CC BY
131
АНТИБАКТЕРИАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ ИНФЕКЦИОННОГО ЭНДОКАРДИТА
В.П. Тюрин УДК 616.9: 616.126-002: 615.281
Национальный медико-хирургический Центр им. Н.И. Пирогова
Антибактериальная терапия - основа лечения больных инфекционным эндокардитом. В 2005 г Американская ассоциация сердца опубликовала новые рекомендации по диагностике, антибактериальной терапии и лечению осложнений инфекционного эндокардита, заменившие рекомендации 1995 г в связи со снижением эффективности ранее принятых режимов химиотерапии из-за роста резистентности возбудителей. Представлены основные положения этих рекомендаций, касающиеся антибактериальной терапии.
Ключевые слова: инфекционный эндокардит, антибактериальная терапия, резистентность, зеленящий стрептококк, стафилококк, энтерококк, НАСЕК-группа, отрицательная гемокультура, грибы.
ANTIBACTERIAL THERAPY OF INFECTIOUS ENDOCARDITIS
V.P. Tyurin
Antibacterial therapy is the basis for treatment of patients with infectious endocarditis. In 2005 the American heart association published new recommendations for diagnostics, antibacterial therapy and treatment of infectious endocarditis complications that replaced the recommendations of 1995 due to the reduced effectiveness of the formerly accepted chemotherapy regimens caused by growth of the causative agents' resistance. It presents the major provisions of these recommendations related to antibacterial therapy.
Keywords: Infectious endocarditis, antibacterial therapy, resistance, a-he-molytic streptococcus, staphylococcus, enterococcus, HACEK-group, negative hemoculture, fungi.
Основой лечения больных инфекционным эндокардитом (ИЭ) является антибактериальная терапия. В 1995-1998 гг. были опубликованы рекомендации по антибактериальной терапии ИЭ Американской ассоциации сердца (АНА), Британского общества антимикробной химиотерапии, Международного общества химиотерапии. За истекшие годы положение с резистентностью возбудителей к антибактериальным препаратам не улучшилось, появились полирезистентные микроорганизмы, что привело к снижению эффективности наиболее часто применяемых антибиотиков. В этой связи для успешной терапии ИЭ возникла необходимость пересмотра ранее принятых режимов химиотерапии. АНА в 2005 году опубликовала рекомендации по диагностике, антибактериальной терапии и лечению осложнений ИЭ. АНА впервые сформулировала рекомендации по антибактериальной химиотерапии ИЭ с позиции доказательной медицины с учетом класса рекомендаций и уровня доказательства. Рассмотрим основные положения этих рекомендаций, касающиеся антибактериальной терапии.
Классификация рекомендаций
Класс I: положение, о котором имеется доказательство и/или общее соглашение, что установленная процедура или лечение полезно и эффективно.
Класс II: положение, о котором имеются противоречивые доказательства и/или расхождение мнений, вокруг полезности/эффективности процедуры или лечения.
Класс II а: значение доказательство/мнение предпочтительнее полезности/ эффективности.
Класс II b: полезность/эффективность менее основательно признано, чем доказательство/мнение.
Класс III: положение, о котором имеется доказательство и/или общее соглашение, что эта процедура/лечение не полезно/эффективно, и может быть опасным.
Уровень доказательства
Уровень доказательства А: факты получены в многочисленных рандомизированных клинических испытаниях
Уровень доказательства В: факты получены в одиночном рандомизированном испытании или нерандомизированных исследованиях
Уровень доказательства С: согласие мнений экспертов.
Терапия ИЭ, вызванного высокочувствительными к пенициллину группой зеленящего стрептококка и Str. bovis (МПК пенициллина<0,12 мг/мл). Бактериологическое излечение с частотой >98% позволяет предвидеть у пациентов, прошедших полный 4-х недельный курс парентеральной терапии (табл. 1) пенициллином или цефтриаксоном ИЭ [1, 2]. Ампициллин может быть альтернативой применения пенициллина. Дополнительное назначение гентамицина сульфата к пенициллину или цефтриаксону оказывает синергизм действия in vitro, позволяющий убить возбудителей группы зеленящего стрептококка и S. bovis. Эффективность комбинации пенициллина или цефтриаксона вместе с гентамицином в результате подавляющего синергизма действия in vivo подтверждена на модели экспериментального эндокардита, вызванного группой зеленящего стрептококка или S. bovis на животных.
У пациентов, леченных по 2-х недельному режиму с любым из пенициллинов или цефтриаксоном в комбинации с аминогликозидом, имели сходный результат лечения, как при монотерапии пенициллином или цеф-триаксоном, применявшихся 4 недели [2, 3]. Исследования, выполненные в Южной Америке, США и Европе по применению комбинации единственной суточной дозы цефтриаксона с нетилмицином или гентамицином в однократой суточной дозе, показали такую же эффектив-
ность как и 2-х недельная терапия пенициллином вместе с аминогликозидом, назначаемым в суточной многократной дозе [3, 4]. 2-х недельный режим пенициллина или цефтриаксона в комбинации с единственной ежедневной суточной дозой гентамицина показан для неосложненных случаев эндокардита, вызванного высоко пенициллин-чувствительными штаммами группы зеленящего стрептококка и S. bovis. Для пациентов с известной экстракар-диальной инфекцией или при клиренсе креатинина <20 мл/мин 2-х недельный режим терапии не рекомендуется. Каждый из предложенных 2 -х или 4-х недельных режимов терапии имеет свои преимущества и недостатки. Монотерапия пенициллином или цефтриаксоном в течение 4-х недель позволяет избежать назначение гентамицина, который потенциально ото- и нефротоксичен. В сравнении с пенициллином простота применения одной суточной дозы цефтриаксона позволяет использовать ее для терапии в амбулаторных условиях [5].
