Научная статья на тему 'Антибактериальная терапия инфекций ЛОР-органов'

Антибактериальная терапия инфекций ЛОР-органов Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

CC BY
3331
222
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
Журнал
Клиницист
ВАК
Область наук
Ключевые слова
ИНФЕКЦИИ ВЕРХНИХ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ / ИНФЕКЦИИ ЛОР-ОРГАНОВ / АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ / ФТОРХИНОЛОНЫ / МОКСИФЛОКСАЦИН

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Туровский А. Б., Карюк Ю. А., Кондрашина В. В.

В статье с точки зрения авторов изложены основные принципы и новые подходы к антибактериальной терапии инфекций ЛОРорганов и верхних дыхательных путей на основании данных отечественной и зарубежной литературы.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Antibiotic therapy for ENT infections

The paper outlines basic principles of and new approaches to antibiotic therapy for ENT and upper respiratory tract infections, from point of view of the authors, on the basis of the data available in Russian and foreign literature.

Текст научной работы на тему «Антибактериальная терапия инфекций ЛОР-органов»

АНТИБАКТЕРИАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ ИНФЕКЦИЙ

ЛОР-ОРГАНОВ

А.Б. Туровский, Ю.А. Карюк, В.В. Кондрашина

ГБУЗ «Московский научно-практический центр оториноларингологии им. Л.И. Свержевского» Департамента

здравоохранения г. Москвы

Контакты: Андрей Борисович Туровский mnpco@mosgorzdrav.ru

В статье с точки зрения авторов изложены основные принципы и новые подходы к антибактериальной терапии инфекций ЛОР-органов и верхних дыхательных путей на основании данных отечественной и зарубежной литературы.

Ключевые слова: инфекции верхних дыхательных путей, инфекции ЛОР-органов, антибактериальные препараты, фторхиноло-ны, моксифлоксацин

ANTIBIOTIC THERAPY FOR ENT INFECTIONS

A.B. Turovsky, Yu.A. Karyuk, V.V. Kondrashina

L.I. Sverzhevsky Moscow Scientific and Practical Center of Otorhinolaryngology, Moscow Healthcare Department

The paper outlines basic principles of and new approaches to antibiotic therapy for ENT and upper respiratory tract infections, from point of view of the authors, on the basis of the data available in Russian and foreign literature.

Key words: upper respiratory tract infections, ENT infections, antimicrobial agents, fluoroquinolones, moxifloxacin

Введение

Бактериальное воспаление ЛОР-органов является одной из наиболее частых проблем, с которой приходится сталкиваться отоларингологу в своей ежедневной практике. В то же время огромное количество антибактериальных препаратов как местного, так и системного действия, имеющихся в распоряжении врача, существенно затрудняет выбор правильной терапии. Оптимальным путем назначения антибиотика, безусловно, является выбор препарата по результатам проведенного бактериологического исследования с оценкой чувствительности микроорганизма к хими-опрепаратам. Однако в клинической практике этот подход малоприменим из-за длительности осуществления такого исследования. Соответственно, специалист стоит перед необходимостью осуществить эмпирический выбор антибактериального препарата. Современный уровень развития медицины не позволяет совершать такой выбор, базируясь на личном опыте, мнении авторитетных коллег и даже на результатах единичных научных исследований. Во избежание серьезных ошибок в назначении антибиотиков, в помощь врачу изданы многочисленные руководства, содержащие стандарты выбора препаратов. Такие стандарты базируются на большом количестве многоцентровых клинических исследований, которые включают тысячи пациентов, и осуществляются на самом

современном научно-методическом уровне. Очевидно, что такой широкий охват нозологий недоступен отдельно взятому врачу или лечебному учреждению.

Существующие стандарты лечения амбулаторных форм бактериального воспаления ЛОР-органов практически не имеют региональных особенностей (ввиду отсутствия серьезных различий резистентности возбудителей «домашних» инфекционно-воспалительных заболеваний ЛОР-органов), в то время как для лечения госпитальных форм они являются лишь ориентиром стартовой терапии с последующим уточнением вызвавшей инфекцию микрофлоры, ее чувствительности к антибиотикам и соответствующей корректировкой лечения.

