CC BY
135
Инфекционный эндокардит: современные подходы к антибактериальной терапии
Б. С. БЕЛОВ, Г. М. ТАРАСОВА
НИИ ревматологии им. В. А. Насоновой, Москва
Infective Endocarditis: Current Approaches to Antibacterial Therapy
B. S. BELOV, G. M. TARASOVA
V. A. Nasonova Research Institute of Rheumatolgy, Moscow
Проблема инфекционного эндокардита (ИЭ) по-прежнему сохраняет свою значимость из-за высоких показателей летальности и развития тяжёлых осложнений. Современный ИЭ представляет собой полиэтиологичное заболевание, возникновение и развитие которого может быть обусловлено возбудителями, составляющими чрезвычайно обширный перечень, пополняемый практически ежегодно. При этом серьёзными преградами, стоящими на пути эффективной антимикробной терапии, являются как нарастающая резистентность возбудителей ИЭ к антибиотикам, так и увеличивающаяся этиологическая роль инфекционных агентов, ранее встречавшихся очень редко. Своевременное информирование врачей о современных методах лечения ИЭ имеет большое практическое значение. В настоящей статье представлены основные принципы антибактериальной терапии ИЭ с учётом последних рекомендаций экспертов Европейского кардиологического общества (2015 г.).
Ключевые слова: инфекционный эндокардит, антибактериальная терапия, резистентность к антибиотикам.
The problem of infective endocarditis (IE) continues to maintain its importance because of the high mortality rate and severe complications. Modern IE is a polyetiologic disease, the onset and development of which may be due to the pathogens, components of an extremely extensive list, enlarging almost every year. The serious obstacles in the effective antimicrobial therapy refer to the growing resistance of the IE pathogens to antibiotics and the increasing etiologic role of the previously very rare infectious agents. Timely information of physicians about modern IE treatment methods is of great practical importance. The basic principles of antibiotic therapy of IE with taking into account the latest recommendations of the experts of the European Society of Cardiology (2015) are described.
Key words: infective endocarditis, antibiotic therapy, antibiotic resistance.
В современных условиях инфекционный эндокардит (ИЭ) характеризуется тяжёлыми осложнениями и высоким уровнем смертности, несмотря на достигнутый прогресс в ранней диагностике и лечении. Чрезвычайная значимость данной проблемы обусловливает пристальное внимание к ней со стороны национальных и международных научных медицинских ассоциаций, многие из которых за последнее время опубликовали как первичные, так и обновлённые варианты рекомендаций по данной теме, где подробно освещены основные положения, касающиеся диагностики, лечения и профилактики ИЭ и его осложнений. Материалы этих рекомендаций представляют несомненный интерес и для научных работников, и для практических врачей, занимающихся курацией больных ИЭ.
В настоящей статье рассмотрены основные подходы к антибактериальной терапии ИЭ с учётом данных, изложенных в обновлённых реко-
© Б. С. Белов, Г. М. Тарасова, 2016
Адрес для корреспонденции: 115522, Москва, Каширское шоссе, 34 А. НИИ ревматологии им. В. А. Насоновой
мендациях Европейского кардиологического общества (European Society of Cardiology-ESC), опубликованных в 2015 г. [1].
1. Общие принципы
Основополагающим принципом лечения ИЭ является ранняя, массивная и длительная (не менее 4—6 нед.) антибактериальная терапия с учётом чувствительности выделенного возбудителя к антибиотикам. При ИЭ факторы естественной противоинфекционной защиты срабатывают в очень малой степени. Этим объясняют необходимость применения препаратов с бактерицидным действием, преимущества которых над бактерио-статическими антибиотиками были продемонстрированы как в экспериментальных, так и в клинических исследованиях. Наличие возбудителей в вегетациях и биоплёнке (последнее особенно актуально при ИЭ клапанных протезов — ИЭКП) является побудительным моментом высокодоз-ной и длительной антибиотикотерапии. Одним из основных препятствий медикаментозной эра-дикации инфекции может быть бактериальная
толерантность к антибиотику, т. е. возбудитель становится нечувствительным к бактерицидному эффекту препарата при сохранении восприимчивости к бактериостатическому действию. Возможностью подобного «ускользания» киллинго-вого эффекта антибиотика может быть объяснён факт возобновления роста возбудителя после прекращения терапии, что ведёт к развитию рецидива болезни. Поэтому в ряде случаев ИЭ комбинации бактерицидных препаратов являются более предпочтительными, чем монотерапия.
