CC BY
303
RM'AiX
www.antibiotic.ru/cmac/
КЛИНИЧЕСКАЯ МИКРОБИОЛОГИЯ И АНТИМИКРОБНАЯ ХИМИОТЕРАПИЯ
Тол 20 N°1
2018
Цефтазидим-авибактам: новые «правила игры» против полирезистентных грамотрицательных бактерий
Козлов Р.С., Стецюк О.У., Андреева И.В.
НИИ антимикробной химиотерапии ФГБОУ ВО «Смоленский государственный медицинский университет» Минздрава России, Смоленск, Россия
Контактный адрес: Ольга Ульяновна Стецюк Эл. почта: olga@antibiotic.ru
Ключевые слова: грамотрицатель-ные бактерии, полирезистентность, ингибитор бета-лактамаз, цефтазидим-авибактам.
Стремительное распространение полирезистентных грамотрицательных бактерий в стационарах во всех странах мира потребовало поиска новых способов преодоления антимикробной резистентности. Цефтазидим-авибактам является первым зарегистрированным препаратом, в состав которого входит новый ингибитор бета-лактамаз с уникальными свойствами. В данном обзоре рассмотрены особенности спектра активности, фармакологические характеристики, данные об эффективности и безопасности цефтазидима-авибактама, полученные как в клинических исследованиях, так и в реальной клинической практике, а также перспективы дальнейших исследований препарата и его клинического применения.
Ceftazidime-avibactam: new rules for the game against multidrug-resistant gram-negative bacteria
Kozlov R.S., Stetsiouk O.U., Andreeva I.V.
Institute of Antimicrobial Chemotherapy, Smolensk State Medical University, Smolensk, Russia
Contacts:
Olga U. Stetsiouk
E-mail: olga@antibiotic.ru
Key words: Gram-negative bacteria, multidrug resistance, beta-lactamase inhibitor, ceftazidime-avibactam.
The rapid spread of multidrug-resistant Gram-negative bacteria in hospital settings all over the world makes a demand for the new options to overcome antimicrobial resistance. Ceftazidime-avibactam is the first approved antibiotic that contains a new beta-lactamase inhibitor with unique properties. This review provides insight into the spectrum of activity, pharmacological characteristics, data on efficacy and safety of ceftazidime-avibactam obtained from the clinical trials and real clinical practice, as well as prospects for further studies and clinical application of this new antimicrobial agent.
Введение
В последние годы проблема появления и распространения штаммов бактериальных возбудителей, резистентных к традиционно используемым антимикробным препаратам (АМП), у пациентов российских стационаров приобретает угрожающие масштабы. При лечении нозо-комиальных инфекций, вызванных грамотрицательными бактериями (ГОБ), во многих случаях неэффективны не только цефалоспорины Ш-М поколений, фторхинолоны и аминогликозиды, но и карбапенемы, ранее считавшиеся наиболее надежными препаратами.
Инфекции, вызванные полирезистентными ГОБ, представляют значительные сложности при выборе эффективного АМП (или комбинации нескольких АМП), сопровождаются существенно более высокими затратами на лечение и приводят к худшим исходам для пациентов [1].
В феврале 2017 г. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) впервые представила перечень резистентных микроорганизмов, представляющих наибольшую угрозу для общественного здоровья, в отношении которых необходима разработка новых эффективных АМП [2]. В группу первоочередной важности в данном перечне отнесены резистентные ГОБ, а именно: карба-пенеморезистентные штаммы Аапе^Ьа^ег ЬаитаппИ
и Pseudomonas aeruginosa, а также энтеробактерии, продуцирующие бета-лактамазы расширенного спектра (БЛРС) и карбапенемазы.
Одним из новых АМП, активных против таких ГОБ, является цефтазидим-авибактам, который представляет собой комбинацию хорошо известного парентерального цефалоспорина III поколения и нового ингибитора бета-лактамаз - авибактама, обеспечивающего расширение спектра антимикробной активности цефтазидима в отношении штаммов Enterobacterales и P. aeruginosa, продуцирующих определенные типы бета-лактамаз.
Краткий обзор различных типов бета-лактамаз
Наиболее распространенным механизмом устойчивости микроорганизмов к бета-лактамным антибиотикам (пенициллинам, цефалоспоринам, монобактамам и карбапенемам) является продукция ферментов, разрушающих бета-лактамное кольцо, которые называются бета-лактамазами. В настоящее время описаны сотни различных видов этих ферментов, отличающихся субстратной специфичностью. Классификация и примеры
Козлов Р.С. и соавт.
Таблица 1. Классификация и примеры бета-лактамаз, продуцируемых ГОБ
Класс Тип Примеры Микроорганизмы
A Сериновые KPC Enterobacterales, P. aeruginosa
GES P. aeruginosa, Enterobacterales
TEM, SHV, Enterobacterales
CTX-M
B Металло- бета-лактамазы (МБЛ) IMP, VIM, NDM P. aeruginosa, Acinetobacter spp., Enterobacterales
C Сериновые AmpC P. aeruginosa, Enterobacterales
D Сериновые OXA A. baumannii,
Enterobacterales
наиболее распространенных бета-лактамаз, продуцируемых ГОБ, представлены в Таблице 1.
Согласно молекулярной классификации Ambler, представленной в Таблице 1, бета-лактамазы разделены на 4 класса [3]. Наиболее распространенными являются ферменты класса А, к которым относятся бета-лактама-зы узкого спектра - TEM и SHV, а также БЛРС - CTX-M, которые часто встречаются у энтеробактерий. Кроме того, класс А включает сериновые карбапенемазы энте-робактерий и P. aeruginosa, например, KPC, SME и GES. К классу В относятся металло-бета-лактамазы (VIM, IMP и NDM-карбапенемазы), которые не подавляются ни одним из имеющихся в клинической практике ингибиторов бета-лактамаз. Ферменты класса С структурно родственны хромосомной бета-лактамазе AmpC Escherichia coli, распространены у разных видов энтеробактерий, а также у P. aeruginosa. В настоящее время, помимо хромосомных бета-лактамаз класса С, описаны и плазмидные варианты, например, CMY [4]. Ферменты класса D очень разнообразны по своим характеристикам, но обычно их обозначают как ОХА, т.к. они более активно гидролизуют оксациллин, а не пенициллин [3]. Спектр действия этих бе-та-лактамаз может быть как узким, так и очень широким, включающим все классы бета-лактамных антибиотиков.
Ингибиторы бета-лактамаз
Одним из способов преодоления резистентности, обусловленной продукцией бета-лактамаз, является использование комбинаций бета-лактамных антибиотиков с ингибиторами бета-лактамаз. Принцип действия такой комбинации прост: ингибитор инактивирует бета-лакта-мазы, позволяя антибиотику достичь мишени действия (пенициллиносвязывающих белков - ПСБ), связаться с ней и вызвать гибель бактериальной клетки. Однако широко используемые в настоящее время ингибиторы бета-лактамаз (клавулановая кислота, сульбактам и та-зобактам) изначально были активны только в отношении сериновых бета-лактамаз класса А, а на ферменты классов В, С и D эти ингибиторы не действуют. Кроме того, среди бета-лактамаз класса А в процессе эволюции появились варианты, резистентные к действию ингибиторов
Козлов Р.С. и соавт.