С учетом многочисленности общих руководств, быстрый поиск интересующей ЛОР-врача нозологии значительно затрудняется. Методические рекомендации суммируют наиболее значимые в ЛОР-практике инфек-ционно-воспалительные заболевания и алгоритмы выбора антибиотиков. Данные алгоритмы базируются на общепризнанных отечественных и международных схемах лечения с учетом региональных особенностей чувствительности микроорганизмов к антибиотикам.

Путь введения антибиотиков

При легком и среднетяжелом течении заболевания антибиотикотерапию следует проводить препаратами, назначаемыми внутрь. При тяжелом течении заболе-

вания лечение необходимо начинать с парентерального, желательно внутривенного (в/в), введения и затем по мере улучшения состояния переходить на прием антибиотика внутрь (ступенчатая терапия).

Ступенчатая терапия предполагает двухэтапное применение антибактериальных препаратов: вначале парентеральное введение антибиотика, при улучшении состояния (как правило, через 3—4 дня) переход на пероральный прием этого же или сходного по спектру активности препарата. Например, амоксициллин/ клавуланат назначают в/в в течение 3 дней, далее — внутрь этот же препарат; либо моксифлоксацин в/в назначают в течение 3 дней, далее — внутрь. Длительность терапии, как правило, зависит от формы и степени тяжести заболевания. При остром синусите антибактериальная терапия в среднем проводится в течение 7—10 дней, при обострении хронического — до 3 нед.

Замена назначенного антибиотика осуществляется при:

1) возникновении побочных действий от первоначально назначенного антибиотика, который по своей переносимости, выраженности или потенциальной опасности требует отмены препарата;

2) неэффективности первоначально назначенного антибиотика в течение 2—3 сут от начала терапии;

3) получении результатов бактериологического исследования, позволяющего назначить антибиотик со значительно более высокой активностью в отношении выделенного микроорганизма.

Типичные ошибки при лечении воспалительных заболеваний ЛОР-органов

Нами обобщены наиболее типичные ошибки при назначении антибактериальных препаратов для лечения воспалительных заболеваний ЛОР-органов:

♦ попытка замены приема антибиотиков внутрь средствами, оказывающими только местное воздействие (например, ушные капли при остром среднем отите);

♦ назначение антибиотиков, неадекватных по спектру антимикробной активности:

пенициллин — малоактивен в отношении M. catarrhalis, неактивен в отношении пенициллиназопродуцирующих штаммов H. influenzae;

бициллин — не достигает в крови и тканях концентрации, обеспечивающей эрадикацию патогенов; малоактивен в отношении M. catarrhalis; неактивен в отношении пенициллиназопродуцирующих штаммов H. influenzae;

оксациллин — малоактивен в отношении подавляющего большинства возбудителей воспаления ЛОР-органов;

ампициллин — не достигает необходимой концентрации в крови и тканях при пероральном приеме;

ампиокс — яркий пример нерационального сочетания компонентов препарата, не позволяющего достигнуть реального синергизма действия входящих в состав антибиотиков;

эритромицин — создает низкие тканевые концентрации, не обеспечивающие эрадикации патогенов, в первую очередь H. influenzae;

гентамицин — неактивен в отношении пневмококка, ототоксичен в значительной степени;

линкомицин — не действует на H. influenzae; ципрофлоксацин — имеет низкую активность против пневмококка;

сульфаниламиды (ко-тримоксазол) — к ним констатирован высокий уровень резистентности микрофлоры в России;

тетрациклины (доксициклин) — к ним констатирован высокий уровень резистентности микрофлоры в России;

♦ назначение потенциально токсичных антибиотиков (ко-тримоксазол, линкомицин, хлорамфеникол, тетрациклины, аминогликозиды);

♦ введение антибиотиков внутримышечно при наличии возможности их приема внутрь;

♦ назначение антибиотиков короткими курсами — 3—5 дней (за исключением азитромицина и цефтриак-сона при остром среднем отите);

♦ назначение антибиотиков в низких дозах;

♦ назначение препаратов с недоказанной эффективностью в отношении конкретной нозологии;

♦ монотерапия с использованием физиотерапевтических методов, капель, спреев;

♦ стартовая терапия антибиотиками, относящимися к группе альтернативных препаратов, при отсутствии противопоказаний к применению препаратов первого выбора (например, стартовая терапия макролидами).

