,8
Амикацин 447 52,6 2,9 44,5
Имипенем 441 39,5 24,3 36,2
Меропенем 447 38,5 16,5 45,0
Дорипенем 400 32,0 11,5 56,5
Фосфомицин 447 31,5 — 68,5
Гентамицин 447 27,5 0,7 71,8
Примечание.* — Информация о чувствительности энтеробактерий к колистину приводится согласно [10].
Таблица 11. Фармакокинетика цефтазидима и авибактама [55]
Параметр
Цефтазидим 2 г каждые 8 ч
Авибактам 500 мг каждые 8 ч
Объем распределения, л Время полувыведения, ч Связывание с белком, % Проникновение в альвеолярную жидкость, %
17 2,7 21 21
22 2,7 8
25—35
Таблица 12. Коррекция дозы цефтазидима/авибактама у пациентов со сниженной функцией почек [51]
Клиренс креатинина, мл/мин Доза, мг Частота введения
31—50 1000/250 Каждые 8 ч
16—30 750/187,5 Каждые 12 ч
6—15 750/187,5 Каждые 24 ч
Терминальная почечная недостаточность, гемодиализ 750/187,5 Каждые 24 ч
эффективности цефтазидима/авибактама при инфекциях с бактериемией, вызванных продуцирующим GES-5 ST235 клоном P. aeruginosa [50]. По наблюдению цитируемых авторов, ST175 клон, вырабатывающий VIM-2 металло-ß-лактамазу, демонстрировал устойчивость к цефтазидиму/ авибактаму, что приводило к неэффективности терапии этим препаратом. Таким образом, широкое применение цефтазидима/авибактама при синегнойных инфекциях ограничено недостаточной эффективностью препарата в отношении весьма распространенных штаммов-продуцентов металло^-лактамаз. Для повышения эффективности терапии инфекций, вызванных P. aeruginosa, может быть рекомендовано определение типа карбапенемаз и определение чувствительности к цефтазидиму/авибактаму в каждом конкретном случае.
Цефтазидим/авибактам вводят внутривенно в режиме 2-часовой инфузии — 2 г цефтазидима и 500 мг авибактама каждые 8 ч. Важно, что цефтазидим и авибактам не вступают во взаимодействие друг с другом. Не обнаружен ни синергизм, ни антагонизм цефтазидима и авибактама с ме-тронидазолом, тобрамицином, левофлоксацином, ванко-мицином, линезолидом, колистином и тигециклином, что позволяет использовать цефтазидим-авибактам в режиме комбинированной терапии [51—54].
Основные фармакокинетические параметры цефтазидима и авибактама представлены в табл. 11 [55].
В исследованиях на здоровых добровольцах установлено, что цефтазидим и авибактам в достаточной степени
проникают в альвеолярную жидкость, причем концентрация обоих препаратов повышается пропорционально увеличению плазменной концентрации [54].
У пожилых пациентов, а также при заболеваниях почек с клиренсом креатинина >50 мл/мин коррекция дозы цефтазидима/авибактама не требуется. При более выраженном снижении клиренса креатинина дозу цефтазидима/авибактама пропорционально уменьшают (табл. 12).
Цефтазидим и авибактам выводятся при гемодиализе, поэтому очередную дозу следует вводить по окончании сеанса [51].
Широкий спектр бактерицидного действия цефтазидима/авибактама в сочетании с линейной фармакокине-тикой, хорошим проникновением в ткань легких, низким потенциалом лекарственных взаимодействий и благоприятным профилем безопасности открывает перспективу использования препарата при респираторных инфекциях.
Опубликованы результаты многоцентрового двойного слепого рандомизированного исследования III фазы REPROVE, в ходе которого сравнивали эффективность цефтазидима/авибактама и меропенема при НП, в том числе при НПИВЛ. В исследование включили 808 больных из 23 стран. У 13,2% оценка по APACHE II превысила 20 баллов, у 34,7% пневмония развилась на фоне респираторной поддержки. Основными возбудителями, выделенными до начала лечения, были K. pneumoniae и P. aeruginosa. У 28,2% пациентов был выделен, по крайней мере, один патоген, нечувствительный к цефтазидиму. Успех терапии был до-
Таблица 13. Характеристики групп пациентов и результаты лечения [59]
Группа пациентов
Характеристика ----—---p
_цефтазидим/авибактам_стандартная терапия_
Число пациентов, абс. 8 23
Возбудитель K.pneumoniae, % 75,0 82,6 1,0
Тип карбапенемазы, %:
ОХА-48 62,5 60,8 1,0
КРС 37,5 40,9 1,0
Клиническое излечение на 14-й день 85,7 34,8 0,03
30-дневная летальность, % 25 52,2 0,24
стигнут у 245 (68,8%) из 356 пациентов в группе цефтази-дима/авибактама и у 270 (72,9%) из 370, получавших меро-пенем. Таким образом, цефтазидим/авибактам по клинической эффективности соответствовал статистическим критериям «non-inferiority» на 21-й день, в том числе у пациентов с НПИВЛ. Летальность от всех причин на 28-й день была одинаковой, а профиль переносимости и безопасности — ожидаемо благоприятным для в-лактамов в обеих группах [56].
Доступны суммарные данные семи клинических исследований II и III фазы, в ходе которых безопасность цеф-тазидима/авибактама оценивали в общей сложности у 2024 взрослых пациентов. Наиболее частыми нежелательными явлениями, развивавшимися более чем у 5% пациентов, были положительная проба Кумбса, тошнота и диарея [51].