или даже способные гидролизовать молекулы ингибиторов (например, KPC-2) [5, 6]. Таким образом, в настоящее время перечисленные «классические» ингибиторы бета-лактамаз уже неэффективны против большинства бета-лактамаз, продуцируемых полирезистентными ГОБ и представляющих серьезную проблему для клинической практики.
Разработка новых эффективных ингибиторов бе-та-лактамаз представляет собой непростую задачу, т.к. имеет место огромное структурное разнообразие этих ферментов, и у ГОБ обычно одновременно присутствуют несколько разных типов бета-лактамаз. На сегодняшний день наибольшую проблему представляют МБЛ и бета-лактамазы типа OXA (классы В и D). Поэтому появление новых ингибиторов бета-лактамаз, в частности авибактама, активного против нескольких групп ферментов, не чувствительных к действию «классических» ингибиторов, представляет собой существенное достижение антимикробной терапии [7].
Цефтазидим-авибактам
Цефтазидим-авибактам является первым комбинированным препаратом, содержащим бета-лактам и авибак-там, который одобрен для применения в клинической практике. Цефтазидим (парентеральный цефалоспорин III поколения), как и все бета-лактамы, оказывает бактерицидное действие путем связывания с ПСБ и нарушения синтеза пептидогликана клеточной стенки бактерий. Благодаря особенностям химической структуры молекулы, цефтазидим обладает высокой аффинностью к ПСБ-3 ГОБ, что обеспечивает его повышенную активность против ГОБ, в том числе P. aeruginosa. В то же время цефтазидим легко подвергается гидролизу бе-та-лактамазами класса С, БЛРС и карбапенемазами, что делает его неэффективным в отношении современных полирезистентных штаммов ГОБ [8].
В отличие от ингибиторов бета-лактамаз I поколения (клавулановой кислоты, сульбактама и тазобак-тама), авибактам по структуре не является бета-лак-тамным производным, а относится к новой химической группе - диазобициклооктанам. Особенности строения молекулы обеспечивают уникальные свойства авибак-тама, в первую очередь, активность против бета-лакта-маз, на которые не действуют ингибиторы I поколения, в частности, против БЛРС, AmpC синегнойной палочки и энтеробактерий, а также карбапенемаз, распространенных у Klebsiella pneumoniae и ряда других энтеробактерий - KPC и OXA-48 [9, 10]. Кроме того, в отличие от «классических» ингибиторов бета-лактамаз, необратимо связывающихся с молекулой фермента, авибактам связывается с бета-лактамазами обратимо и обладает способностью к восстановлению исходной структуры молекулы, что позволяет одной молекуле авибактама инактивировать несколько молекул ферментов [10].
В исследованиях in vitro также показано, что авибак-там способен связываться не только с молекулами бе-та-лактамаз, но и с ПСБ некоторых бактерий, в частности, с ПСБ2 E. coli и Haemophilus influenzae, с ПСБ2 и ПСБ3
Р. aeruginosa и Staphylococcus aureus, с ПСБЗ Streptococcus pneumoniae [11]. Это объясняет активность цефтазиди-ма-авибактама в отношении некоторых видов бактерий, на которые цефтазидим практически не действует [1 3].
Преимуществами авибактама перед ингибиторами бета-лактамаз I поколения также являются длительный период полувыведения, малый размер молекулы и молекулярная масса, её полярность и способность связываться с активными каталитическими центрами ферментов. Кроме того, авибактам обладает низким потенциалом индукции резистентности, в частности, экспрессии хромосомных генов резистентности, т.к. он не является бета-лактамным соединением [1 4].
В комбинации с цефтазидимом авибактам обеспечивает восстановление активности цефалоспорина против бактерий, продуцирующих вышеперечисленные типы бе-та-лактамаз - энтеробактерий и P. aeruginosa. Добавление авибактама к цефтазидиму в таких случаях приводит к снижению МПК в 4-1 024 раза в сравнении с исходными значениями для цефтазидима [9, 10]. В то же время авибактам не способен инактивировать бета-лактамазы класса В (МБЛ) и большинство ферментов класса D (кроме OXA-48) [8]. В связи с этим цефтазидим-авибактам остаётся неактивным против карбапенеморезистентных штаммов Acinetobacter spp. и P. aeruginosa, а также против МБЛ-продуцирующих штаммов Enterobacterales [8]. Добавление авибактама к цефтазидиму также неэффективно в тех случаях, когда резистентность ГОБ обусловлена другими механизмами, например, эффлюксом или утратой пориновых белков.
Цефтазидим-авибактам обладает минимальной антистрептококковой активностью, не действует на стафилококки, энтерококки, клостридии и бактероиды. Поэтому при интраабдоминальных инфекциях и в других случаях, когда вероятно присутствие анаэробных бактерий, цефтазидим-авибактам должен использоваться в комбинации с метронидазолом [15].
Активность цефтазидима-авибактама против нозокомиальных изолятов ГОБ в РФ
Для оценки активности цефтазидима-авибактама против нозокомиальных изолятов ГОБ (энтеробакте-рий и синегнойной палочки) были использованы данные AMRmap - онлайн-платформы анализа данных по резистентности к АМП в РФ за период с 2010 по 2016 гг. включительно [16].
Среди 755 нозокомиальных изолятов Enterobacterales с известными фенотипами резистентности к карбапенемам преобладала продукция карбапенемаз группы OXA-48 (78,2%), которые выявлялись не только у штаммов K. pneumoniae, но также у Enterobacter spp., Citrobacter spp., E. coli, Proteus mirabilis и Serratia spp. В 20% случаев у этих же видов бактерий определялась продукция NDM, в 1,5% присутствовали обе эти карбапенемазы. На территории РФ также обнаруживались единичные штаммы Enterobacterales, продуцирующие карбапенемазы VIM и KPC (Рисунок 1).
Особенности географического распространения различных типов карбапенемаз среди энтеробактерий
NDM+OXA-48-гр.
OXA-48-гр.
Рисунок 1. Карбапенемазы нозокомиальных штаммов
Enterobacterales на территории РФ (201 0-201 6 гг.)
в РФ представлены на Рисунке 2. Очевидно, что в подавляющем большинстве стационаров России на сегодняшний день преобладают карбапенемазы ОХА-48, в отношении которых цефтазидим-авибактам проявляет высокую активность. Это подтверждается данными по МПК цефтазидима-авибактама в отношении 320 штаммов Enterobacterales c известными карбапенемазами, представленными на Рисунке 3. Для основной массы штаммов-продуцентов ОХА-48 значения МПК цефта-зидима-авибактама составляют <4 мг/л, в то время как для носителей NDM значения МПК составляют >256 мг/л.
Однако следует понимать, что по данным исследования МАРАФОН за 2013-2014 гг., наиболее распространенным механизмом резистентности к бета-лак-тамным антибиотикам у энтеробактерий (N = 1670) является продукция БЛРС (около 75%), в то время как карбапенемазы были выявлены всего у 7,8% изолятов (OXA-48 - 6,3%, NDM-1 - 1,6%), при этом цефтази-дим-авибактам был активен в отношении 97,4% этих штаммов [17].
При анализе данных AMRmap оказалось, что к цефтазидиму-авибактаму были чувствительны 96% всех штаммов Enterobacterales, нечувствительных (резистентные + умеренно резистентные) к цефтазидиму [16]. Таким образом, цефтазидим-авибактам обеспечивает значительные преимущества в активности против нозокомиальных штаммов энтеробактерий, устойчивых к цефтазидиму.