Тактика назначения антимикробных препаратов при воспалительных заболеваниях ЛОР-органов

Тактика выбора антибиотика при воспалительных заболеваниях ЛОР-органов представлена в таблице. При назначении антибактериальной терапии следует учитывать, что не все антимикробные препараты могут быть эффективно использованы для лечения респираторных инфекций в связи с ростом множественно-резистентных штаммов S. pneumoniae, a также H. influenzae и M. catarrhalis, продуцирующих ß-лактамазу. Ранние фторхинолоны обладают низкой активностью в отношении грамположительных микробов. Роль макролидных антибиотиков снижается в связи с ростом резистентности S. pneumoniae. Кроме того, макролиды обладают низкой активностью в отношении H. influenzae и не действуют на микробы семейства Enterobacteriaceae. Большинство ß-лактамных антибиотиков, включая новые цефалоспорины, имеют сниженную активность в отношении штаммов S. pneumoniae, резистентных к пенициллину, и не действуют на атипичные микроорганизмы. В этой связи актуальным является поиск новых альтернативных антибактериальных средств для лечения инфекций верхних дыхательных путей.

Выбор антибиотика при воспалительных заболеваниях ЛОР-органов

Нозологическая форма Этиология Особые условия Препараты выбора Альтернативные препараты Местнодействующие средства

Острый впервые выявленный синусит г , S. pneumoniae, (продолжительность „ . „ \ t < H. influenzae, < 4 нед): легкая , , ,. , , M. catarrhalis форма (нормальная температура тела) . При непереносимо-тт Амоксициллин, Нет предшествую- ; сти пенициллинов — „ ,г амоксициллин/кла-щей а/б терапии азитромицин, кла-вуланат ритромицин

Была предшествующая а/б терапия . , Цефтриаксон, . ,„ „ Амоксициллин/кла- , < 30 дней назад или левофлоксацин, вуланат при лечении данного моксифлоксацин заболевания

Острый впервые выявленный синусит (продолжительность S. pneumoniae, < 4 нед): средне- H. influenzae, тяжелая форма M. catarrhalis (субфебрильная температура) Цефтриаксон, Не получал амокси- Амоксициллин/кла- , левофлоксацин, циллин/клавуланат вуланат моксифлоксацин

Получал амоксицил- „ , Левофлоксацин, тт д лин/клавуланат (без , Цефтриаксон моксифлоксацин эффекта)

Острый впервые выявленный синусит „ . S. pneumoniae, (продолжительность \ t < H. influenzae, < 4 нед): тяжелая ,г . , ,. M. catarrhalis форма (фебрильная лихорадка) Не получал амокси- . , Цефтриаксон, Амоксициллин/кла-циллин/клавуланат левофлоксацин, вуланат или др. антибиотики моксифлоксацин

Получал амоксицил- , ,г Левофлоксацин, Цефтриаксон + лин/клавуланат (без , эффекта) моксифлоксацин метронидазол

S. pneumoniae, При непереноси- Амоксициллин, Без предшествую- мости пеницилли- „ .. амоксициллин/кла-щеи а/б терапии нов — азитромицин, вуланат кларитромицин

Подострый синусит H. influenzae, (продолжительность S. aureus, 4—12 нед) P. аeruginosa, Enterobacteriaceae При непереносимо-Предшествующая сти пенициллинов а/б терапия < 30 Амоксициллин/кла- или если больной дней назад или при вуланат в высокой получал амоксицил-лечении данного дозе, цефтриаксон лин/клавуланат — заболевания левофлоксацин, моксифлоксацин

Рецидивирующий S. pneumoniae, синусит (4 и более H. influenzae, эпизодов в год, S. aureus, каждый не менее P. аeruginosa, 7 дней) Enterobacteriaceae При непереносимости пенициллинов Не получал амокси- Амоксициллин/кла- или если больной циллин/клавуланат ' _ вуланат в высокой получал амоксицил-на данное обостре- дозе, цефтриаксон лин/клавуланат — левофлоксацин, моксифлоксацин