Для пациентов, имеющих непереносимость пенициллина и цефтриаксона, ванкомицин является эффективной альтернативой. Длительное внутривенное применение его может осложняться тромбофлебитом, лихорадкой, анемией, тромбоцитопенией, сыпью и редко ототоксической реакцией. Ванкомицин должен вводиться медленно, более 1 часа для предотвращения риска развития синдрома «красного человека», ассоциированного с высвобождением гистаминактивных веществ.
Терапия ИЭ, вызванного группой зеленящего стрептококка и S. bovis с МПК > 0,12 и <0,5 мг/мл. Частота пенициллинрезистентности in vitro возрастает среди штаммов группы зеленящего стрептококка и S. bovis. Рекомендуемые режимы антибактериальной терапии для ИЭ естественного клапана, вызванного относительно пенициллин-резистентными штаммами представлены в табл. 2. Для этих пациентов пенициллин или цефтриаксон должен назначаться на 4 недели вместе с однократной суточной дозой гентамицина в течение первых 2-х недель лечения.
Терапия ИЭ, вызванного резистентными к пенициллину штаммами группы зеленящего стрептококка (МПК>0,5 мг/мл), а также Abiotrophia defective, Granuli-catella sp., Gemela sp. представляет большие трудности, поэтому лечение должно проводиться по режимам, рекомендованным для энтерококкового эндокардита.
Терапия ИЭ протезированного клапана (ИЭПК) или других протезированных материалов, вызванный группой зеленящего стрептококка и S. bovis. При выделении высокочувствительных к пенициллину штаммов пациенты должны получать 6 недель терапию пенициллином 24 мил. ЕД/сут или цефтриаксоном 2 г/сут в сочетании с (или без) гентамицином в течение первых 2-х недель. В случаях выделения штаммов возбудителей относительно или высоко резистентных к пенициллину (МПК>0,12 мг/мл) терапия должна проводиться в течение 6 недель
Табл. 1. Терапия ИЭ, вызванного S. viridans, S. bovis, чувствительных к пенициллину (МПК<0,12 мг/мл) [Baddur L.M. и др., 2005]
Препарат, доза и путь введения
Длительность недели Доказа тельность Примечания
Пенициллин 12-18 млн. ЕД в/в постоянно или в 6 равных дозах 4
IA
Цефтриаксон 2 г/сут в/в, в/м в 1 дозе
4
Больные >65 лет, с нарушением функции 8 пары черепно-мозговых нервов или почечной функции
Пенициллин 12-18 млн. ЕД в/в постоянно или в 6 равных дозах 2
Цефтриаксон 2 г/сут в/в, в/м в 1 дозе
Гентамицином 3 мг/сут в/в, в/м в 1 дозе
2-х недельная терапия не показана пациентам с карди-альными и экстракардиальными абсцессами, клиренсом креатинина <20 мл/мин, нарушением функции 8 пары черепно-мозговых нервов
Примечание: Римская цифра - класс доказательности, заглавная буква - уровень доказа-тельности.
Табл. 2. Терапия ИЭ,
Препарат, доза и путь введения
Длительность недели Доказательность Примечания
Пенициллин 24 млн. ЕД в/в постоянно или 6 р/сут равными дозами 4
Цефтриаксон 2 г/ сут в/в, в/м в 1 дозе
Гентамицином 3 мг/сут в/в, в/м в 1 дозе
Если возбудитель высоко резистентен к пенициллину (МПК> 0,5 мг/мл), то показаны режимы терапии как при энтерококковом ИЭ
Ванкомицин 30мг/кг/сут в/в 2 равными дозами не более 2 г/ сут, если концентрация в сыворотке не недостаточно низка 4
Ванкомицин рекомендован пациентам с толерантностью к пенициллину или цефтриаксону
Примечание: Римская цифра - класс доказательности, заглавная буква - уровень доказательности
или
A
B
или
2
B
с
2
B
B
или
4
B
с
2
B
комбинацией пенициллина или цефтриаксона совместно с гентамиицном 3 мг/кг/сут. Терапия ванкомицином рекомендуется только для пациентов с непереносимостью пенициллина и цефтриаксона.
Терапия ИЭ, вызванного S. pneumoniae, S. pyogenes и группами В, С и G streptococci. ИЭ, вызванный этими возбудителями, относительно редко встречающийся. Пациенты с ИЭ, вызванным высокочувствительным к пенициллину возбудителем, должны получать 4 недели антимикробную терапию пенициллином, цефазолином, цефтриаксоном. Ванкомицин должен назначаться только пациентам с непереносимостью к ß-лактамазам.
Все больше и больше существует S. pneumoniae с промежуточной резистентностью (МПК >0,1 мг/мл до 1,0 мг/мл) или высокой резистентностью к пенициллину, выделенных у выздоровевших от бактериемии. Увеличивается по частоте перекрестная резистентность пневмококков к другим антимикробным агентам, таким как цефалоспорины, макролиды, фторхинолоны, карбапенемы и ванкомицин. У больных с пенициллин-резистентной инфекцией без менингита могут быть применены высокие дозы пенициллина или цефалоспорины III генерации. Больным ИЭ с менингитом показаны высокие дозы цефотаксима. Если выделенный возбудитель резистентен (МПК>2мг/мл) к цефотаксиму, то необходимо добавление ванкомицина и рифампицина. Терапия больных пневмококковым эндокардитом может быть координирована консультацией врача-инфекциониста. Для предупреждения ранней смерти от пневмококкового ИЭ имеет значение своевременное хирургическое лечение.