Цефтазидим-авибактам проявляет активность против >60% штаммов P. aeruginosa, выделенных при нозокомиальных инфекциях в РФ. Учитывая, что перечень эффективных антисинегнойных АМП в России значительно ограничен, цефтазидим-авибактам может рассматриваться в качестве препарата для лечения таких инфекций. Уровень резистентности нозокомиальных штаммов P. aeruginosa в России к цефтазидиму-авибак-таму ниже, чем к большинству АМП с антисинегнойной активностью (антисинегнойным пенициллинам, цефа-лоспоринам, карбапенемам, фторхинолонам и амино-гликозидам). Более высокую in vitro активность против P. aeruginosa проявляют только полимиксины [18].
Козлов Р.С. и соавт.
N=755
Рисунок 2. Географическое распространение различных типов карбапенемаз среди энтеробактерий в РФ
о ¡É с 1 о о> а: с
г г
о> о i П | __ | |
83,75 Ii ,1 !
1,25
1 9,65
2',91,25 'i b25 0j31 0,31 0 0 0,31 :
о 1Q 9.69
'1-25 1-25 0,31 0,31 0 0 0,31,12
_ _» "__I
пт гт г-г г— г~г гт ГТ I Г I . I . ГТ I ~ 1.1
fr ßb öS4 jo4 04 ÖS ^
у» уу ХЬ \л Э Ib V- V- v* Ь
" Q> KAnu ...Л, 4 V
I I KPC I NDM 11 NDM+OXA-48-ф. OXA-48-гр
МАКМАХ, НИИАХ©тар.antibiotic.ru
Рисунок 3. Значения МПК цефтазидима-авибактама в отношении Enterobacterales (n=320) с известными типами карбапенемаз
Цефтазидим-авибактам: клинико-фармакологические характеристики
Цефтазидим-авибактам выпускается в форме для внутривенной инфузии с соотношением компонентов 4:1 (2000 мг цефтазидима и 500 мг авибактама) [19]. В РФ препарат был зарегистрирован в мае 2017 г. (Завицефта®) и в настоящее время доступен для применения в кинической практике.
Фармакокинетика
Фармакокинетические параметры цефтазидима и авибактама сходны и не изменяются при их совместном
Козлов Р.С. и соавт.
назначении. Для обоих компонентов характерна линейная фармакокинетика с линейным увеличением пиковых концентраций (Стах) и значений площади под фарма-кокинетической кривой (ПФК) при повышении дозы. Степень связывания цефтазидима и авибактама с белками плазмы невелика (10-20%). Цефтазидим (80-90% от введенной дозы) и авибактам не метаболизируются в организме и выводятся почками; почечный клиренс цефтазидима и авибактама составляет 115 мл/мин и 158 мл/мин соответственно. У пациентов с нормальной функцией почек периоды полувыведения (t1/2) обоих компонентов сходны - 2,76 ч и 2,71 ч для цефтазидима и авибактама соответственно. Основные параметры фармакокинетики цефтазидима и авибактама приведены в Таблице 2 [20]. Цефтазидим и авибактам хорошо проникают в ткани, объём распределения их примерно равен объёму межклеточной жидкости. Концентрации препарата в жидкости, выстилающей альвеолы легких (ЖВА), были изучены у здоровых добровольцев и пациентов с нозокомиальной пневмонией и составляют 20-30% от уровня в сыворотке крови.
Значимых различий фармакокинетических параметров цефтазидима-авибактама в зависимости от пола и возраста не выявлено. При печёночной недостаточности нет необходимости в изменении режима дозирования препарата. В то же время у пациентов с нарушенной функцией почек (клиренс креатинина <50 мл/мин) требуется коррекция дозы цефтазидима-авибактама (Таблица 3) [19].
Следует помнить, что цефтазидим и авибактам удаляются из организма при проведении гемодиализа (около 55% введенного препарата удаляется за 4-часовой сеанс), поэтому цефтазидим-авибактам должен вводиться после завершения сеанса гемодиализа [20].
Таблица 2. Основные фармакокинетические параметры цефтазидима и авибактама [20]
Таблица 3. Коррекция дозы цефтазидима-авибактама при почечной недостаточности [19]
Фармакодинамика
Одобренный в настоящее время режим введения цеф-тазидима-авибактама путем 2-часовой внутривенной ин-фузии основан на данных о фармакодинамике препарата. Хорошо известно, что для обеспечения эффективной терапии цефтазидимом необходимо поддержание концентрации перепарата выше МПК в отношении возбудителя (Т>МПК) в течение 50-60% времени от интервала дозирования [21, 22]. Аналогичным образом, для авибактама целевым фармакодинамическим параметром является процент времени, в течение которого концентрация ингибитора поддерживается выше пороговой концентрации (Т>СТ) [23, 24]. Пороговой концентрацией (СТ) считается такая концентрация ингибитора бета-лактамаз, которую необходимо поддерживать при его совместном применении с бета-лактамом для подавления бактериального роста. Таким образом, концентрация ингибитора >СТ позволяет ему эффективно инактивировать бета-лактамазы по мере их продукции микробной клеткой, обеспечивая бета-лактаму возможность связываться с ПСБ и оказывать антимикробный эффект. При снижении концентрации ингибитора ниже СТ бета-лактамазы начинают ги-дролизовать молекулы антибиотика. Таким образом, для эффективной терапии цефтазидимом-авибактамом необходимо: 1) обеспечить концентрацию авибактама >СТ и 2) добиться Т>МПК цефтазидима >50% времени от интервала дозирования [23, 24].
На основании данных о фармакокинетике и фармакодинамике цефтазидима и авибактама, принимая в качестве целевых параметров Т>МПК для цеф-
тазидима >50% и T>CT для авибактама >50% при CT = 1 мг/л, с использованием статистического моделирования по методу Монте-Карло было рассчитано, что при проведении 2-часовой внутривенной инфузии стандартной дозы препарата (2000 мг + 500 мг) каждые 8 ч вероятность достижения целевых фармакодинамических параметров составит >98% при инфекциях, вызванных возбудителем с МПК цефтазидима-авибактама <8 мг/л [20]. Эти же расчёты послужили основанием для выбора пороговых значений МПК при определении чувствительности микроорганизмов к цефтазидиму-авибактаму. Согласно принятым критериям интерпретации результатов определения чувствительности, штаммы энтеробакте-рий и синегнойной палочки считаются чувствительными при МПК цефтазидима-авибактама <8 мг/л, резистентными - при МПК >8 мг/л [18].
Зарегистрированные показания к применению
В настоящее время цефтазидим-авибактам официально разрешен у взрослых пациентов для лечения осложненных интраабдоминальных инфекций (оИАИ); осложненных инфекций мочевых путей (оИМП), включая пиелонефрит; нозокомиальной пневмонии (НП), в том числе вентилятор-ассоциированной пневмонии (ВАП); а также инфекций, вызванных аэробными ГОБ у пациентов с ограниченным выбором АМП [18]. Последнее показание является уникальным для цефтазидима-авибактама и позволяет назначать этот препарат в качестве «терапии спасения» при инфекциях, вызванных резистентными штаммами ГОБ. Все зарегистрированные показания к применению цефтазидима-авибактама в клинической практике основаны на результатах масштабной программы клинических исследований (КИ) 2/3-й фазы у взрослых пациентов.