Получал амоксицил- лин/клавуланат на Левофлоксацин, Цефтриаксон + данное обострение моксифлоксацин метронидазол (без эффекта)

тг r «с / Цефтазидим, цефо- „ , Постинтубационныи S. aureus (в том числе л. Левофлоксацин, „при п • тт перазон, цефепим, , синусит в отделении MPSA), P. аeruginosa, При нахождении моксифлоксацин; т,^,'. ..„ предпочтительно . . реанимации и ин- Enterobacteriaceae, в стационаре > 48 ч , при MPSA ванкоми- в комбинации тенсивной терапии анаэробы цин, линезолид с амикацином

Цефтазидим, цефо- S. pneumoniae, перазон, цефепим, H. influenzae, т в комбинации Имипенем, меропе-„ „ с Терапия начинается г Одонтогенный S. aureus, с амикацином нем в комбинации „ п ■ до хирургического гайморит P. аeruginosa, и метронидазолом; с амикацином г . ? . . вмешательства , Enterobacteriaceae, тикарциллин/клаву- и метронидазолом анаэробы ланат в комбинации с амикацином

Продолжение таблицы

Нозологическая форма Этиология Особые условия Препараты выбора Альтернативные препараты Местнодействующие средства

Острый средний отит, в том числе на S. pneumoniae, Без предшествующей а/б терапии Амоксициллин, амоксициллин/кла- вуланат Цефуроксим аксе-тил; при непереносимости пеницил-линов азитромицин, кларитромицин

фоне назотрахеаль-ной интубации длительностью < 48 ч H. influenzae, M. catarrhalis Предшествующая а/б терапия < 30 дней назад или при лечении данного заболевания Амоксициллин/кла-вуланат Цефуроксим аксе-тил; цефтриаксон; при непереносимости пенициллинов левофлоксацин, моксифлоксацин

Острый средний отит на фоне назотрахе-альной интубации длительностью > 48 ч (часто протекает на фоне нозокомиаль-ной пневмонии) Pseudomonas spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp. Цефтазидим, цефе-пим, предпочтительно в комбинации с амикацином Цефтазидим, цефо-перазон, цефепим, имипенем, меропе-нем, тикарциллин/ клавуланат, предпочтительно в комбинации с амикацином

Хронический средний отит S. aureus (в том числе MPSA), Enterobac-teriaceae, P. aeruginosa Амоксициллин/кла-вуланат, левофлок-сацин, моксифлок-сацин Цефтазидим, цефо-перазон, цефепим, тикарциллин/кла-вуланат; при мр8а ванкомицин

Острый мастоидит S. pneumoniae, S. pyogenes, S. aureus Амоксициллин/кла-вуланат Левофлоксацин, моксифлоксацин, цефтриаксон

Хронический мастоидит Комбинация: S. aureus, Pseudomonas spp., Enterobacteriaceae, ß-гемолитический стрептококк, анаэробы Цефтриаксон, це-фепим Левофлоксацин, моксифлоксацин

Хронический тонзиллит S. pyogenes (ß-гемолитический стрептококк) Амоксициллин/кла-вуланат Цефуроксим аксе-тил; при непереносимости пеницилли-нов — линкомицин

Эпиглоттит S. pyogenes, H. influenzae Цефтриаксон, амоксициллин/кла- вуланат Хлорамфеникол, цефуроксим аксетил

Паратонзиллярный абсцесс Комбинация: S.pyogenes (ß-гемолитический стрептококк), S. aureus (в том числе MPSA), анаэробы Амоксициллин/кла-вуланат Цефуроксим + метронидазол, левофлоксацин, моксифлоксацин

Острый диффузный гнойный наружный отит S. aureus, Pseudomonas spp., Enterobacte-riaceae, анаэробы Ципрофлоксацин Цефтазидим, цефо-перазон, цефепим, имипенем, меропе-нем, тикарциллин/ клавуланат Кожная мазь: мупи-роцин; гентамицин + бетаметазон; капли: полимиксин В + нео-мицин + дексамета-зон, ципрофлокса-цин (ушные капли)

Фурункул наружного слухового прохода S. aureus, Streptococcus spp. Цефазолин Амоксициллин/кла-вуланат, ванкомицин Кожная мазь: мупи-роцин; фузидиевая кислота