Основой терапии ИЭ, вызванного S. рyogenes, остается внутривенное применение пенициллина в течение 4-х недель. Цефазолин или цефалотин являются альтернативой пенициллину. Терапия ванкомицином должна проводиться только при непереносимости у пациента ß-лактамных антибиотиков.
В общем штаммы групп В, С и G стрептококков обладают немного большей резистентностью, чем стрептококки группы А. Поэтому некоторые авторы рекомендуют дополнительно назначать гентамицин к пенициллину или к цефалоспорину, по крайней мере, в течение первых 2-х
недель 4-6 недельного курса антимикробной терапии ИЭ, вызванного стрептококками групп В, С и G.
Терапия стафилококкового эндокардита наркоманов. При ИЭ у внутривенных наркоманов с неосложнен-ным лево- и правосторонним эндокардитом эффективна комбинированная терапия в-лактамным антибиотиком и аминогликозидом коротким 2-х недельным курсом. Монотерапия клоксациллином (в России не зарегистрирован, может быть заменен оксациллином) в течение 2-х недель была эквивалентна комбинированной терапии клоксациллином с гентамицином, назначаемыми на 2 недели (табл. 3).
Напротив, гликопептиды (ванкомицин, тейкопланин зарегистрирован в России в 1998 г., но в аптечную сеть не поступал) с гентамицином коротким 2 -х недельным кур -сом оказались менее эффективными при ИЭ, вызванном любым оксациллинчувствительным или резистентным S. aureus.
Возможен 4 недельный курс антибактериальной оральной терапии ципрофлоксацином в сочетании с рифампицином для неосложненного лево- и правостороннего ИЭ, вызванного S. aureus у наркоманов с эффективность >90% [6].
Терапия стафилококкового ИЭ у ненаркоманов. Для пациентов с неосложненным течением левостороннего ИЭ естественного клапана, вызванного оксациллинчув-ствительным золотистым стафилококком, необходима 4-х недельная терапия оксациллином. Если заболевание осложнилось формированием перивальвулярного абсцесса, другими септическими метастатическими осложнениями, то длительность антибактериальной терапии оксациллином должна составлять 6 недель.
Терапия стафилококкового ИЭ у пациентов с непереносимостью к в-лактамным антибитикам проблемна. Цефалоспорины IV генерации рекомендуются пациентам с неанафилактическим типом аллергической реакцией на пенициллин (единичная простая кожная сыпь). Большинство экспертов применяют цефазолин при ИЭ, вызванном S. aureus. Терапия ванкомицином рекомендуется у пациентов с анафилактической аллергической реакцией на в-лактамные антибиотики. Применение клиндамици-на при стафилококковом ИЭ сопровождалось высокой частотой рецидивов и поэтому не рекомендуется.
Табл. 3. Терапия стафилококкового ИЭ естественного клапана [Horstkotte D. и др., 2004; Baddur L.M. и др., 2005]
Препарат, доза и путь введения Длительность недели Доказательность Примечания
Оксациллин-чувствительный:
0ксациллин 12 г/сут в/в равны™ доза™ 4-6 раз с иш без 6 |А ц^ осложненного правостороннего ИЭ длительность
Гентамицином 3 мг/кг/ сут в/в, в/м в 2-3 равных дозах 3-5 дн. лечения 2 недели
Цефазолин 6 г/сут в/в в 3 равных дозах с или без 6 |В Цефалоспорины не следует применять у пациентов с анафи-
Гентамицином 3 мг/кг/ сут в/в, в/м в 2-3 равных дозах 3-5 дн. лактическим типом гиперчувствительности к р-лактам.
Оксациллин-резистентный: Корректировка дозы ванкомицина по достижении 1-ч концен-
Ванкомицин 30 мг/кг в сутки в/в в 2-х равных дозах 6 1В трации в сыворотке 30-45 мг/мл и в последующем 10-15 мг/мл
Примечание: Римская цифра - класс доказательности, заглавная буква - уровень доказательности
Большинство авторов рекомендуют проводить комбинированную терапию оксациллином и гентамицином в первые 3-5 суток при левостороннем ИЭ, вызванном S. aureus. Доза гентамицина не должна превышать 3 мг/кг массы тела пациента с нормальной функцией почек. Рекомендация по краткосрочному применению гентамицина основывается на результатах многоцентрового исследования, показавшего недостаточную эффективность комбинированной терапии оксациллином и гентамицином по снижению летальности или частоты кардиальных осложнений, уменьшению длительности бактериемии всего на 1 сутки, но сопровождавшуюся возрастанием частоты нефротоксичности [7]. Поэтому рекомендация о применении гентамицина является необязательной.
ИЭ, вызванный оксациллинрезистентным стафилококком, следует лечить ванкомицином. В связи с ростом частоты встречаемости коагулазонегативных стафилококков (Со№) ожидается быстрое увеличение частоты эндокардита, вызванного этими штаммами. Оксацил-линрезистентные штаммы стафилококка резистентны к цефалоспоринам и карбапенемам.
Выбор терапии для пациентов с непереносимостью ванкомицина ограничен. Применение линезолида связано с риском линезолид-индуцированной миелосупрессии при длительности терапии более 2-х недель. Роль квино-пристина-дальфопристина в терапии стафилококкового ИЭ еще не определена.