Эффективность и безопасность цефтазидима-авибактама по данным КИ 2/3-й фазы
Программа КИ цефтазидима-авибактама включала в себя исследования 2-й фазы у взрослых пациентов с оИАИ и оИМП и исследования 3-й фазы при тех же нозологиях, а также при НП, включая ВАП. Краткая характеристика проведенных исследований и их основные результаты (клиническая и микробиологическая эффективность) приведены в Таблице 4.
КИ 2-й фазы при оИАИ [15] и оИМП [25] в данном обзоре не будут рассматриваться подробно, поскольку они имели определённые ограничения (небольшой размер выборки, доза и/или режим введения цефтазиди-ма-авибактама отличались от использованных в исследованиях 3-й фазы и зарегистрированных в настоящее время). Тем не менее, результаты КИ 2-й фазы и предварительные результаты исследований 3-й фазы убедительно продемонстрировали эффективность цефтази-дима-авибактама, что позволило Управлению США по контролю за лекарствами и продуктами питания (FDA) в 2015 г. в приоритетном порядке разрешить применение препарата в клинической практике.
Осложненные интраабдоминальные инфекции
В КИ 3-й фазы у пациентов с оИАИ цефтазидим-
Козлов Р.С. и соавт.
Параметры Цефтазидим 2 г каждые 8 ч Авибактам 500 мг каждые 8 ч
Объём распределения л 17,0 22,2
Пиковая концентрация (Стах), мг/л 90,4 14,6
Период полувыведения (^/2), ч 2,7 2,7
ПФК, мгхч/л 291 38,2
Связывание с белками плазмы 21% 8%
Элиминация 83% с мочой >97% с мочой
Проникновение в ЖВА 21% 25-35%
Клиренс креатинина Режим дозирования Частота введения Длительность инфузии
31-50 мл/мин 1000 мг + 250 мг Каждые 8 ч 2 ч
16-30 мл/мин 750 мг + 187,5 мг Каждые 12 ч 2 ч
6-15 мл/мин 750 мг + 187,5 мг Каждые 24 ч 2 ч
Терминальная почечная недостаточность, включая гемодиализ 750 мг + 187,5 мг Каждые 48 ч 2 ч
авибактам в комбинации с метронидазолом показал эффективность лечения, сравнимую с таковой меропе-нема [26]. В два сходных по дизайну КИ ^ЕС1Д1М-1 и RECLAIM-2) в общей сложности было включено более 1000 пациентов (532 и 534 в группе лечения цефта-зидимом-авибактамом и меропенемом соответственно). Клиническая эффективность составила 81,6% (429/520) 84,9% (444/523), микробиологическая эффективность - 82,1% (276/336) vs. 87,4% (311/356) в группах лечения цефтазидимом-авибактамом и меро-пенемом соответственно. В данном исследовании у 111 пациентов были выделены резистентные к цефтазидиму возбудители (47 и 64 в указанных группах). Несмотря на наличие инфекции, вызванной резистентными возбудителями, клиническая эффективность терапии в этой субпопуляции пациентов оставалась высокой (83% vs. 85,9% в группах лечения цефтазидимом-авибактамом и меропенемом соответственно) [26].
Осложненные инфекции мочевых путей
Эффективность цефтазидима-авибактама при оИМП была изучена в двух идентичных по дизайну КИ 3-й фазы RECAPTURE-1 и RECAPTURE-2, разработанных в соот-
ветствии с требованиями FDA и Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA).
Препаратом сравнения был выбран дорипенем, минимальная длительность лечения цефтазидимом-ави-бактамом или дорипенемом составляла 5 суток, после чего пациенты обеих групп могли быть переведены на пероральную терапию ципрофлоксацином или (при резистентности возбудителя к ципрофлоксацину) ко-три-моксазолом до общей продолжительности курса лечения антибиотиками 10-14 дней [27].
В общей сложности в обоих исследованиях участвовали 1033 пациента (516 получали цефтазидим-авибактам и 517 получали дорипенем). Клиническая эффективность составила 96,2% (378/393), микробиологическая эффективность - 95,2% (374/393) в группе лечения цефтазидимом-авибактамом и 97,6% (407/417) и 94,7% (395/417) в группе лечения дорипенемом. Среди выделенных возбудителей, 159 штаммов были резистентными к цефтазидиму. У пациентов с инфекциями, вызванными такими возбудителями, микробиологическая эффективность оказалась сходной при лечении цефтазидимом-авибактамом (62,7%, 47/75) и дорипенемом (60,7%, 51/84). Таким образом, резуль-
Таблица 4. Краткая характеристика и результаты основных КИ цефтазидима-авибактама
Показание к применению Фаза Цефтазидим-авибактам Группа сравнения Примечания, источник
Доза N Эффективность Препарат и доза ^ Эффективность
оИАИ 2 2000 мг + 500 мг 101 КЭ 92% + метронидазол (80/87) 500 мг в/в каждые МЭ 91,2% 8 ч 5-14 дней (62/68) Меропенем 1000 мг 102 КЭ 94,4% в/в каждые 8 ч (85/90) 5-14 дней МЭ 93,4% (71/76) Lucasti et al. [15]
оИМП 2 500 мг + 125 мг 68 КЭ 85,7% в/в каждые 8 ч (24/28) минимум 4 суток МЭ 70,4% (19/27) Имипенем/ 67 КЭ 80,6% циластатин 500 мг (29/36) в/в каждые 6 ч МЭ 71,4% минимум 4 суток (25/35) Доза цефтазидима-авибактама ниже, чем в КИ 3-й фазы После 4 суток лечения был разрешен перевод на ципрофлоксацин внутрь Vazquez et al. [25]
оИАИ (RECLAIM-1) (RECLAIM-2) 3 2000 мг + 500 мг 532 КЭ 81,6% + метронидазол (429/520) 500 мг в/в каждые МЭ 82,1% 8 ч 5-14 дней (276/336) Меропенем 1000 мг 534 КЭ 84,9% в/в каждые 8 ч (444/523) 5-14 дней МЭ 87,4% (31 1/356) Mazuski et al. [26]
оИМП (RECAPTURE-1) (RECAPTURE-2) 3 2000 мг + 500 мг 516 КЭ 96,2% в/в каждые 8 ч (378/393) минимум 5 суток МЭ 95,2% (374/393) Дорипенем 500 мг 517 КЭ 97,6% в/в каждые 8 ч (407/417) минимум 5 суток МЭ 94,7% (395/417) После 5 суток лечения был разрешен перевод на ципрофлоксацин или ко-тримоксазол внутрь Wagenlehner et al. [27]
оИАИ и оИМП (REPRISE) 3 2000 мг + 500 мг 165 КЭ 90,9% в/в каждые 8 ч (140/154) 5-21 день МЭ 81,8% (126/154) Наилучшая возмож- 168 КЭ 91,2% ная терапия, дозиро- (135/148) вание в соответствии МЭ 63,5% с инструкцией (94/144) 5-21 день оИМП и оИАИ, вызванные P. aeruginosa и энтеробактериями, резистентными к цефтазидиму Carmeli et al. [28]
НП и ВАП (REPROVE) 3 2000 мг + 500 мг 409 КЭ 68,8% в/в каждые 8 ч (245/356) 7-14 дней МЭ 55,6% (95/171) Меропенем 1000 мг 408 КЭ 73,0% в/в каждые 8 ч (270/370) 7-14 дней МЭ 64,1% (118/184) Torres et al. [28]
* N - количество пациентов в ITT-популяции (популяция пациентов, подлежащих лечению), КЭ - клиническая эффективность, МЭ - микробиологическая эффективность.