Особый интерес представляют публикации, авторы которых изучали клиническую эффективность цефтазидима/ авибактама при инфекциях, вызванных определенными возбудителями с множественной лекарственной устойчивостью. Первая работа такого рода была выполнена группой Y. Carmeli. Авторы [57] сравнивали эффективность цефтазидима/авибактама и «наилучшей доступной терапии» у пациентов, инфицированных устойчивыми к цеф-тазидиму энтеробактериями и псевдомонадами. С января 2013 г. по август 2014 г. в исследование включили 333 пациента. Клиническое излечение было достигнуто у 91% больных в обеих группах.
Проспективное многоцентровое обсервационное исследование D. van Duin и соавт. [58], результаты которого были обнародованы на конгрессе ECCMID в Амстердаме 10 апреля 2016 г., имело целью сравнение эффективности колистина и цефтазидима/авибактама для лечения инфекций, вызванных карбапенеморезистентными энтеробактериями. В рамках консорциума по резистентности клебси-елл и других энтеробактерий к карбапенемам (CRACKLE) с декабря 2011 г. по январь 2016 г. под наблюдением находились 137 пациентов, инфицированных устойчивыми к карбапенемам энтеробактериями-продуцентами карбапенемазы КРС. Нозологической формой инфекции в 22% случаев была пневмония, в 46% — бактериемия, 38 больных в качестве стартовой терапии получали цефтазидим/ авибактам, 99 больных — колистин; 30-дневная летальность в группе цефтазидима/авибактама составила 9%, а в группе колистина — 32% (абсолютная разница 23%, 95% ДИ 9—35; _р=0,0012).
Группа J. Caston [59] сопоставила клиническую эффективность цефтазидима/авибактама и других активных препаратов для лечения бактериемии, вызванной продуцирующими карбапенемазы энтеробактериями, у гематологических больных. Некоторые характеристики выделенных
в процессе исследования возбудителей и результаты лечения представлены в табл. 13.
E. Temkin и соавт. [60], в январе 2017 г. опубликовали работу под названием «Цефтазидим/авибактам как препарат спасения при инфекциях, вызванных карбапенеморе-зистентными микроорганизмами». Среди выделенных возбудителей были 34 штамма K. pneumoniae (из них 22 продуцировали КРС, 12 — ОХА-48), 1 штамм K. oxytoca (KPC), 1 штамм E. coli (OXA-48) и 2 штамма P. aeruginosa. Наиболее частым показанием для назначения цефтазидима/ авибактама были осложненные интраабдоминальные инфекции (15 пациентов), далее в порядке убывания следовали пневмония и первичная бактериемия (по 7 пациентов), осложненные инфекции кожи и мягких тканей (4), осложненные инфекции мочевыводящих путей (3) и другие инфекции (2). Чувствительность выделенных возбудителей к карбапенемам не превышала 3%, к колистину составила 41,2%. Клиническое излечение было достигнуто у 26 (68,4%) из 68 пациентов, улучшение — у 6 (15,8%), микробиологическая эрадикация — у 24 (63,2%). Авторы отмечают, что задержка с назначением цефтазидима/авибак-тама приводила к ухудшению клинического и микробиологического результата лечения и делают вывод о том, что ожидание эффекта от стандартной и потенциально более токсичной терапии с задержкой перехода на цефтазидим/ авибактам может снизить вероятность излечения пациента.
Значительный интерес для российских клиницистов представляет недавно опубликованное сообщение A. Sousa и соавт. [61] о результатах лечения цефтазидимом/авибак-тамом 57 пациентов, инфицированных энтеробактериями-продуцентами ОХА-48-карбапенемаз, поскольку именно этот механизм устойчивости к карбапенемам наиболее характерен для выделенных в Российской Федерации штаммов Enterobacterales. У 28% пациентов очагом инфекции являлась брюшная полость, у 26% — легкие, у 25% — мочевы-водящие пути. У 54% пациентов тяжесть инфекционного процесса соответствовала критериям сепсиса/септического шока, в 26 случаях из 57 инфекция сопровождалась бактериемией. 46 (81%) больных получали цефтазидим/авибактам в режиме монотерапии. Излечение по клиническим и микробиологическим признакам было достигнуто у 77 и 65% пациентов соответственно.
Таким образом, доступный в настоящее время в Российской Федерации препарат цефтазидим/авибактам является перспективным средством для лечения нозокоми-альных инфекций нижних дыхательных путей, вызванных продуцирующими сериновые в-лактамазы энтеробактериями и некоторыми штаммами псевдомонад. По мнению M. Bassetti и соавт. [62], цефтазидим/авибактам целесообразно комбинировать с гентамицином, фосфомицином,
колистином или, в будущем, с плазомицином. Препарат является потенциальной альтернативой карбапенемам у пациентов с НП, включая НПИВЛ, и может быть рассмотрен как средство для эмпирической терапии в учреждениях с высокой распространенностью (более 20—25%) инфекций, вызванных продуцирующими БЛРС или сериновые кар-бапенемазы грамотрицательными бактериями.