Экспертами ESC выделены 6 новых положений, которые не фигурировали в предыдущих вариантах рекомендаций.
A. Изменились показания к применению и схемы лечения аминогликозидами. Эти препараты больше не применяют для лечения стафилококкового ИЭ нативных (естественных) клапанов (ИЭНК), поскольку их преимущества при данной форме не доказаны. Однако при необходимости назначения аминогликозидов их суточную дозу вводят однократно с целью снижения их нефротоксичности.
Б. Рифампицин следует применять только при ИЭКП или поражении иных внутрисердеч-ных приспособлений через 3—5 дней от начала эффективной антибактериальной терапии. Основанием для данной рекомендации является, с одной стороны, возможность антагонистического взаимодействия комбинации антибиотиков с ри-фампицином в отношении планктонных/репли-кативных форм бактерий, а с другой стороны, достижение синергизма против неактивных форм бактерий внутри биоплёнок и профилактике формирования рифампициноустойчивых штаммов.
B. Даптомицин и фосфомицин рекомендуются для лечения стафилококкового ИЭ, а не-тилмицин — для ИЭ, вызванного оральными или кишечными стрептококками, однако эти схемы рассматриваются в данных рекомендациях в качестве альтернативы, поскольку упомянутые препараты могут быть недоступными для всех европейских стран. При назначении даптомицина препарат вводят в высоких дозах (>10 мг/кг в сутки) в сочетании со вторым антибиотиком с целью повышения активности и предупреждения резистентности.
Г. В настоящих рекомендациях учитываются только опубликованные данные по эффективности антибиотиков, полученные в клинических испытаниях и когортных исследованиях, включавших больных с ИЭ или, при отсутствии последнего, с бактериемией. Результаты, полученные на экспериментальных моделях эндокардита, в большинстве случаев во внимание не принимаются.
Д. Комитет экспертов ESC по-прежнему использовал контрольные значения МПК в соответствии с рекомендациями Института клиниче-
ских и лабораторных стандартов, США (Clinical and Laboratory Standards Institute — CLSI), но не Европейского комитета по тестированию антимикробной чувствительности, так как большинство данных по эндокардиту взяты из исследований, применявших первое.
Е. Хотя по большинству схем антибиотикоте-рапии достигнут консенсус, оптимальное лечение стафилококкового ИЭ и эмпирическая терапия ещё остаются предметом обсуждения.
2. ИЭ, вызванный пенициллиночувствительными оральными стрептококками
и группой Streptococcus bovis
В табл. 1. представлены рекомендуемые схемы лечения ИЭ, вызванного стрептококками, чувствительными к пенициллину (МПК<0,125 мг/л). Ожидаемый показатель излечения в этой группе больных превышает 95%. В неосложнённых случаях возможно проведение краткосрочного 2-не-дельного курса лечения пенициллином или цефт-риаксоном в сочетании с гентамицином или нетилмицином. У больных с нормальной функцией почек суточную дозу гентамицина или нетил-мицина вводят однократно. Больные с аллергией на бета-лактамы, при отсутствии возможности десенсибилизации должны получать ванкомицин. В качестве альтернативы предлагается тейкопла-нин, но его следует назначать в нагрузочных дозах, составляющих 6 мг/кг каждые 12 часов в течение трёх дней с последующим уменьшением до 6 мг/кг в сутки. Однако эффективность тейкопла-нина при стрептококковом и энтерококковом ИЭ оценивали только по данным небольшого числа ретроспективных исследований.