Стафилококки очень чувствительны к рифампици-ну. Однако резистентность к нему развивается быстро, если он используется в монотерапии. In vivo эффективность рифампицина в комбинации с оксациллином, ванкомицином, триметоприм-сульфадиметоксином или аминогликозидами очень вариабельная. Рутинное применение рифампицина для лечения стафилококкового ИЭ естественного клапана не рекомендуется (класс доказательности IIa, уровень доказательности С). Рифампицин
может быть назначен как дополнительная терапия для пациентов, не дающих ответа на адекватную стандартную антимикробную терапию. Обращено внимание в проспективных исследованиях пациентов ИЭ, вызванным оксациллинрезистеным золотистым стафилококком, на неудачные результаты добавления рифампицина к ванко-мицину без увеличения выживаемости или уменьшения длительности бактериемии в сравнении с терапией одним ванкомицином [8].
Терапия ИЭ протезированного клапана (ИЭПК) или других протезных материалов, вызванного стафилококками. Коагулазонегативный стафилококк, обычная причина ИЭПК, был оксациллинрезистентен, особенно для эндокардита, развившегося в течение 1-го года после протезирования. Доказано на модели экспериментального эндокардита, вызванного оксациллинрезистентным стафилококком, что оптимальной антибактериальной терапией является ванкомицин в комбинации с рифам-пицином и гентамицином (табл. 4) [9]. Ванкомицин и рифампицин применяют, как минимум, 6 недель, а гентамицин - первые 2 недели. Если штамм резистентен к гентамицину, то последний должен быть заменен на аминогликозид, к которому сохранена чувствительность. Если возбудитель резистентен ко всем используемым аминогликозидам, а выделенный штамм чувствителен к фторхинолонам, то предлагается назначать фторхинолон. Хирургическое вмешательство часто необходимо и является спасением для этих пациентов. Для определения потенциального изменения чувствительности возбудителя в процессе терапии следует повторно исследовать кровь и удаленный материал клапана на чувствительность к антибиотикам.
Несмотря на публикуемые материалы, комбинации антимикробной терапии ограничены для ИЭПК, вызванного оксациллинчувствительным Со№, и должны быть применены оксациллин и рифампицин в комбинации с гентамицином в первые 2 недели терапии. У пациентов с
Табл. 4. Терапия стафилококкового инфекционного эндокардита протезированного клапана [Baddur L.M. и др., 2005]
Препарат, доза и путь введения
Длительность недели Доказательность Примечания
Оксациллин-чувствительный:
Оксациллин 12 г/сут в/в в 6 равных дозах
>6
Рифампицином 900 мг/сут в/в, внутрь в 3 равных дозах
>6
Гентамицином 3 мг/кг/сут в/в, в/м в 2 или 3-х равных дозах
Оксациилин-резистентный:
Ванкомицин 30 мг/кг/сут в/в в 2-х равных дозах >6
Рифампицином 900 мг/сут в/в, внутрь в 3-х равных дозах >6
Гентамицином 3 мг/кг/сут в/в, в/м в 2-х или 3-х равных дозах 2
Корректировка дозы ванкомицина по достижении 1 часовой концентрации в сыворотке 30-45 мг/мл и в последующем 10-15 мг/мл
Примечание: Римская цифра - класс доказательности, заглавная буква - уровень доказательности
IB
с
с
2
B
с
с
аллергией к пенициллину оксациллин должен быть заменен на цефалоспорины YI поколения или ванкомицин.
Золотистый стафилококк. Вследствие высокой летальности, ассоциированной с ИЭПК, вызванным S. aureus, рекомендуется следующая комбинация антибактериальной терапии (табл. 4). Для инфекции, вызванной оксациллинчувствительными штаммами, предлагается оксациллин совместно с рифампицином. При оксацил-линрезистентном S. aureus ванкомицин и рифампицин. Гентамицин должен назначаться в первые две недели терапии с (3-лактамами или ванкомицин-сдерживающим режимом. Если штамм резистентен к гентамицину, но чувствителен к фторхинолонам, то гентамицин можно заменить фторхинолоном. Кардиохирургическое вмешательство играет важную роль в улучшении исходов ИЭПК, вызванного S. aureus.
В заключение, 2-х недельный режим терапии амино-гликозидами рекомендуется при стафилококковом ИЭПК в связи с высокой заболеваемостью и высокой летальностью при этой инфекции. Необходимо подчеркнуть, что эти рекомендации основываются на клинических данных.
Терапия энтерококкового ИЭ. Для уничтожения чувствительных штаммов энтерококков требуется использование синергизма действия пенициллина, ампициллина или ванкомицина в комбинации с гентамицином или стрептомицином. Энтерококки относительно непроницаемы для аминогликозидов. Высокая концентрация аминогликозида во внеклеточной окружающей среде является необходимым условием для поддержания концентрации лекарства в рибосомах - мишени внутри бактериальной клетки, - достаточной для достижения бактерицидной активности. Эта концентрация обычно выше необходимой для безопасности пациента. Пенициллин, ампициллин и ванкомицин повышают проницаемость аминогликозидов через стенку энтерококка, благодаря чему достигается необходимая концентрация аминогликозида для получения бактерицидного эффекта, без увеличения токсичности.