Современные российские рекомендации о лечении НП,
вызванной карбапенеморезистентыми
грамотрицательными микроорганизмами
Рекомендации по лечению инфекций, вызванных кар-бапенеморезистентными энтеробактериями и ацинетобак-териями, суммированы в табл. 14 [6]. Как уже отмечалось, существенную помощь при выборе терапии оказывает количественная оценка чувствительности к карбапенемам. При значении МПК меропенема или дорипенема 8 мкг/мл и меньше можно с достаточной уверенностью рекомендовать включение карбапенемов в схему лечения, вторым компонентом могут быть либо полимиксины, либо тиге-циклин. Необходимости включения в схему лечения третьего антибиотика, скорее всего, нет. В качестве препарата для монотерапии может быть предложен цефтазидим/ авибактам.
При значении МПК меропенема или дорипенема более 8 мкг/мл целесообразность назначения карбапенемов сомнительна, хотя следует указать на сообщения о проявлении in vitro синергизма между карбапенемами и поли-миксинами или тигециклином даже при высоком уровне устойчивости к карбапенемам. Принципиально важным моментом в этом случае будет назначение двух активных антибиотиков, чаще всего это будет полимиксин и тигеци-клин. Возможно добавление в комбинацию третьего препарата в зависимости от результатов определения чувствительности (фосфомицина или аминогликозидов). Разумной терапевтической опцией и в этой ситуации может быть монотерапия цефтазидимом/авибактамом.
Для выбора адекватного режима АМТ НП, вызванной карбапенеморезистентными энтеробактериями, принципиальное значение имеет определение типа карбапенема-зы любым доступным способом (метод мультиплексной полимеразной цепной реакции в реальном времени, выявление продукции МБЛ методом «двойных дисков» с ЭДТА
или с помощью E-test MBL и др.) [63, 64]. При отсутствии выработки МБЛ в качестве препарата выбора может быть назначен цефтазидим-авибактам в режиме монотерапии, а в случае его недоступности — комбинация максимальных доз карбапенема с полимиксином (либо с тигециклином или фосфомицином). В случае обнаружения продукции МБЛ следует в качестве базового препарата использовать полимиксин в комбинации с тигециклином и, возможно, с фосфомицином, либо назначить сочетание азтреонама с ингибитором БЛРС.
Авторы настоящей публикации отдают себе отчет в том, что, несмотря на интенсивное развитие клинической микробиологии, молекулярное генотипирование карбапе-немаз в режиме реального времени доступно лишь для небольшой части медицинских учреждений России. Указанное обстоятельство делает необходимым эмпирическое назначение антимикробной терапии. Учитывая молекулярную структуру карбапенемаз, продуцируемых выделенными в Российской Федерации нозокомиальными штаммами En-terobacterales, наибольшего успеха можно ожидать при эмпирическом назначении цефтазидима/авибактама, а в центрах с высоким распространение металло^-лактамаз — его комбинации с азтреонамом или другими активными препаратами в рамках деэскалационной терапии.
Заключение
Рост устойчивости грамотрицательных возбудителей НП к антимикробным препаратам повышает риск назначения неадекватной эмпирической терапии, что в свою очередь ухудшает результаты лечения пациентов. При выборе режима стартовой АМТ НП следует ориентироваться на существующие клинические рекомендации, а также принимать во внимание данные локального микробиологического мониторинга и результаты экспресс-методов этиологической диагностики.
Повсеместное распространение устойчивости грамотрицательных возбудителей к карбапенемам ставит под сомнение достаточность монотерапии НП препаратами этого класса, в особенности у пациентов с множественными факторами инфицирования резистентными микроорганизмами, а также при наличии септического шока и при высоком риске неблагоприятного исхода. Новый комби-
Таблица 14. Рекомендованные схемы антибактериальной терапии НП, вызванной карбапенемазопродуцирующими энтеробактериями и ацинетобактериями [6]
Микроорганизм Схемы терапии
При МПК меропенема или дорипенема <8,0 мкг/мл
Максимальные дозы меропенема1 или дорипенема1 (продленная инфузия) + полимиксины или тигециклин в зависимости от чувствительности возбудителя Цефтазидим/авибактам2
При МПК меропенема > 8,0 мкг/мл
Полимиксины + тигециклин ± аминогликозиды ± фосфомицин Эртапенем + меропенем3 Цефтазидим/авибактам2
При отсутствии данных о значениях МПК меропенема Различные комбинации 3 или 4 антибиотиков:
Карбапенем1; тигециклин; полимиксины; цефоперазон/сульбактам или ампициллин/сульбактам; фосфомицин; аминогликозид
Примечание. 1рекомендованы максимальные суточные дозы (меропенем 4—6 г, дорипенем 3 г, имипенем 4 г); 2активен в отношении энтеробактерий и P. aeruginosa, не действует на Acinetobacter spp.; 3комбинация неактивна в отношении ацинетобактерий.
Klebsiella pneumoniae Escherichia coli, Acinetobacter spp.
нированный антибиотик, содержащий цефалоспорин III поколения цефтазидим и ингибитор в-лактамаз авибак-там, обладает высокой активностью в отношении широкого спектра нозокомиальных возбудителей и является препаратом выбора при подтвержденном или предполагаемом инфицировании продуцентами сериновых карбапенемаз.