Хронический наружный отит При себорейном дерматите Кожная мазь: гента-мицин + бетамета-зон; капли: полимик-син В + неомицин + дексаметазон

101 —1

Окончание таблицы

Нозологическая форма Этиология Особые условия Препараты выбора Альтернативные препараты Местнодействующие средства

Злокачественный наружный отит Pseudomonas spp., S. aureus, Streptococcus spp. Цефтазидим, цефо-перазон, цефепим, предпочтительно в комбинации с амикацином Ципрофлоксацин, имипенем, меро-пенем, азлоциллин, предпочтительно в комбинации с ами-кацином

Не MPSA Феноксиметилпени-циллин Ванкомицин при непереносимости Назальная мазь: мупироцин, фузиди-

Санация носителей S. aureus (в том числе пенициллинов евая кислота

S. aureus MPSA) Ванкомицин при Назальная мазь:

MPSA Оксациллин непереносимости пенициллинов мупироцин, фузиди-евая кислота

Бактериальный фарингит S. pyogenes (ß-гемолитический стрептококк), Феноксиметилпени-циллин, цефуроксим Амоксициллин/кла-вуланат, при непереносимости пеницил- Хлоргексидин, ми-рамистин

S. pneumoniae, менингококк аксетил линов азитромицин, кларитромицин

Примечание. А/б терапия — антибактериальная терапия; MPSA — метициллинорезистентные штаммы S. aureus.

Определенные перспективы лечения внебольнич-ных респираторных инфекций связаны с появлением в последние годы фторхинолонов III—IV поколений, которые характеризуются более высокой активностью в отношении S. pneumoniae. Первым препаратом этой группы был левофлоксацин, который превосходил по активности против пневмококка и атипичных возбудителей предыдущие фторхинолоны, в связи с чем данное поколение получило название «респираторные» или «антипневмококковые» фторхинолоны. Эти препараты обладают повышенной активностью против пневмококков, гемофильной палочки, стрептококков и стафилококков, сопоставимы с ципрофлок-сацином по активности против Enterobacteriaceae [1].

Подобно другим фторхинолонам моксифлоксацин проявляет бактерицидную активность путем связывания и ингибирования бактериальных топоизомераз — топоизомеразы II (гиразы) и топоизомеразы IV. Ин-гибирование топоизомераз приводит к гибели бактериальной клетки. Топоизомераза II является мишенью моксифлоксацина у грамотрицательных бактерий, у грамположительных бактерий препарат ингибирует обе топоизомеразы. Таким образом, действие моксифлоксацина на 2 мишени в грамположительных клетках отличает его от многих фторхинолонов, действующих только на одну мишень. В этой связи при применении моксифлоксацина вероятность развития резистентности у грамположительных микроорганизмов ниже, чем при применении других фторхинолонов, и может быть преодолена увеличением дозы введения [2].

Новые фторхинолоны характеризуются улучшенными фармакокинетическими и фармакодинамиче-скими характеристиками. Их биодоступность при при-

еме внутрь близка к 100 %, режим дозирования — 1 раз в сутки — делает указанные препараты чрезвычайно удобными для амбулаторного применения [3].

Первым препаратом нового поколения фторхинолонов был спарфлоксацин. Однако его применение было лимитировано побочными эффектами (фототоксичность, удлинение интервала QT). Кроме того, в настоящее время стали доступными в клинике другие препараты, превосходящие спарфлоксацин по уровню активности. К таким препаратам относятся несколько соединений, находящихся на разных фазах клинических исследований: моксифлоксацин, гатифлоксацин, гемифлоксацин, клинафлоксацин, ситафлоксацин. Некоторые из них (темафлоксацин, тровафлоксацин, гатифлоксацин, гемифлоксацин) также уже потеряны вследствие возможности развития тяжелых нежелательных лекарственных реакций [1].

Моксифлоксацин в июне 2000 г. был разрешен к клиническому применению в Российской Федерации под торговой маркой Авелокс® для лечения острого бактериального синусита. Переносимость моксифлок-сацина хорошая; побочные эффекты встречаются с такой же частотой, как и при использовании ранних фторхинолонов.