Терапия ИЭ, вызванного энтерококком чувствительным к пенициллину, ванкомицину и аминоглико-
зидам. Комбинация пенициллина или ампициллина со стрептомицином или гентамицином позволяет чаще добиваться микробиологического излечения пациентов от энтерококкового эндокардита (табл. 5). Выбор определенного аминогликозида для терапии должен основываться на тестах in vitro чувствительности микрофлоры к гентамицину или стрептомицину. Аминогликозиды должны применяться в течение суток многократно. У пациентов с нормальной функцией почек гентамицин должен быть применен через 8 часов и дозировка должна обеспечивать концентрацию препарата через 1 час ~ 3 мг/кг и стойкую концентрацию <1 мг/кг. Увеличение дозы гентамицина увеличивает эффективность терапии, однако возрастает риск нефротоксичности. У пациентов с умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина >50 мл/мин) дозировка гентамицина должна регулироваться в соответствии с концентрацией в сыворотке крови и необходимо добиваться выше целевой концентрации.
Длительность антимикробной терапии при ИЭ естественного клапана зависит от длительности заболевания до постановки диагноза и начала эффективной терапии. У пациентов с длительностью симптомов<3 месяцев продолжительность антибактериальной терапии должна составлять 4 недели, а при длительности симптомов >3 месяцев - 6 недель терапии. Пациенты с ИЭПК должны получать антимикробную терапию как минимум 6 недель.
Терапия ванкомицином должна назначаться пациентам с непереносимостью пенициллина или ампициллина. Комбинация пенициллина или ампициллина с гентамицином является предпочтительнее комбинации ванкомицин-гентамицин по причине потенциального увеличения риска ото- и нефротоксичности ванкоми-цин-гентамициновой комбинации. Более того, комбинация пенициллина или ампициллина с гентамицином была более активна, чем комбинация ванкомицина с гентамицином in vitro и на модели экспериментального эндокардита. Пациенты с эндокардитом естественного клапана должны получать 6 недель терапию ванкоми-цином с гентамицином, а больные ИЭПК - минимально
Табл. 5. Терапия ИЭ естественного и протезированного клапанов, вызванного энтеро-кокком чувствительным к пенициллину, гентамицину и ванкомицину [Baddur ЬМ. и др., 2005]
Препарат, доза и путь введения Длительность недели Доказательность Примечания
Ампициллин 12 г/сут в/в в 6 равных дозах 4-6 1А или
Пенициллин 18-30 млн ЕД в/в постоянно или в 6 равных
дозах 4-6 1А с
4-х недельная терапия для пациентов с длительностью болезни <3-х месяцев, 6 недель терапии для пациентов с длительностью симпто-
Гентамицином 3 мг/кг/сут в/в, в/м в 3 равных дозах 4-6 мов>3 месяцев
Ванкомицин 30 мг/кг/сут в/в в 2-х равных дозах 6 1В Терапия ванкомицином только при резистентности к пенициллину
с или ампициллину
6 недель терапии ванкомицином рекомендуется вследствие меньшей Гентамицином 3 мг/кг/сут в/в, в/м в 3-х равных дозах 6 активности против энтерококка
Примечание: Римская цифра - класс доказательности, заглавная буква - уровень доказательности
6 недель терапии. Заслуживает внимание предложение L. Olaison, К. Schadewitz (2002) у больных пожилого и старческого возраста сократить длительность терапии аминогликозидами до 2-3 недель.
Терапия ИЭ, вызванного энтерококком, чувствительным к пенициллину, стрептомицину, ванкомицину и резистентного к гентамицину. Штаммы с высоким уровнем резистентности к гентамицину резистентны и к другим аминогликозидам, за исключением стрептомицина Последний назначается в дозе 15 мг/кг/сут вместо гентамицина. Больные с нормальной функцией почек должны получать стрептомицин каждые 12 часов и доза должна быть определена исходя из 1-часовой концентрации стрептомицина в сыворотке от 20 до 35 мг/мл и наименьшей концентрацией <10 мг/мл. Длительность терапии одинаковая у пациентов эндокардитом естественного и протезированного клапана - 4-6 недель. E. faecium зачастую был резистентен к амикацину, канамицину, нетилмециту и тобрамицину, а E. faecalis - к канамицину и амикацину.
Терапия ИЭ, вызванного энтерококком, резистентным к пенициллину, аминогликозидам и ванкомицину. Энтерококки рассматриваются как чувствительные к ванкомицину при МПК <4 мг/мл, имеют промежуточную резистентность к ванкомицину при МПК от 8 до 16 мг/мл и высокий уровень резистентности к ванкомицину при МПК >16 мг/мл. Ванкомицинрезистентные энтерококки (МПК>4 мг/мл), особенно E. faecium, зачастую были полирезистентными, однако ванкомицинрезистентный E. faecalis и E. casseliflavus /gaUmamm обычно были пени-циллинчувствительными. Линезолид (табл. 6) подавлял развитие E. faecalis и E. faecium, а квинапристин / даль-фопристин (синерцид) подавлял рост только Е. faecium, тогда как E. faecalis в действительности был резистентен к квинапристину/ дальфопристину.
Перечень препаратов для антимикробной терапии энтерококкового эндокардита, вызванного энтерококком с множественной резистентностью, немногочис-ленен. В результате терапии линезолидом излечение
наступило у 77% из 22 пациентов с ванкомицин-рези-стентным энтерококковым эндокардитом [11]. Терапия синерцидом была эффективна у 4 из 9 больных с ИЭ, вызванном ванкомицинрезистентным E. facium. Синер-гидную бактерицидную активность in vitro и in vivo для штаммов E. faecium демонстрирует комбинация двух в-лактамных антибиотиков имипенема и ампициллина или цефалоспорина и ампициллина в результате насыщения мишени пенициллин-связывающего белка. Комбинация двух в-лактамных антибиотика может быть использована для лечения ИЭ, вызванного высоко ами-ногликозидрезистентных штаммов с множественной резистентностью E. faecalis. Клинический результат применения даптомицина показал его необходимость для терапии ванкомицинрезистентного энтерококкового эндокардита.