В рекомендациях последних лет отражены пути оптимизации АМТ НП и предложены способы преодоления резистентности возбудителей этого жизнеугрожающего осложнения к карбапенемам:
— тщательный локальный микробиологический мониторинг с детекцией механизмов устойчивости;
— реализация Стратегии Контроля Антимикробной Терапии (учет факторов риска инфицирования полирезистентными возбудителями, своевременное начало и оптимальная продолжительность лечения, контроль эффективности терапии, в том числе на основании динамики биомаркеров бактериального воспаления, профилактика распространения нозокомиальных штаммов);
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Peleg AY, Hooper DC. Hospital-acquired infections due to Gram-negative bacteria. N Engl J Med. 2010; 362:1804-1813.
2. Bouadma L, Sonneville R, Garrouste-Orgeas M, Darmon M, Souweine B, Voiriot G, Kallel H, Schwebel C, Goldqran-Toledano D, Dumenil AS, Ar-qaud L, Ruckly S, Jamali S, Planquette B, Adrie C, Lucet JC, Azoulay E, Timsit JF. OUTCOMEREA Study Group. Ventilator-associated events: prevalence, outcome, and relationship with ventilator-associated pneumonia. Crit Care Med. 2015;43:1798-1806.
3. Koulenti D, Tsigou E, Rello J. Nosocomial pneumonia in 27 ICUs in Europe: perspectives from the EU-VAP/CAP study. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2017;36:1999-2006.
4. Rello J, Lisboa T, Koulenti D Respiratory infections in patients undergoing mechanical ventilation. Lancet Respir Med. 2014;2:764-744.
5. Ryan K, Karve S, Peeters P, Baelen E, Potter D, Rojas-Farreras S, Pascual E, Rodrigues-Bano J. The impact of initial antibiotic treatment failure: real-world insights in healthcare-associated or nosocomial pneumonia. Journal of Infection. 2018. https://doi.org/10.1016/j.jinf.2018.04.002
6. Нозокомиальная пневмония у взрослых: Российские национальные рекомендации. Под ред. Гельфанда Б.Р. 2-е изд., перераб. и доп. М.: МИА, 2016;176. [Nosocomial pneumonia in adults. Russian national guidelines. Editor BR Gelfand. The 2nd edition. Moscow: MIA, 2016;176. (In Russ.)].
7. Sievert DM, Ricks P, Edwards JR, Schneider A, Patel J, Srinivasan A, Kal-len A, Limbago B, Fridkin S, National Healthcare Network (NHSN) Team and Participating NHSN Facilities. Antimicrobial-resistant pathogens associated with healthcare-associated infections: summary of data reported to the National Healthcare Safety Network at the Centers for Disease Control and Prevention, 2009—2010. Infect ControlHosp Epidemiol. 2013;34(1):1-14.
8. Vardakas KZ, Rafailidis PI, Konstantelias AA, Falagas ME. Predictors of mortality in patients with infections due to multidrug resistant Gram negative bacteria: the study, the patient, the bug or the drug? J Infect. 2013;66:401-414.
9. Кузьменков А.Ю., Трушин И.В., Авраменко А.А., Эйдельштейн М.В., Дехнич А.В., Козлов Р.С. AMRmap: Интернет-платформа мониторинга антибиотикорезистентности. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2017;19(2):84-90. [Kuzmenkov AYu, Trushin IV, Avramenko AA, Edelstein MV, Dekhnich AV, Kozlov RS. AMRmap: an online platform for monitoring antibiotic resistance. Clinical Microbiology and Antimicrobial Chemotherapy. 2017;19(2):84-90. (In Russ.)].
10. Сухорукова М.В., Эйдельштейн М.В., Склеенова Е.Ю., Иванчик Н.В., Микотина А.В., Дехнич А.В., Козлов Р.С. и исследовательская группа «МАРАФОН». Антибиотикорезистентность нозокомиальных штаммов Enterobacteriaceae в стационарах России: результаты многоцентрового эпидемиологического исследования «МАРАФОН» 2013—2014. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2017;19(1): 49-56. [Sukhorukova MV, Edelstein MV, Skleenova EYu, Ivanchik NV,
— дифференцированный подход в зависимости от МПК выделенных микроорганизмов;
— применение рациональных комбинаций антибиотиков;
— использование новых препаратов с активностью в отношении карбапенеморезистентных штаммов, в частности, цефтазидима/авибактама.
Для определения эффективности и безопасности предложенных схем антимикробной терапии НП, вызванной полирезистентными возбудителями, необходимы качественно спланированные широкомасштабные многоцентровые сравнительные исследования.
Статья подготовлена при финансовой поддержке компании «Пфайзер». В статье выражена позиция авторов, которая может отличаться от позиции компании «Пфайзер».
The article was prepared with financial support of the Pfizer company. The article expressed authors position which can differ from the position of the Pfizer company.
Mikotina AV, Dekhnich AV, Kozlov RS, and the «MARATHON» study group. Antimicrobial resistance of nosocomial Enterobacteriaceae isolates in Russia: results of multicenter epidemiological study «MARATHON» 20132014. Clinical Microbiology and Antimicrobial Chemotherapy. 2017;19(1):49-56. (In Russ.)].
11. Sukhorukova M, Savochkina J, Alexandrova I, Timohova M. Edelstein. First outbreak of karbapenem-resistant OXA-48-producing Klebsiella pneumoniae in Russia 22nd ECCMID 2012. R 2508.