Козлов Р.С. и соавт.
таты исследований при оИМП свидетельствуют о том, что цефтазидим-авибактам не уступает по клинической и микробиологической эффективности дорипенему, в том числе при лечении инфекций, вызванных резистентными к цефтазидиму возбудителями [27].
Инфекции, вызванные штаммами энтеробактерий и P. aeruginosa, резистентными к цефтазидиму
Эффективность цефтазидима-авибактама при инфекциях, вызванных штаммами Enterobacterales или P. aeruginosa, резистентными к цефтазидиму, была изучена в специальном открытом рандомизированном исследовании 3-й фазы, в котором в группе сравнения использовалась наилучшая доступная терапия [28].
В исследование включались пациенты в возрасте от 18 до 90 лет с оИАИ и оИМП. Цефтазидим-авибактам применялся в стандартном режиме: 2000 мг + 500 мг путем 3-часовой в/в инфузии каждые 8 ч, при лечении оИАИ - в комбинации с метронидазолом в дозе 500 мг в/в каждые 8 ч. Дозирование препарата сравнения проводилось в соответствии с инструкцией по его применению. В исследование было включено 333 пациента (165 в группу цефтазидима-авибактама и 168 в группу сравнения). Наиболее часто (в 97% случаев) в качестве терапии сравнения использовалась монотерапия карба-пенемами - имипенемом или меропенемом. Клиническая эффективность составила 90,9% (140/154) и 91,2% (135/148), микробиологическая эффективность -81,8% (126/154) и 63,5% (94/144) при лечении цеф-тазидимом-авибактамом и в группе сравнения соответственно [28].
Среди 288 выделенных микроорганизмов, резистентными к цефтазидиму-авибактаму были только 25 изолятов (т.е. 91,3% были чувствительными к данному антибиотику). Интересно, что в группе лечения оИМП цефтазидимом-авибактамом у 7 из 9 пациентов с инфекцией, вызванной штаммами P. aeruginosa, резистентными к цефтазидиму-авибактаму in vitro (МПК >8 мг/л), была отмечена эрадикация возбудителя [28]. В данном случае эффективность препарата, возможно, была отчасти обусловлена его высокими концентрациями в моче. Кроме того, в целом, микробиологическая эффективность цефтазидима-авибактама при лечении оИМП в данном исследовании оказалась выше таковой препарата сравнения (чаще всего назначался имипенем).
Нозокомиальная пневмония и вентилятор-ассоции-рованная пневмония
В декабре 2017 г. были опубликованы результаты КИ 3-й фазы (REPROVE), в котором цефтазидим-авибактам сравнивался с меропенемом при лечении пациентов с НП, в том числе ВАП [28]. В исследование было включено более 800 пациентов (409 в группу цефтазидима-ави-бактама и 408 в группу меропенема) в 23 странах мира.
До получения результатов микробиологического исследования пациентам также назначали линезолид или ванкомицин (против грамположительных возбудителей) и амикацин или другой аминогликозид при отсутствии противопоказаний и подозрении на инфекцию, вызванную резистентными ГОБ. Микроорганизмы были выделены у 355 пациентов, из них у 203 (57%) был обнаружен один
возбудитель, а у 152 (43%) была диагностирована полимикробная инфекция. У 66 (19%) больных выделялись как ГОБ, так и грамположительные микроорганизмы.
Наиболее часто у пациентов с НП и ВАП выделялись штаммы K. pneumoniae (86 изолятов) и P. aeruginosa (77 изолятов). У 100 пациентов (28%) были обнаружены одна или несколько ГОБ, резистентных к цефтазидиму (79 - Enterobacterales и 25 - P. aeruginosa). Два штамма K. pneumoniae и 9 штаммов P. aeruginosa оказались резистентными к цефтазидиму-авибактаму, а 6 штаммов Enterobacterales (5 - K. pneumoniae и 1 - S. marcescens) и 31 штамм P. aeruginosa были нечувствительными к ме-ропенему (МПК >2 мг/л). Два штамма K. pneumoniae и 8 штаммов P. aeruginosa оказались нечувствительными к обоим АМП.
По клинической эффективности цефтазидим-авибак-там не уступал меропенему: 68,8% (245/356) в сравнении с 73% (270/370). Микробиологическая эффективность была ниже, чем клиническая, но также достоверно не отличалась между группами лечения: 55,6% (95/171) в сравнении с 64,1% (118/184) для цефтазидима-ави-бактама и меропенема соответственно [28].
Для различных видов микроорганизмов микробиологическая эффективность (эрадикация или предполагаемая эрадикация) составила для энтеробактерий 75-90,9% и 60-88,9%, а для P. aeruginosa - 42,9% и 40% для цефтазидима-авибактама и меропенема соответственно.
Таким образом, по результатам данного исследования цефтазидим-авибактам может рассматриваться как эффективная альтернатива меропенему при лечении НП и ВАП.
Безопасность применения цефтазидима-авибактама по данным КИ
По данным КИ 2/3-й фазы цефтазидим-авибактам продемонстрировал хороший профиль безопасности [15, 25-28]. Учитывая большой объём данных по безопасности цефтазидима, накопленных за несколько десятилетий его клинического применения, основной интерес представляют возможные нежелательные лекарственные реакции авибактама. Нежелательные явления (НЯ), зарегистрированные в КИ цефтазидима-ави-бактама, в основном, были нетяжелыми и не требовали отмены исследуемого препарата. Наиболее частыми НЯ были нарушения со стороны ЖКТ (диарея, тошнота, рвота), головная боль, лихорадка. В целом, частота НЯ и серьёзных НЯ не различалась в группах лечения цефтазидимом-авибактамом и препаратами сравнения. При терапии цефтазидимом-авибактамом были зарегистрированы единичные случаи развития Clostridium difficile-ассоциированной диареи [27].
В отдельном исследовании у здоровых мужчин-добровольцев в возрасте от 18 до 45 лет оценивали влияние цефтазидима-авибактама на длительность интервала QT [30]. Участникам вводили однократно цеф-тазидим-авибактам 3000 мг + 2000 мг, цефтаролин-авибактам 1500 мг + 2000 мг, моксифлоксацин 400 мг (положительный контроль) и плацебо (отрицательный контроль) с интервалом не менее 3 дней. При анализе данных 50 человек, получивших цефтазидим-авибактам
Козлов Р.С. и соавт.
в супратерапевтической дозе (3000 мг + 2000 мг), оказалось, что изменения интервала QT у них составили не более 5,8 мсек, что значительно ниже порогового значения (10 мсек), установленного регуляторными органами [30].
Направления дальнейших КИ цефтазидима-авибак-тама
По данным сайта www.clinicaltrials.gov [31], на сегодняшний день уже завершены исследования цефтазиди-ма-авибактама у детей (фармакокинетики [32], эффективности и безопасности при оИМП и оИАИ), а также исследование фармакокинетики препарата у пациентов с муковисцидозом. Кроме того, изучается фармакокине-тика препарата у пациентов, находящихся в отделениях реанимации и интенсивной терапии с почечной недостаточностью, требующей гемодиализа, и больных в критическом состоянии. Таким образом, в будущем ожидается разрешение применения цефтазидима-авибактама для лечения инфекций у детей, а также появление рекомендаций по его оптимальному дозированию у особых категорий пациентов.