Хирургическое лечение показано также в случаях энтерококкового эндокардита, когда нет бактерицидного синергизма комбинации антибиотиков и протезирование клапана является единственным шансом излечения этих пациентов.
Терапия ИЭ, вызванного возбудителями HAC-EK-группы. Эндокардит, вызванный привередливыми грамотрицательными возбудителями HACEK группы [Haemophilus parainfluenzae, H. aphrophilus, H. paraphro-philus, H. influenzae, Actinobacillus actinomycetemcomitans, Cardiobacterium hominis, Eikenella corrodens, Kingella kingae, K. denitrificans], составляет 5-10% среди всех случаев эндокардита естественного клапана у ненаркоманов. Эти микроорганизмы растут медленно на стандартных кровяных средах, и их выделение может требовать длительной инкубации. Бактериемия, вызванная HACEK микроорганизмами в отсутствие явного очага инфекции, должна наводить на мысль об ИЭ, даже в отсутствие типичных клинических признаков.
Ранее микроорганизмы из группы HACEK были постоянно чувствительны к ампициллину. Однако в-лак-тамаза-продуцирующие штаммы HACEK увеличиваются по частоте. Вследствие трудности выполнения теста анти-
Табл. 6. Терапия энтерококкового инфекционного эндокардита естественного и протезированного клапана, резистентного к пенициллицу, аминогликозидам и ванкомицину [Baddur L.M. и др., 2005]
Препарат, доза и путь введения Длительность, недели Доказательность Примечания
Е. !аесшт Тромбоцитопения может развиться после 2-х недель применения
Линезолид 1200 мг/сут в/в, внутрь в 2 равных дозах >8 11аС линезолида
Е. Еаеса^
Имипенем 2 г/сут в/в в 4 равных дозах >8 МЬС
с
Ампициллином 12 г/сут в/в в 6 равных дозах >8
или
Цефтриаксон 2 г/сут в/в, в/м в 1 дозе >8 МЬС
с
Ампициллином 12 г/сут в/в в 6 равных дозах >8
Примечание: Римская цифра - класс доказательности, заглавная буква - уровень доказательности
микробной чувствительности HACEK микроорганизмы должны рассматриваться как ампициллинрезистентные и ампициллин не должен использоваться для лечения пациентов с HACEK-эндокардитом. Оба (3-лактамаза-про-дуцирующие и в-лактамаза-непродуцирующие штаммы HACEK чувствительны к цефтриаксону (или другим цефалоспоринам III или IY поколений), ампициллин-сульбактаму и фторхинолонам. Несмотря на имеющееся ограниченное число публикуемых клинических материалов, демонстрирующих эффективность цефтриаксона или терапии ампициллин-сульбактамом, эти препараты должны рассматриваться как лучшие режимы терапии пациентов HACEK-эндокардитом (табл. 7). Длительность терапии инфекции естественного клапана должна быть 4 недели, протезного эндокардита - 6 недель. Гентамицин не рекомендуется по причине риска нефротоксичности.
HACEK-группа чувствительна in vitro к фторхинолонам, Исходя из этого, фторхинолоны (ciprofloxacin, levofloxacin, gatifloxacin или moxifloxacin) должны рассматриваться, как альтернативный вариант для пациентов с аллергией к в-лактамам.
Терапия ИЭ, вызванного грамотрицательными бактериями не HACEK-группы: энтеробактерии. Среди энтеробактерий Salmonella была наиболее частой причиной заболевания в ранних сообщениях, а из серотипов S. choleraesuis, S.typhi murium и S. enterinidis. Эти микроорганизмы имеют сродство к аномальным клапанам, особенно левых отделов сердца. Другие представители рода энтеробактерий, такие как Escherichia coli и Serratia marcescens, более редкие причины эндокардита. S. marcesc-ens обычно вызывает эндокардит у инъекционных наркоманов. Кардиохирургия в сочетании с длительным курсом терапии антибиотиками является краеугольным камнем лечебной тактики (класс II a, уровень доказательности В) для большинства больных эндокардитом, вызванным грамотрицательными возбудителями, особенно при левостороннем поражении. Комбинация пенициллина или цефалоспорина с аминогликозидами, обладает явлением синергизма против большинства этих штаммов и обычно рекомендуется. Для ИЭ, вызванного чувствительными штаммами E. coli, Proteus mirabilis, рекомендуется комби-
нация или ампициллина (2 г в/в через 4 ч) или пенициллина (20 млн. ЕД/сут в/в) или цефалоспоринов широкого спектра действия с аминогликозидами, особенно гента-мицином (1,7 мг/кг каждые 8 час). Цефалоспорины III генерации чрезвычайно активны против E. coli in vitro, а цефтриаксон доказал эффективность на экспериментальной модели на животных. Сальмонеллезный ИЭ также может отвечать на терапию цефалоспоринами III поколения. Комбинация цефалоспоринов III генерации с аминогликозидами (гентамицин или амикацин) рекомендуется для лечения клебсиеллезного ИЭ.