12. Агеевец В.А, Партина И.В., Лисицына Е.С., Батыршин И.М., Попен-ко Л.М., Шляпников С.А., Ильина Е.Н., Сидоренко С.В. Первое обнаружение метало^-лактамазы NDM-типа в многопрофильном стационаре в России. Медицинский академический журнал. 2012;12(4):43-45. [Ageevets VA, Partina IV, Lisitsina ES, Batyrshin IM, Popenko LM, Shlyapnikov SA, Il'ina EN, Sidorenko SV. The first detection of NDM metallo-ß-lactamase in Russian multi-type hospital. Medical Academic Journal. 2012;12(4):43-45. (In Russ.)].
13. Эйдельштейн М.В., Склеенова Е.Ю., Шевченко О.В., Тапальский Д.В., Азизов И.С., Д'соуза Дж.В., Тимохова А.В., Сухорукова М.В., Козырева В.К., Сафронова Е.В., Астахова М.В., Карпов И.А., Шамаева С.Х., Абрамова Н.В., Гординская Н.А., Козлов Р.С., исследовательская группа «МЕТАЛЛ». Распространенность и молекулярная эпидемиология грамотрицательных бактерий, продуцирующих метало-бета-лактама-зы, в России, Беларуси и Казахстане. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2012;14(2):132-152. [Edelstein MV, Skleenova EYu, Shevchenko OV, Tapal'skiy DV, Azizov IS, D'souza JW, Timok-hova AV, Sukhorukova MV, Kozyreva VK, Safronova EV, Astakhova MV, Karpov IA, Shamaeva SKh, Abramova NV, Gordinskaya NA, Kozlov RS, «METALL» study group Prevalence and Molecular Epidemiology of Gramnegative Bacteria Producing Metallo-b-lactamases (MBLs) in Russia, Belarus and Kazakhstan. Clinical Microbiology and Antimicrobial Chemotherapy. 2012;14(2):132-152. (In Russ.)].
14. Эйдельштейн М.В., Сухорукова М.В., Склеенова Е.Ю., Иванчик Н.В., Микотина А.В., Шек Е.А., Дехнич А.В., Азизов И.С., Козлов Р.С. и исследовательская группа «МАРАФОН». Антибиотикорезистентность нозокомиальных штаммов Pseudomonas aeruginosa в стационарах России: результаты многоцентрового эпидемиологического исследования «МАРАФОН» 2013-2014. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2017;19(1):37-41. [Edelstein MV, Sukhorukova MV, Skleenova EYu, Ivanchik NV, Mikotina AV, Shek EA, Dekhnich AV, Azizov IS, Kozlov RS and the «MARATHON» study group Antimicrobial resistance of nosocomial Pseudomonas aeruginosa isolates in Russia: results of multicenter epidemiological study «MARATHON» 2013-2014. Clinical Microbiology and Antimicrobial Chemotherapy. 2017;19(1):37-41. (In Russ.)].
15. Сухорукова М.В., Эйдельштейн М.В., Склеенова Е.Ю., Иванчик Н.В., Шек Е.А., Дехнич А.В., Козлов Р.С. и исследовательская группа «МАРАФОН». Антибиотикорезистентность нозокомиальных штаммов Aci-netobacter spp. в стационарах России: результаты многоцентрового эпидемиологического исследования «МАРАФОН» 2013—2014. Клиниче-
ская микробиология и антимикробная химиотерапия. 2017;19(1):42-47. [Sukhorukova MV, Edelstein MV, Skleenova EYu, Ivanchik NV, Shek EA, Dekhnich AV, Kozlov RS, and the «MARATHON» study group Antimicrobial resistance of nosocomial Acinetobacter spp. isolates in Russia: results of multicenter epidemiological study «MARATHON» 2013—2014. Clinical Microbiology and Antimicrobial Chemotherapy. 2017;19(1):42-47. (In Russ.)].
16. Романов А.В., Дехнич А.В., Сухорукова М.В., Склеенова Е.Ю., Иван-чик Н.В., Эйдельштейн М.В., Козлов Р.С., исследовательская группа «МАРАФОН». Антибиотикорезистентность нозокомиальных штаммов Staphylococcus aureus в стационарах России: результаты многоцентрового эпидемиологического исследования «МАРАФОН» в 2013— 2014. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2017;19(1):57-62.[ Romanov ÄV, Dekhnich ÄV, Sukhorukova М^ Skleenova EYu, Ivanchik NV, Edelstein МV, Kozlov RS and the «MARATHON» Study Group. Antimicrobial resistance of nosocomial Staphylococcus aure-us isolates in Russia: results of multicenter epidemiological study «MARATHON» 2013-2014. Clinical Microbiology and Antimicrobial Chemotherapy. 2017;19(1):57-62. (In Russ.)].
17. Walkey AJ, O'Donnell MR, Wiener RS. Linezolid vs. Glycopeptide antibiotics for the treatment of suspected methicillin-resistant Staphylococcus au-reus nosocomial pneumonia: a metaanalysis of randomized controlled trials. Chest. 2011;139:1148-1155.
18. An MM, Shen H, Zhang JD, Xu GT, Jiang YY. Linezolid versus vancomy-cin for methicillin-resistant Staphylococcus aureus infection: a meta-anal-ysis of randomised controlled trials. Int JAntimicrob Agents. 2013;41:426-433.
19. Nnedu ON, Pankey GA. Update on the emerging role of telavancin in hospital acquired infections. Therapeutics and Clinical Risk Management. 2015;11:605-610.