Опыт применения цефтазидима-авибактама в клинической практике
С момента регистрации цефтазидима-авибактама FDA в 2015 г. уже накоплен некоторый опыт его клинического применения при различных инфекциях. Зарегистрированное показание «лечение инфекций, вызванных аэробными ГОБ у пациентов с ограниченным выбором антибактериальной терапии» позволяет применять цеф-тазидим-авибактам для лечения инфекций различной локализации, вызванных резистентными микроорганизмами.
В исследовании Shields R. и соавт. [33] были ретроспективно проанализированы результаты лечения 109 пациентов с бактериемией, вызванной карбапе-неморезистентными штаммами K. pneumoniae. Первичная бактериемия была отмечена у 26% пациентов, источниками вторичной бактериемии были ИАИ (46%), пневмония (13%), ИМП (13%) и инфекции кожи и мягких тканей (3%). Для терапии инфекции использовали цефтазидим-авибактам (n=13), карбапенем + аминогли-козид (n=25), карбапенем + колистин (n=30) и другие препараты (n=41). Клиническая эффективность составила 85% (11/13), 48% (12/25), 40% (12/30) и 37% (15/41) соответственно. Цефтазидим-авибактам в 8 случаях применялся в виде монотерапии и в 5 - в комбинации с гентамицином, при этом эффективность лечения была достигнута у 6/8 и 5/5 пациентов соответственно. Терапия цефтазидимом-авибактамом обеспечивала лучшие результаты лечения, а также лучшие показатели 30-дневной и 90-дневной выживаемости пациентов (92% vs. 69% и 55%, соответственно, в сравнении с другими режимами лечения). Кроме того, у пациентов, получавших лечение аминогликозидами или колистином, достоверно чаще отмечались явления нефротоксичности.
В другой работе [34] были ретроспективно оценены результаты лечения 31 пациента с онкогематоло-
Козлов Р.С. и соавт.
гическими заболеваниями и бактериемией, вызванной штаммами энтеробактерий, продуцирующими карбапе-немазы. У 45% пациентов бактериемия была расценена как первичная. Среди возбудителей основным была K. pneumoniae (80,6%), а основным типом карбапене-маз - OXA-48. Лечение цефтазидимом-авибактамом получали 8 пациентов, из них 6 пациентов выжили. Показатели 30-дневной летальности составили 25% (n=2) при лечении исследуемым препаратом и 52,2% (n=12) в группе сравнения. Следует отметить, что у пациентов, получавших цефтазидим-авибактам, наблюдалась более высокая частота клинического излечения в течение 14 дней с момента начала терапии, чем в группе сравнения (75% vs. 34,8%, p=0,031).
Temkin E. и соавт. проанализировали серию клинических случаев, когда цефтазидим-авибактам назначался в качестве «терапии спасения» 38 пациентам с различными инфекциями, вызванными карбапенеморезистентны-ми бактериями [35]. У большинства пациентов (36/38) проводилась предшествующая терапия другими АМП, которая оказалась неэффективной, после чего был назначен цефтазидим-авибактам (в среднем, на 16 суток). Среди выделенных возбудителей преобладали штаммы карбапенеморезистентных энтеробактерий (n=36), в двух случаях инфекции были вызваны карбапенеморе-зистентными штаммами P. aeruginosa. Наиболее частой нозологией были оИАИ, в то же время цефтазидим-ави-бактам назначали и для лечения инфекций, не изученных в КИ, например, инфекций кожи и мягких тканей, остеомиелита, эндокардита, инфекций центральной нервной системы (вентрикулита и субдурального абсцесса). Бактериемия была отмечена в 68,4% случаев, и у 60,5% пациентов инфекции были расценены как жиз-неугрожающие. При применении цефтазидима-авибак-тама в виде монотерапии или в комбинации с другими АМП в 73,7% случаев удалось добиться клинического и/или микробиологического излечения при инфекциях, вызванных карбапенеморезистентными возбудителями, при которых в 95% случаев была отмечена неэффективность предшествующей терапии. При этом откладывание начала лечения цефтазидимом-авибактамом сопровождалось более неблагоприятными клиническими и микробиологическими исходами.
В январе 2018 г. были опубликованы результаты сравнительного анализа эффективности терапии коли-стином и цефтазидимом-авибактамом инфекций, вызванных карбапенеморезистентными штаммами энтеробактерий [36]. В работе были проанализированы данные пациентов, включенных в проспективное многоцентровое наблюдательное исследование CRACKLE (Консорциум по резистентности к карбапенемам у клебсиелл и других энтеробактерий), которым была назначена стартовая терапия цефтазидимом-авибактамом (n=38) и колистином (n=99) по поводу инфекций кровотока (46%), инфекций дыхательных путей (22%) и инфекций другой локализации. Результаты лечения оценивали по состоянию пациентов через 30 дней от момента начала терапии. У пациентов, получавших лечение цефтазиди-мом-авибактамом, 30-дневная больничная летальность от всех причин составила 9%, в то время как в группе колистина - 32% (различие между группами - 23%; 95%
доверительный интервал (ДИ) 5-35%, р=0,001) [36]. Вероятность более благоприятного исхода в группе пациентов, получавших цефтазидим-авибактам, составила 64% (95% ДИ 57-71%) по сравнению с терапией коли-стином. Таким образом, по результатам данного анализа было продемонстрировано преимущество цефтазиди-ма-авибактама перед колистином по эффективности при лечении инфекций, вызванных карбапенеморезистент-ными штаммами энтеробактерий, однако эти результаты требуют дальнейшего подтверждения в рандомизированных контролируемых исследованиях.
На сегодняшний день также опубликовано 2 сообщения об успешном лечении менингита, вызванного карбапенеморезистентными штаммами K. pneumoniae [37, 38]. Данные об эффективности применения цефта-зидима-авибактама в дозе 2000 мг + 500 мг путем внутривенной инфузии каждые 6 ч в виде монотерапии [37] или каждые 8 ч в комбинации с интравентрикулярным введением гентамицина [38] являются очень важными для клинической практики, поскольку при инфекциях ЦНС, вызванных карбапенеморезистентными возбудителями, остаётся крайне мало вариантов терапии.
Интересна также возможность применения комбинации цефтазидима-авибактама с азтреонамом для лечения инфекций, вызванных карбапенеморезистентными штаммами K. pneumoniae, продуцирующими не только ОХА-48, но и МБЛ (в частности, NDM). Известно, что цефтазидим-авибактам не обладает активностью против штаммов, продуцирующих МБЛ. В исследованиях in vitro при одновременном применении цефтазидима-авибак-тама и азтреонама был обнаружен синергизм в отношении МБЛ-продуцирующих штаммов Enterobacterales и P. aeruginosa [39-41].