Псевдомонадный ИЭ. Медикаментозная терапия может быть успешной при ИЭ, вызванном синегнойной палочкой, с вовлечением правых камер сердца в 50-75% случаев. Если болезнь рефрактерна к антибиотикам, то показана частичная трикуспидальная вальвулэктомия или «вегетэктомия» без клапанного протезирования. Напротив, при редком левостороннем ИЭ, вызванном синегнойной палочкой, протезирование клапана часто неизбежно. Потенциальное объяснение этого несоответствия разных подходов к хирургическому лечению дает изучение экспериментального синегнойного ИЭ у животных: проницаемость внутрь вегетаций и время, в течение которого концентрация цефтазидима и тобрами-цина превышала минимальную бактерицидную концентрацию, были больше в вегетациях трикуспидального, чем аортального клапанов.
На основании клинического опыта отдается предпочтение режиму терапии ИЭ, вызванного P. aeruginosa, с применением высоких доз тобрамицина (8 мг/кг/сут в/в или в/м одной дозой) для поддержания пика и снижения в пределах 15-20 мг/мл и <2 мг/мл соответственно, в комбинации либо с пенициллинами (тикарциллин, пиперациллин, азлоциллин) или цефтазидимом, или цефепимом в высоких дозах (класс II а, уровень доказательности В). Токсичность этой комбинации удивительно высока. Комбинированная терапия должна продолжаться как минимум 6 недель. Применение фторхинолонов (в комбинации с аминогликозидами) в терапии синегной-ного ИЭ основывается на благоприятных результатах экспериментальной модели на животных и человеке.
Табл. 7. Терапия ИЭ естественного и протезированного клапана, вызванного НАСЕК - возбудителями [Baddur L.M. и др., 2005]
Препарат, доза и путь введения Длительность, недели Доказательность Примечания
Цефтриаксон, 2 г/сут в/м, в/в, в 1 дозе 4 IB Возможная замена: цефотаксим или другой цефалоспорин 3-й или 4-й генерации
или
Ампициллин-сульбактам, 12 г/сут, в/в, в 4 равных дозах 4 IIaB
или
Ципрофлоксацин, 1000 мг/сут, per os или 800 мг/ сут, в/в в 2 равных дозах Дозировка для детей: цефтриаксон 100 мг/кг/сут в/в, в/м однократно в сут; ампициллин-сульбактам 300 мг/кг/сут, в/в, 46 равными дозами; ципрофлоксацин 20-30 мг/кг/сут, в/в, per os, в 2 равных дозах. 4 IIbC Фторхинолоны рекомендуются только для пациентов старше 18 лет, не переносящих терапию цефалоспорином или ампициллином. Возможная замена: левофлоксацин, гатифлоксацин или моксиф-локсацин. При ИЭПК терапия 6 недель.
Постепенное развитие резистентности в течение терапии может ограничить эффективность этого класса лекарств в будущем. Основываясь на ограниченных экспериментальных данных, следует отдавать предпочтение комбинации цефтазидим-тобрамицин над азтреонам-тобрами-цин при ИЭ. Приблизительно 7 случаях ИЭ, вызванного синегнойной палочкой, успешно лечили имипенемом с аминогликозидом, однако возможное развитие резистентности существует при любом из этих режимов.
Терапия ИЭ с отрицательной гемокультурой. Положительная культура крови является большим диагностическим критерием ИЭ и ключом к распознаванию этиологии и оптимального антимикробного режима терапии. Гемокультура бывает отрицательной у 20% пациентов с достоверно диагностированным заболеванием. Назначение антимикробных препаратов больным ИЭ до исследования гемокультуры приводит к уменьшению бактериемии до 35-40%.
Подбор соответствующей антибактериальной терапии у пациентов с отрицательной гемокультурой представляется трудным. Подбор эмпирических режимов терапии должен включать рассмотрение эпидемиологических особенностей и клиническое течение инфекции. Пациенты должны быть распределены на 2 группы для рассмотрения лучшей эмпирической терапии. Первая группа включает больных, получавших антибактериальную терапию до забора культуры крови. Для этих пациентов с острой клинической картиной инфекции естественного клапана планируемая терапия должна иметь направленность против S. aureus и соответствовать режимам для доказанных стафилококковых болезней. Для пациентов с подострым течением инфекции спектр планируемой терапии должен иметь направленность против группы зеленящего стрептококка, энтерококка и S. aureus. Терапия в отношение HACEK-группы также должна быть рассмотрена. Выбор лечения может включать ампициллин-сульбактам 3 г в/в через 6 часов в комбинации с гентамицином 1 мг/кг в/в или в/м через 8 часов (табл. 8).
Больные ИЭПК с отрицательной гемокультурой должны получать ванкомицин, если симптомы заболе-
вания появились в течение 1 года от протезирования клапана, когда высока вероятность в качестве причинного фактора оксациллинрезистентного стафилококка. Если начало инфекции в первые 2-х месяца после клапанного вмешательства, то среди причинных факторов должны рассматриваться аэробные грамотрицательные бациллы, и терапию следует начинать с цефепима по 2 г в/в через 8 часов. В случае начала инфекции через 1 год потенциальными патогенами являются оксациллин-чувствительный стафилококк, группа зеленящего стрептококка и энтерококк и терапии антибиотиками в этом случае должно продолжаться не менее 6 недель.
Вторая группа пациентов с отрицательной гемокультурой имеет инфекцию необычных или редких возбудителей, которые не растут на обычно используемых средах. Эти организмы являются предметом максимального внимания: Bartonella species, Chlamydia species, Coxiella burnetii, Brucella species, Legionella species, Tropheryma whipplei и грибы не-Candida.