3. ИЭ, вызванный пенициллиноустойчивыми оральными стрептококками и группой Streptococcus bovis
Пенициллиноустойчивые оральные стрептококки классифицируются как умеренно устойчивые (МПК 0,25—2 мг/л) и полностью устойчивые (МПК>4 мг/л). Однако некоторые руководства в качестве показателя полной устойчивости рассматривают МПК>0,5 мг/л. По данным тестирования крупных коллекций штаммов, частота умеренно и полностью устойчивых Streptococcus mitis и Streptococcus oralis превышает 30%. Напротив, 99% штаммов кишечных стрептококков остаются чувствительными к пенициллину.
Рекомендации по лечению ИЭ, вызванного пенициллиноустойчивыми стрептококками, основаны на ретроспективных исследованиях. По
Таблица 1. Антибиотикотерапия ИЭ, вызванного оральными стрептококками и группой Streptococcus bovis
Антибиотик Дозы и способ введения Длительность (нед.) Комментарии
Штаммы, чувствительные к пенициллину (МПК<0,125 мг/л)
Стандартная схема
Пенициллин О 12—18 млн ЕД/сут в/в в 4—6 введений 4 Преимущественно для
или Ампициллин 100—200 мг/кг/сут в/в в 4—6 введений больных старше 65 лет
или Цефтриаксон 2 г/сут в/в или в/м в 1 введение или с нарушением функции
Педиатрические дозы:2) почек либо VIII пары
Пенициллин О 200 тыс.ЕД/кг/сут в/в черепно-мозговых нервов
в 4—6 введений Для больных с ИЭКП
Ампициллин 300 мг/кг/сут в/в рекомендуется 6-недельный
в 4—6 введений курс лечения
Цефтриаксон 100 мг/кг/сут
в/в или в/м в 1 введение
Стандартная схема, 2-недельный курс
Пенициллин О или 12—18 млн ЕД/сут в/в в 4—6 введений 2 Только для больных
Ампициллин или 100—200 мг/кг/сут в/в в 4—6 введений с неосложнённым ИЭНК
Цефтриаксон плюс 2 г/сут в/в или в/м в 1 введение и нормальной функцией
Гентамицин2) или 3 мг/кг/сут в/в или в/м в 1 введение почек
Нетилмицин 4—5 мг/кг/сут в/в в 1 введение
Педиатрические дозы:11
Пенициллин О, ампициллин и
цефтриаксон — см. выше.
Гентамицин 3 мг/кг/сут в/в иди
в/м в 1 или 3 введения
При аллергии к бета- -лактамам
Ванкомицин3) 30 мг/кг/сут в/в в 2 введения 4 Для больных с ИЭКП
Педиатрические дозы:1' рекомендуется 6-недельный
Ванкомицин 40 мг/кг/сут курс лечения
в/в в 2 или 3 введениях
Штаммы, умеренно устойчивые к пенициллину (МПК<0,25—2 мг/л)
Стандартная схема
Пенициллин О или
Ампициллин или
Цефазолин или
Цефтриаксон плюс
Гентамицин2) При аллергии к бета
24 млн ЕД/сут в/в в 4—6 введений 200 мг/кг/сут в/в в 4—6 введений 6—8 г/сут в/в или в/м в 3 введений
2 г/сут в/в или в/м в 1 введение
3 мг/кг/сут в/в или в/м в 1 введение
Для больных с ИЭКП рекомендуется 6-недельный курс лечения
-лактамам
Ванкомицин21 плюс Гентамицин21
30 мг/кг/сут в/в в 2 введения 3 мг/кг/сут в/в или в/м в 1 введение Педиатрические дозы:2) как указано выше
Для больных с ИЭКП рекомендуется 6-недельный курс лечения
Примечание. 11 педиатрические дозы не должны превышать дозировки для взрослых; 2) необходимо контролировать функцию почек и сывороточную концентрацию гентамицина 1 раз в неделю; при назначении однократной суточной дозы исходная («преддозная») концентрация гентамицина не должна превышать 1 мг/л, а «постдозная» (через 1 час после введения) ~ 10-12 мг/л; 31 суточная доза ванкомицина не должна превышать 2 г.