В работе исследователей из Испании [42] была проанализирована клиническая эффективность применения комбинации цефтазидима-авибактама с азтрео-намом у пациентов с инфекциями, вызванными штаммами K. pneumoniae, продуцирующими бета-лактамазы NDM-1, ОХА-48 и CTX-M-15. Указанную комбинацию получали 10 пациентов с различными инфекциями (оИАИ, ИМП, НП, катетер-ассоциированная инфекция кровотока и медиастинит). Бактериемия была отмечена у 50% пациентов. Все инфекции были зарегистрированы во время вспышки в стационаре и были вызваны штаммом KP-HUB-ST147, резистентным ко всем бета-лактам-ным антибиотикам, включая азтреонам (МПК >32 мг/л), цефтазидим-авибактам (МПК >16/4 мг/л), меропенем (МПК >6 мг/л), имипенем (МПК >16 мг/л), к аминогли-козидам, фторхинолонам, и ко-тримоксазолу и умеренно резистентным к тигециклину (МПК=2 мг/л). У 4 из 5
пациентов возбудитель также был резистентным к коли-стину (МПК >8 мг/л). Клиническая эффективность лечения была достигнута у 6 из 10 пациентов [42]. Таким образом, цефтазидим-авибактам не только представляет собой перспективный препарат для терапии инфекций, вызванных энтеробактериями, продуцирующими сери-новые карбапенемазы, но в комбинации с азтреонамом может быть эффективным против МБЛ-продуцирующих Enterobacterales и P. aeruginosa [40].
Заключение
Цефтазидим-авибактам является крайне востребованным АМП для лечения инфекций, вызванных полирезистентными ГОБ. Для клинической практики особый интерес представляет активность препарата в отношении возбудителей, продуцирующих БЛРС, и карбапене-морезистентных энтеробактерий.
В клинических исследованиях цефтазидим-авибак-там продемонстрировал эквивалентную карбапенемам эффективность при лечении оИАИ и оИМП, НП и ВАП, а также инфекций, вызванных резистентными к цефта-зидиму штаммами Enterobacterales и P. aeruginosa. Сообщения о пострегистрационном применении цефта-зидима-авибактама при лечении инфекций различной локализации, вызванных карбапенеморезистентными штаммами энтеробактерий, свидетельствуют о его высокой эффективности, в том числе в случаях неудачи предшествующей терапии.
Учитывая разнообразие механизмов и фенотипов резистентности нозокомиальных ГОБ к бета-лактамным антибиотикам и АМП других химических классов, огромное значение для выбора оптимальной антибактериальной терапии имеет быстрая микробиологическая диагностика с использованием современных методов идентификации возбудителей и детекции определенных детерминант резистентности. В то же время в условиях реальной клинической практики в РФ, когда получение результата бактериологического исследования обычно занимает от 48 до 72 ч, цефтазидим-авибактам следует рассматривать как эффективный и безопасный препарат для эмпирической терапии тяжёлых нозокомиальных инфекций, особенно в стационарах, в которых основными возбудителями нозокомиальных инфекций являются полирезистентные штаммы Enterobacterales и P. aeruginosa.
Статья подготовлена при финансовой поддержке компании Pfizer. В статье выражена позиция авторов, которая может отличаться от позиции компании Pfizer.
Козлов Р.С. и соавт.
Литература
1. Xu Z.Q., Flavin M.T., Flavin J. Combating multidrug-resistant Gramnegative bacterial infections. Expert Opin Investig Drugs. 2014;23:163-182.
2. WHO publishes list of bacteria for which new antibiotics are urgently needed. Available at: www.who.int/mediacentre/news/ releases/2017/bacteria-antibiotics-needed/en/.
3. Bush K. The ABCD's of beta-lactamase nomenclature. J Infect Chemother. 2013;19:549-559.
4. Jacoby G.A. AmpC beta-lactamases. Clin Microbiol Rev. 2009;22:161-182.
5. Drawz S.M., Bonomo R.A. Three decades of ß-lactamase inhibitors. Clin Microbiol Rev. 2010;23:160-201.
6. Papp-Wallace K.M., Bethel C.R., Distler A.M., et al. Inhibitor resistance in the KPC-2 ß-lactamase, a preeminent property of this class A ß-lactamase. Antimicrob Agents Chemother. 2010;54:890-897.
7. Papp-Wallace K.M., Bonomo R.A. New ß-Lactamase inhibitors in the clinic. Infect Dis Clin North Am. 2016;30(2):441-464.
8. Zhanel G.G., Lawson C.D., Adam H., et al. Ceftazidime-avibactam: a novel cephalosporin/ß-lactamase inhibitor combination. Drugs.
2013;73:159-177.
9. Levasseur P., Girard A.M., Miossec C., Pace J., Coleman K. In vitro antibacterial activity of the ceftazidime-avibactam combination against Enterobacteriaceae, including strains with well-characterized ß-lactamases. Antimicrob Agents Chemother. 2015;59:1931-1934.
10. Levasseur P., Girard A.M., Claudon M., et al. In vitro antibacterial activity of the ceftazidime-avibactam (NXL104) combination against Pseudomonas aeruginosa clinical isolates. Antimicrob Agents Chemother. 2012;56:1606-1608.
11. Ehmann D.E., Jahic H., Ross P.L., et al. Avibactam is a covalent, reversible, non-ß-lactam ß-lactamase inhibitor. Proc Natl Acad Sci U S A. 2012;109(29):11663-11668.
12. Choi H., Paton R.S., Park H., Schofield CJ. Investigations on recyclisation and hydrolysis in avibactam mediated serine ß-lactamase inhibition. Org Biomol Chem. 2016;14(17):4116-4128.
13. Asli A., Brouillette E., Krause K.M., Nichols W.W., Malouin F. Distinctive binding of avibactam to penicillin-binding proteins of Gramnegative and Gram-positive bacteria. Antimicrob Agents Chemother. 2015;60(2):752-756.
14. Miossec C., Claudon M., Levasseur P., Black M.T. The ß-lactamase inhibitor avibactam (NXL104) does not induce ampC ß-lactamase in Enterobacter cloacae. Infect Drug Resist. 2013;6:235-240.
15. Lucasti C., Popescu I., Ramesh M.K., Lipka J., Sable C. Comparative study of the efficacy and safety of ceftazidime/avibactam plus metronidazole versus meropenem in the treatment of complicated intraabdominal infections in hospitalized adults: results of a randomized, double-blind, phase II trial. J Antimicrob Chemother. 2013;68:1 1831192.
16. Kuzmenkov A.Yu, Trushin I.V, Avramenko A.A., et al. AMRmap: an online platform for monitoring antibiotic resistance. Klinicheskaja mikrobiologija i antimikrobnaja himioterapija. 2017;19(2):84-90. Russian. (Кузьменков А.Ю., Трушин И.В., Авраменко А.А. и соавт. AMRmap: Интернет-платформа мониторинга антибиотикорези-стентности Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2017;19(2):84-90.).
17. Sukhorukova M.V., Edelstein M.V., Skleenova E.Yu., et al. Antimicrobial resistance of nosocomial Enterobacteriaceae isolates in Russia: results of multicenter epidemiological study «MARATHON» 20132014. Klinicheskaja mikrobiologija i antimikrobnaja himioterapija. 2017;19(1):49-56. Russian. (Сухорукова М.В., Эйдельштейн М.В., Склеенова Е.Ю. и соавт. Антибиотикорезистентность нозокомиальных штаммов Enterobacteriaceae в стационарах России: результаты многоцентрового эпидемиологического исследования «МАРАФОН» 2013-2014. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2017;19(1):49-56.).