20. Sanchez GM, de la Torre MA, Morales G, et al. Clinical outbreak of
linezolid-resistant Staphylococcus aureus in an intensive care unit. JAMA. 2010;303:2260-2264.
21. Kalil AC, Metersky ML, Klompas M, Muscedere J, Sweeney DA, Palmer LB, Napolitano LM, O'Grady NP, Bartlett JG, Carratala J, El Solh AA, Ewig S, Fey PD, File TM, Jr Restrepo MI, Roberts JA, Waterer GW, Cruse P, Knight SL, Brozek JL. Management of Adults with Hospital-acquired and Ventilator-associated Pneumonia: 2016. Clinical Practice Guidelines by the Infectious Diseases Society of America and The American Thoracic Society 2016. CID. https://doi.org/10.1093/cid/ciw353
22. Michalopoulos A, Falagas ME. Treatment of Acinetobacter infections. Expert Opin Pharmacother. 2010;11(5):779-788.
23. Dalfino L, Puntillo F, Mosca A, Monno R, Spada ML, Coppolecchia S, Miragliotta G, Bruno F, Brienza N. High-dose, extended-interval colistin administration in critically ill patients: is this the right dosing strategy? A preliminary study. Clin Infect Dis. 2012;54:1720-1726.
24. Hoban DJ, Reinert RR, Bouchillon SK, Dowzicky MJ. Global in vitro activity of tigecycline and comparator agents: Tigecycline Evaluation and Surveillance Trial 2004—2013. Annals of Clinical Microbiology and Antimicrobials. 2015;14:27.
25. Pfaller MA, Flamm RK, Duncan LR, Mendes RE, Jones RN, Sader HS. Antimicrobial activity of tigecycline and cefoperazone/sulbactam tested against 18 386 Gramnegative organisms from Europe and Asia-Pacific region (2013—2014).
26. Torres A, Niederman MS, Chastre J, Ewig S, Fernandez-Vandellos P, Han-berger H, Kollef M, Li Bassi G, Luna CM, Martin-Loeches I, Paiva JA, Read RC, Rigau D, Timsit JF, Welte T, Wunderink R. International ERS/ ESICM/ESCMID/ALAT guidelines for the management of hospital-acquired and ventilator-associated pneumonia. EUR Respir J. 2017;50:1700582.
27. Kumar A, Zarychanski R, Light B, Parillo J, Maki D, Simon D, Laporta D, Lapinsky S, Ellis P, Martinka G, Keenan S, Wood G, Arabi Y, Feinstein D, Kumar A, Dodek P, Kravetsky L, Doucette S, Cooperative Antimicrobial Therapy of Septic Shoch (CATSS) Database Research Group. Early combination antibiotic therapy yields improved survival compared to monothera-py in septic shock: A propensity-matched analysis. Crit Care Med. 2010; 38(9):1773-1785.
28. Akova M, Daikos GL, Tzouvelekis L, Carmeli Y. Interventional strategies and current clinical experience with carbapenemase-producing Gram-negative bacteria. Clin Microbiol Infect. 2012;18(5):439-448.
29.
30.
Dubrovskaya Y, Chen TY, Scipione MR, Esaian D, Phillips MS, Papado-poulos J, Mehta SA. Risk factors for treatment failure of polymyxin B monotherapy for carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae infections. Antimicrob Agents Chemother. 2013;57:5394-5397.
32. Michalopoulos AS, Livaditis IG, Gougoutas V. The revival of fosfomycin. Int J Infect Dis. 2011;15:732-739.
33. Zdzieblo M, Andrzejczuk S, Chudzik-Rzad B, Juda M, Malm A. Fosfomycin as an alternative therapeutic option for treatment of infections caused by multi-resistant Gramnegative bacteria. Journal of Pre-Clinical and clinical Research. 2014;8(2):51-54.
34. Asuphon O, Montakantikul P, Houngsaitong J, Kiratisin P, Sonthisombat P. Optimizing intravenous fosfomycin dosing in combination with carbapen-ems for treatment of Pseudomonas aeruginosa infections in critically ill patients based on pharmacokinetic/pharmacodynamic (PK/PD) simulation. Int J Inf Dis. 2016;50:23-29.
35.
36
Bassetti M, De Waele JJ, Eggimann P, Garnacho-Montero J, Kahlmeter G, Menichetti F, Nicolau DP, Paiva JA, Tumbarello M, Welte T, Wilcox M, Zahar JR, Poulakou G. Preventive and therapeutic strategies in critically ill patients with highly resistant bacteria. Intensive Care Med. 2015;41:776-795.
Tzouvelekis LS, Markogiannakis A, Piperaki E, Souli M, Daikos GL. Treating infections caused by carbapenemase-producing Enterobacteriaceae. Clinical Microbiol and Infection. 2014;20(9):862-872. 31. Falagas ME, Vouloumanou EK, Samonis G, Vardakas KZ. Fosfomycin.
Clinical Microbiology Reviews. 2016;29(2):321-347.
Santimaleeworagun W, Wongpoowarak P, Chayakul P, Pattharachayakul S, Tansakul P, Garey KW. In vitro activity of colistin or sulbactam in combination with fosfomycin or imipenem against clinical isolates of carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii producing OXA-23 carbapenemases. Southeast Asian J Trop Med Public Health. 2011;42(4):890-900.