Терапия ИЭ, вызванного грибами. Болезнь обычно развивается при наличии множественных предрасполагающих состояний, чаще вследствие применения кардиоваскулярных устройств, в особенности протезирования клапана или применения центральных венозных катетеров. Несмотря на агрессивное комбинированное медикаментозное и хирургическое вмешательство летальность при грибковом эндокардите неприемлимо высокая: выживает менее 20% пациентов. Candida и Aspergillus являются причиной значительного большинства случаев грибкового эндокардита, причем Candida вызывает его намного чаще. Культура крови, как правило, положительная в случае заболевания, вызванного Саndida, и редко бывает положительной во втором случае. Aspergillus - причина эндокардита с неустановленным возбудителем, и обычно после недавно перенесенной имплантации искусственного клапана сердца.
Исторически сложились 2 доктрины лечебной тактики при грибковом эндокардите, несмотря на недостаток проведенных проспективных исследований. Первая доктрина: грибковый эндокардит - безусловное показание для хирургического замещения инфициро-
Табл. 8. Терапия инфекционного эндокардита с неустановленным возбудителем [Baddur L.M. и др., 2005]
Препарат, доза и путь введения Длительность недели Доказательность Примечания
Ампициллин-сульбактам 12 г/сут в/в в 4 равных дозах 4-6 11аС
с
Пациенты ИЭ с неустановленным возбудителем должны быть Гентамицином 3 мг/кг/сут в/в, в/м в 3 равных дозах 4-6 проконсультированы инфекционистом
Ванкомицин 30 мг/кг/сут в/в в 2-х равных дозах 4-6 11аС
с
Гентамицином 3 мг/кг/сут в/в, в/м в 3-х равных дозах 4-6 с
Ципрофлоксацином 1000 мг/сут в/в или 800 мг/сут Ванкомицин рекомендован только пациентам с установленной
внутрь в 2-х равных дозах 4-6 толерантностью к пенициллину
Примечание: Римская цифра - класс доказательности, заглавная буква - уровень доказательности
ванного клапана. Вторая: амфотерицин В, фунгицидный препарат, лекарство выбора для грибкового эндокардита. Последние годы развивается 2-х фазная терапия грибкового эндокардита. Первоначальная или индукционная фаза заключается в достижении контроля над инфекцией. Лечение включает сочетание парентеральных антигрибковых препаратов, обычно содержащих амфотерицин-В, и замены пораженного клапана. Наибольшее количество специалистов соглашаются с протезированием клапана, не обращая внимания, на грибковую природу заболевания. Выжившие пациенты получают антифунгальную терапию обычно >6 недель. После достижения клинического эффекта индукционной терапии начинается пожизненная супрессивная терапия оральными азолами (группа синтетических антимикотиков, включающих лекарственные средства для системного применения: флуконазол, интраконозол, вариконазол).
Литература
1. Francioli P., Etienne J., Hoigne R. et al. Treatment of streptococcal endocarditis with a single daily dose of ceftriaxone sodium for 4 weeks: efficacy and outpatient treatment feasibility // JAMA. - 1992. - Vol. 267. - P. 264-267.
2. Wilson W.R. Ceftriaxone sodium therapy of penicillin G-susceptible streptococcal endocarditis // JAMA. - 1992. - Vol. 267. - P. 279-280.
3. Francioli P., Ruch W., Stamboulian D., and the International infective Endocarditis Study Group. Treatment of Streptococcal Endocarditis with a Single Daily Dose of Ceftriaxone and Netilmicin for 14 Days: A Prospective Multicenter Study // Clin. Infect. Dis. - 1995. - Vol. 21. - P. 1406-1410.
4. Sexton D.J., Tenenbaum M.J., Wilson W.R. et al. Ceftriaxon once daily for four weeks compared with ceftriaxone plus gentamicin once daily for t5wo weeks for treatment of endocarditis due to penicillin-susceptible streptococci // Clin. Inf. Dis.
- 1998. - Vol 28. - P. 1470-1474.
5. Francioli P.B. Ceftriaxone and outpatient treatment of infective endocarditis // Infect. Dis. Clin. N. Am. - 1993. - Vol. 17. - P. 313-322.
6. Heldman A.W., Hartert T.V., Ray S.C. et al. Oral antibiotic treatment of right-siden staphylococcal endocarditis in injection drug users: prospective randomized comparison with parenteral therapy // Fmer. J. Med. - 1996. - Vol. 101. - P. 68-76.
7. Korzeniowski O., Sande M.A. Combination antimicrobial therapy for Staphylococ-cus aureus endocarditis in patients addicted to parenteral drugs and in nonaddicts: a prospective study // Ann. Intern. Med. - 1982. - Vol. 97. - P. 496-503.
8. Levine D.P., Fromm B.S., Reddy B.R. Slow response to vancomycin or vancomycin plus rifampin in methicillin-resistant Staphylococcus aureus endocarditis // Ann. Intern. Med. - 1991. - Vol. 115. - P. 674-680.
9. Whitener C., Caputo G.M., Veitecamp M.R. et al. Endocarditis due to coagulase-negative staphylococci: microbiologic, epidemiologic and clinical considerations // Infect. Dis. Clin. North. Am. - 19993. - Vol. - 7. - P. 81-96.
10. Olaison L., Schadewitz K. Enterococcal endocarditis in Sweden, 1995-1999: can shorter therapy with aminoglycosides be used? // Clin. Inf. Dis. - 2002. - Vol. 34.
- P. 159-166.
11. Birmingham M.C., Rayner C.R., Meagher A.K. et al. Linezolid for the treatment of multidrug-resistant, gram-positive infections: experience from a compassionate-use program. // Clin. Inf. Dis. - 2003. - Vol. 36. - P. 159-168.