18. Edelstein M.V., Sukhorukova M.V., Skleenova E.Yu., et al. Antimicrobial resistance of nosocomial Pseudomonas aeruginosa isolates in Russia: results of multicenter epidemiological study «MARATHON» 2013-
Козлов Р.С. и соавт.
2014. Klinicheskaja mikrobiologija i antimikrobnaja himioterapija. 2017;19(1):37-41. Russian. (Эйдельштейн М.В., Сухорукова М.В., Склеенова Е.Ю. и соавт. Антибиотикорезистентность нозокомиальных штаммов Pseudomonas aeruginosa в стационарах России: результаты многоцентрового эпидемиологического исследования «МАРАФОН» 2013-2014. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2017;19(1):37-41.).
19. Ministry of Health of the Russian Federation. Prescribing information for the use of medicinal products for medical use. Zavicefta. Available at: grls.rosminzdrav.ru. Russian. (Министерство здравоохранения Российской Федерации. Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения. Завицефта. Доступно по адресу: grls.rosminzdrav.ru).
20. Zasowski T.J., Rybak J.M., Rybak M.J. The p-lactams strike back: ceftazidime-avibactam. Pharmacotherapy. 2015;35(8):755-770.
21. MacVane S.H., Kuti J.L., Nicolau D.P. Clinical pharmacodynamics of antipseudomonal cephalosporins in patients with ventilator-associated pneumonia. Antimicrob Agents Chemother. 2014;58(3):1359-1364.
22. Drusano G.L. Prevention of resistance: a goal for dose selection for antimicrobial agents. Clin Infect Dis. 2003;36(Suppl. 1):S42-S50.
23. Dudley M.N. Combination beta-lactam and beta-lactamase-inhibitor therapy: pharmacokinetic and pharmacodynamic considerations. Am J Health Syst Pharm. 1995;52(6 Suppl. 2):S23-28.
24. Coleman K., Levasseur P., Girard A.M., et al. Activities of ceftazidime and avibactam against beta-lactamase-producing Enterobacteriaceae in a hollow-fiber pharmacodynamic model. Antimicrob Agents Chemother. 2014;58(6):3366-3372.
25. Vazquez J.A., González Patzán L.D., Stricklin D., et al. Efficacy and safety of ceftazidime-avibactam versus imipenem-cilastatin in the treatment of complicated urinary tract infections, including acute pyelonephritis, in hospitalized adults: results of a prospective, investigator-blinded, randomized study. Curr Med Res Opin. 2012;28(12):1921-1931.
26. Mazuski J.E., Gasink L.B., Armstrong J., et al. Efficacy and safety of ceftazidime-avibactam plus metronidazole versus meropenem in the treatment of complicated intra-abdominal infection: results from a randomized, controlled, double-blind, phase 3 program. Clin Infect Dis. 2016;62(11):1380-1389.
27. Wagenlehner F.M., Sobel J.D., Newell P., et al. Ceftazidime-avibactam versus doripenem for the treatment of complicated urinary tract infections, including acute pyelonephritis: RECAPTURE, a phase 3 randomized trial program. Clin Infect Dis. 2016;63(6):754-762.
28. Carmeli Y., Armstrong J., Laud P., et al. Ceftazidime-avibactam or best available therapy in patients with ceftazidime-resistant Enterobacteriaceae and Pseudomonas aeruginosa complicated urinary tract infections or complicated intra-abdominal infections (REPRISE): a randomized, pathogen-directed, phase 3 study. Lancet Infect Dis. 2016;16:661-673.
29. Torres A., Zhong N., Pachl J., et al. Ceftazidime-avibactam versus meropenem in nosocomial pneumonia, including ventilator-associated pneumonia (REPROVE): a randomised, double-blind, phase 3 non-inferiority trial. Lancet Infect Dis. 2017. pii: S1473-3099(17)30747-8.
30. Das S., Armstrong J., Mathews D., Li J., Edeki T. Randomized, placebo-controlled study to assess the impact on QT/QTc interval of supratherapeutic doses of ceftazidime-avibactam or ceftaroline fosamil-avibactam. J Clin Pharmacol. 2014;54(3):331-340.
31. U.S. National Library of Medicine. ClinicalTrials.gov. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=ceftazidime+and+avibacta m&Search=Search. Accessed on 28.01.2018.
32. Bradley J.S., Armstrong J., Arrieta A., et al. Phase I study assessing the pharmacokinetic profile, safety, and tolerability of a single dose of ceftazidime-avibactam in hospitalized pediatric patients. Antimicrob Agents Chemother. 2016;60(10):6252-6259.
33. Shields R.K., Potoski B.A., Haidar G., et al. Clinical outcomes, drug toxicity and emergence of ceftazidime-avibactam resistance among patients treated for carbapenem-resistant Enterobacteriaceae infections. Clin Infect Dis. 2016;63(12):1615-1618.
34. Castón JJ., Lacort-Peralta I., Martín-Dávila P., et al. Clinical efficacy
of ceftazidime/avibactam versus other active agents for the treatment of bacteremia due to carbapenemase-producing Enterobacteriaceae in hematologic patients. Int J Infect Dis. 2017;59:118-123.
35. Temkin E., Torre-Cisneros J., Beovic B., et al. Ceftazidime-avibactam as salvage therapy for infections caused by carbapenem-resistant organisms. Antimicrob Agents Chemother. 2017;61(2). pii: e01964-16.
36. van Duin D., Lok JJ., Earley M., et al. Colistin versus ceftazidime-avibactam in the treatment of infections due to carbapenem-resistant Enterobacteriaceae. Clin Infect Dis. 2018;66(2):163-171.
37. Samuel S., Edwards N., Rojas L., et al. Ceftazidime-avibactam for the treatment of post-neurosurgical meningitis caused by a Klebsiella pneumoniae carbapenemase (KPC)-producing Klebsiella pneumoniae. Open Forum Infect Dis. 2016;(3 Suppl. 1):1182.
38. Holyk A., Belden V., Lee J.J., et al. Ceftazidime/avibactam use for carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae meningitis: a case report. J Antimicrob Chemother. 2018;73(1):254-256.
39. Wenzler E., Deraedt M.F., Harrington A.T., et al. Synergistic activity of ceftazidime-avibactam and aztreonam against serine and metallo-ß-lactamase-producing Gram-negative pathogens. Diagn Microbiol Infect Dis. 2017;88:352-354.
40. Davido B., Fellous L., Lawrence C., et al. Ceftazidime-avibactam and aztreonam, an interesting strategy to overcome ß-lactam resistance conferred by metallo-ß-lactamases in Enterobacteriaceae and Pseudomonas aeruginosa. Antimicrob Agents Chemother.
2017;61:e01008-17.
41. Jayol A., Nordmann P., Poirel L., Dubois V. Ceftazidime/avibactam alone or in combination with aztreonam against colistin-resistant and carbapenemase-producing Klebsiella pneumoniae. J Antimicrob Chemother. 2018;73(2):542-544.
42. Shaw E., Rombauts A., Tubau F., et al. Clinical outcomes after combination treatment with ceftazidime/avibactam and aztreonam for NDM-1/OXA-48/CTX-M-15-producing Klebsiella pneumoniae infection. J Antimicrob Chemother. 2018;73(4):1104-1106.
Козлов Р.С. и соавт.