37. Samonis G, Maraki S, Karageorgopoulos DE, Vouloumanou EK, Fala-gas ME. Synergy of fosfomycin with carbapenems, colistin, netilmicin, and tigecycline against multidrug-resistant Klebsiella pneumonia, Escherichia coli, and Pseudomonas aeruginosa clinical isolates. J Clin Microbiol Inf Dis. 2012;31:695-701.
38. Morrill HJ, Pogue JM, Kaye KS, LaPlante KL. Treatment options for car-bapenem-resistant Enterobacteriaceae infections. Open Forum Infectious Diseases 2015 May 5. https://doi.org/10.1093/ofid/ofv050
39. Poirel L, Kieffer N, Nordmann P. In vitro evaluation of dual carbapenem combinations against carbapenemase-producing Enterobacteriaceae. J Antimicrob Chemother. 2015. https://doi.org/10.1093/jac/dkv294
40. Ceccarelli G, Falcone M, Giordano A, Mezzatesta ML, Caio C, Stefani S, Venditti M. Successful ertapenem-doripenem combination treatment of bac-teremic ventilator-associated pneumonia due to colistin-resistant KPC-pro-ducing Klebsiella pneumoniae. Antimicrob Agents Chemother. 2013;57(6): 2900-2901.
41. Мороз В.В., Кузовлев А.Н., Половников С.Г., Стец В.В., Варварин В.В. Ингаляционный тобрамицин в лечении тяжелой нозокомиальной пневмонии. Общая реаниматология. 2012;8(2):5-10. [Moroz VV, Kuzov-lev AN, Polovnikov SG, Stets VV, Varvarin VV. Inhaled Tobramycin in the Treatment of Severe Nosocomial Pneuminias. Obschaya reanimatologia. 2012;8(2):5-10. (In Russ.)].
42. Rouby JJ, Bouhemad B, Monsel A, Brisson H, Arbelot C, Lu Q. and the Nebulized Antibiotics Study Group. Aerosolized Antibiotics for Ventilator-associated Pneumonia. Lessons from Experimental Studies. Anesthesiology. 2012;117(6):1364-1380.
43. Кузовлев А.Н., Мороз В.В., Голубев А.М. Ингаляционные антибиотики в лечении нозокомиальной прневмонии. Анестезиология и реаниматология. 2015; 60(4): 55-61. [Kuzovlev AN, Moroz VV, Golubev AM. Inhaled antibiotics in treatment of nosocomial pneumonia. Anesteziologiya i reanimatologiya. 2015;60(4):55-61. (In Russ.)].
44. Ярошецкий А.И., Резепов Н.А., Мандель И.А., Колоярцева Н.В., Васильева С.О., Непогодин В.С., Валуева Е.А., Ходан В.А., Кононыхин В.Д. Влияние ингаляции амикацина на эффективность лечения вентилятор-ассоциированной пневмонии и вентилятор-ассоциированного трахео-бронхита, вызванных полирезистентной грамотрицательной флорой. Сравнительное исследование. Анестезиология и реаниматология. 2018;63(1):61-68. [Yaroshetskiy AI, Rezepov NA, Mandel IA, Koloyartse-va NV, Vasilieva SO, Nepogodin VS, Valueva EA, Khodak VA, Kononykhin VD. The effect of amikacin inhalation on the effectiveness of the treatment of ventilator-associated pneumonia and ventilator-associated tracheobronchitis caused by multiple drug resistant Gram-negative flora. A comparative study. Anesteziologija Ireanimatologija. 2018;63(1):61-68. (In Russ.)].
45. Kollef MH, Ricard JD, Roux D, Francois B, Ischaki E, Rozgonyi Z, Bou-lain T, Ivaniy Z, Janos G, Garot D, Koura F, Zakynthios E, Dimopoulos G, Torres A, Danker W, Montgomery AB. A randomized trial of the amikacin fosfomycin inhalation system for the adjunctive therapy of Gram-negative ventilator-associated pneumonia: IASIS trial. Chest. 2017;151:1239-1246.
46. Lagace-Wiens P, Walkty A, Karlowsky JA. Ceftazidime-avibactam: an evidence-based review of its pharmacology and potential use in the treatment of Gram-negative bacterial infections. Core Evidence. 2014;9:13-25.
47. Sader HS, Castanheira M, Flamm RK, Mendes RE, Farell DJ, Jones RN. Ceftazidime/avibactam tested against Gram-negative bacteria from intensive care unit (ICU) and non-ICU patients, including those with ventilator-associated pneumonia. Int J Antimicrob Ag. 2015. https://doi.org/10.1016/j.ijantimicag.2015.02.022
48. Edelstein MV, Suchorukova M, Skleenova E, Ivanchik N, Zhuravlev V, Romanov A, Dechnich AV, Kozlov RS. In-vitro activities of avibactam combinations with ceftazidime and aztreonam against clinical Enterobacteriaceae isolates recovered from hospitalized patients in Russia: results of national surveillance. 27th ECCMID Vienna, Austria 22-25 April 2017 P061.
49. Gomes EC, Falci DR, Bergo P, Zavascki AP, Rigatto MH. Impact of poly-myxin-B-associated acute kidney injury in 1-year mortality and renal function recovery. Int J of Antimicrob Agents. 2018;52:86-89.