Преимущества моксифлоксацина перед ранними фторхинолонами:

♦ более высокая активность в отношении пневмококков, включая штаммы, резистентные к р-лактамам и другим препаратам (макролидам);

♦ более высокая активность в отношении стафилококков, в частности резистентных к метициллину (оксациллину) S. aureus;

♦ более высокая активность в отношении других грамположительных кокков;

♦ более высокая активность в отношении анаэробов;

♦ более высокая активность в отношении атипичных бактерий с внутриклеточной локализацией;

♦ активность в отношении штаммов, резистентных к ципрофлоксацину и офлоксацину, включая стафилококки, пневмококки и Е^егоЬа^епаееае.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Результаты клинического изучения моксифлокса-цина свидетельствуют о его высокой клинической и бактериологической эффективности при лечении больных с инфекциями верхних дыхательных путей — острым синуситом, острым отитом, ангиной (острым тонзиллофарингитом). В контролируемых сравнительных исследованиях моксифлоксацин показал по меньшей мере равную эффективность с амоксициллином, ко-амоксиклавом, цефуроксим аксетилом и кларитро-мицином при лечении больных с инфекциями ЛОР-органов [3—8].

Другим важным преимуществом фторхинолонов является их высокая биодоступность при приеме внутрь. Так, моксифлоксацин применяется один раз в сутки, что является важным достоинством для использования в амбулаторных условиях. Благодаря на-

личию различных форм приема и отсутствию существенных различий между фармакокинетическими параметрами моксифлоксацина при в/в и пероральном введении становится возможным применение препарата в стационаре для ступенчатой терапии с ранним переходом на прием препарата внутрь. Этот метод имеет несомненные социальные и экономические преимущества. Следовательно, антимикробные и фар-макокинетические свойства моксифлоксацина позволяют его рекомендовать для лечения бактериального воспаления ЛОР-органов [4].

Заключение

Таким образом, моксифлоксацин является высокоэффективным и перспективным препаратом для лечения бактериального воспаления ЛОР-органов — острых форм синусита, отита, эпиглоттита, ларингита, вульгарной ангины и трахеита. Достоинством фторхи-нолонов, учитывая их широкий антимикробный спектр, является возможность эффективной эмпирической терапии при любых формах бактериального воспаления ЛОР-органов до постановки микробиологического диагноза.

1. Quintiliani R., Owens R.Jr., Grant E. Clinical role of fluoroquinolones in patients with respiratory tract infections. Infect Dis Clin Pract 1999;8(Suppl 1):S28-41.

2. Klossek J.M., Siegert R., Nikolaidis P. et al. Sinusitis Study Group. Comparison of the efficacy and safety of moxifloxacin and trovafloxacin for the treatment of acute, bacterial maxillary sinusitis in adults.

J Laryngol Otol 2003;117(1):43-51.

3. Hampel B. Clinical needs in the millennium — rhinosinusitis — the role of moxifloxacin. In: Mandell L., ed. Proceedings of the First

ЛИТЕРАТУРА

International Moxifloxacin Symposium. Berlin: Springer-Verlag, 1999:174-7.

4. Дворецкий Л.И., Яковлев С.В. Ошибки в антибактериальной терапии инфекций дыхательных путей в амбулаторной практике. Лечащий врач 2003;(8):1-8.

5. Burke Т., Villanueva C., Mariano H.Jr. et al. Comparison of moxifloxacin and cefuroxime axetil in the treatment of acute maxillary sinusitis. Sinusitis Infection Study Group. Clin Ther 1999;21(10):1664-77.

6. Schedletzky H., Wiedemann В., Heisig P. The effect of moxifloxacin on its target

topoisomerases from Escherichia coli and Staphylococcus aureus. J Antimicrob Chemother 1999;43(Suppl B):31-7.

7. Krasemann C., Meyer J., Tillotson G. Evaluation of the clinical microbiology profile of moxifloxacin. Clin Infect Dis 2001;32(Suppl 1):S51-63.

8. Siegert R., Gehanno P., Nikolaidis P. et al. A comparison of the safety and efficacy of moxifloxacin (BAY 12-8039) and cefuroxime axetil in the treatment of acute bacterial sinusitis in adults. The Sinusitis Study Group. Respir Med 2000;94(4):337-44.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.