50. Recio R, Villa J, Viedma E, Orellana MA, Lora-Tamayo J, Chaves F. Bac-teraemia due to extensively drug-resistant Pseudomonas aeruginosa sequence type 235 high-risk clone: facing the perfect storm. Int J of Antimicrob Ag. 2018. https://doi.org/10.10167j.ijantimicag.2018.03.018
51. Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения Завицефта ЛП-00428. [Zavicefta Package insert LP-00428. (In Russ.)].
52. Das S, Nichols WW, Li J. Dose selection of ceftazidime-avibactem in patients with nosocomial pneumonia, including ventilator associated pneumonia, based on preclinical efficacy, preclinical pharmacokinetic/pharma-codynamic and clinical pharmacokinetic data ECCMID 2015;1288.
53. Edeki T, Armstrong J, Li J. Pharmacokinetics of avibactem (AVI) and cef-tazidime (CAZ) following separate or combined administration in healthy volunteers. ICAAC 2013;Poster A-1019.
54. Nicolau D. ICAAC 2013; Poster A-1027.
55. Zasowski EJ, Rybak JM, Rybak MJ. The beta-Lactams Strike Back: Ceftazi-dime-Avibactam. Pharmacotherapy. 2015;35:755-770.
56. Torres A, Zhong N, Pachl J, Timsit JF, Kollef M, Chen Z, Song J, Taylor D, Laud PJ, Stone GG, Chow JW. Ceftazidime-avibactam versus meropenem in nosocomial pneumonia, including ventilator-associated pneumonia (REPROVE): a randomised, double-blind, phase 3 non-inferiority trial. Lancet Infect Dis. 2017;Published online December 15, 2017. https://doi.org/10.1016/S1473-3099(17)30747-8
57. Carmeli Y, Armstrong J, Laud PJ, Newell P, Stone G, Wardman A, Ga-sink LB. Ceftazidime-avibactam or best available therapy in patients with ceftazidime-resistant Enterobacteriaceae and Pseudomonas aeruginosa complicated urinary tract infections or complicated intra-abdominal infections (REPRISE): a randomised, pathogen-directed, phase 3 study. Lancet Infect Dis. 2016;16:661-673.
58. Van Duin D, Lok JJ, Earley M, Cober E, Richter SS, Peres F, Salata RA, Kalayjian RC, Watkins RR, Doi Y, Kaye KS, Fowler VG Jr, Paterson DL, Bonomo RA, Evans S. Colistin vs. Ceftazidime-avibactam in the Treatment of Infections due to Carbapenem-Resistant Enterobacteriaceae. ECCMID 2016 April 10 (Amsterdam, the Netherlands).
59. Caston JJ, Lacort-Peralta I, Martin-Davila P, Loeches B, Tabares S, Tem-kin L, Torre-Cisneros J, Pano-Pardo JR. Clinical efficacy of ceftazidime/ avibactam versus other active agents for the treatment of bacteremia due to carbapenemase-producing Enterobacteriaceae in hematologic patients. Int J of Infect Dis. 2017;59:118-123.
60. Temkin E, Torre-Cisneros J, Beovic B, Benito N, Gianella M, Gillaranz R, Jeremiah C, Loeches B, Machucha I, Jimenez-Martin MJ, Martinez JA, Mora-Rillo M, Navas E, Osthoff M, Pozo JC, Ramos Ramos JC, Rodrigues M, Sanchez-Garcia M, Viale P, Wilff M, Carmely Y. Ceftazidime-Avi-bactam as Salvage Therapy for Infections Caused by +Carbapenem-Resis-tant Organisms. Antimicrob Ag and Chemother. 2017;61(2):01964-16.
61. Sousa A, Perez-Rodrigues MT, Soto A, Rodriguez L, Perez-Landeiro A, Martinez-Lamas L, Nodar A, Crespo M. Effectiveness of ceftazidime/avi-bactam as salvage therapy for treatment of infections due to OXA-48 car-bapenemase-producing Enterobacteriaceae. J Antimicrob Chemother. 2018. https://doi.org/10.1093/jac/dky295
62. Bassetti M, Vena A, Castaldo N, Righi E, Peghin M. New antibiotics for ventilator-associated pneumonia. Curr Opin Infect Dis. 2018;31(2):177-186.
63. Тапальский Д.В., Осипов В.А., Жаворонок С.В. Карбапенемазы грам-отрицательных бактерий: распространение и методы детекции. Медицинский журнал.2012;2:10-15. [Tapalski DV, Osipov VA, Zhavoronok SV. Carbapenemases of Gramnegative pathogens: spread and methods of detection. Medical Journal.2012;2:10-15. (In Russ.)].
64. Bassetti M., Giacobbe D.R., Giamarellou H., Viscoli C., Daikos G.L., Di-mopoulos G., DeRosa F.G., Giamarellos-Bourboulis E.J., Rossolini G.M., Righi E., Karaiskos I., Tumbarello M., Nicolau D.P., Viale P.L., Poulakou G. Critically Ill Patients Study Group of the European Society of Clinical Microbiology and Infectious Disease (ESCMID); Hellenic Society of Chemotherapy (HSC) and Societa Italiana di Terapia Antinfattiva (SITA). Management of KPC-producing Klebsiella pneumoniae infections. Clinical Microbiology and Infection. 2018;24(2):133-144. https://doi.org/10.1016/j.cmi.2017.08.030
Поступила 03.11.18 Received 03.11.18 Принято в печать 30.11.18 Accepted 30.11.18