Следует отметить, что требование мониторирования сывороточной концентрации гентамицина не всегда выполнимо, учитывая недостаточную техническую оснащённость отечественных стационаров общего профиля. Поэтому, исходя из практических соображений, может быть оправдана прерывистая схема применения гентамицина. Препарат назначают в течение 7-10 дней с последующим 5-7-дневным перерывом с целью профилактики токсических эффектов, а затем проводят повторный курс в тех же дозах.
объединённым данным четырёх работ, включавших 60 больных, 47 из них (68%) были пролечены пенициллином или цефтриаксоном, преимущественно, в сочетании с аминогликозидами, некоторые — с клиндамицином или аминогликозидами в качестве монотерапии. В большинстве случаев МПК пенициллина составляли > 1 мг/мл. 50 больных (83%) были излечены, 10 (17%) умерли. Смерть была связана не с резистентностью, а
с фоновым состоянием больных. Исходы лечения при ИЭНК и ИЭКП были идентичными. Следовательно, антибактериальная терапия для пени-циллиноустойчивых и пенициллиночувствитель-ных оральных стрептококков является по сути схожей (см. табл. 1). Однако в случаях устойчивости к пенициллину аминогликозиды следует назначать как минимум на две недели, при этом краткосрочные схемы лечения бета-лактамами не
рекомендуются. Имеется мало данных о лечении ИЭ при наличии высокоустойчивых штаммов (МПК>4 мг/мл); в этих ситуациях предпочтение может быть отдано ванкомицину в сочетании с аминогликозидами. Опыт применения даптоми-цина крайне ограничен.
4. ИЭ, вызванный Streptococcus
pneumoniae и бета-гемолитическими стрептококками групп A, B, C и G
Частота ИЭ, вызванного S.pneumoniae, существенно снизилась в связи с активным внедрением антибиотиков. Однако он может развиваться в ассоциации с менингитом (до 30% случаев), что требует пристального внимания в условиях нарастающей резистентности пневмококков к пенициллину. При наличии пеницил-линочувствительных штаммов (МПК<0,06 мг/л) терапия аналогична таковой для оральных стрептококков (см. табл. 1), исключая 2-недель-ные курсы, эффективность которых официально не изучена. Аналогичные схемы применяют для штаммов с умеренной (МПК 0,125—2 мг/л) и полной резистентностью (МПК>4 мг/л), исключая менингит, хотя при резистентных штаммах некоторые авторы рекомендуют проводить терапию цефалоспоринами в более высоких дозах или ванкомицином. При наличии менингита пенициллин не назначают из-за его плохого проникновения в спинномозговую жидкость, а применяют цефтриаксон или цефотаксим в отдельности или в сочетании с ванкомицином в зависимости от уровня антибиотикорезистент-ности возбудителя.
ИЭ, вызванный гемолитическими стрептококками A,B,C и G, включая группу S.anginosus (S.constellatus, S.anginosus, S.intermedius), встречается относительно редко. Стрептококки группы А одинаково чувствительны к бета-лакта-мам, в то время как представители других серогрупп могут быть устойчивыми в различной степени. ИЭ, вызванный стрептококками группы В, ранее часто развивался у женщин в перинатальном периоде, а в настоящее время он может поражать различные категории взрослых пациентов, особенно пожилых. Стрептококки групп В, С, G и S.anginosus в рамках ИЭ могут быть причиной абсцессов, требующих оперативного вмешательства. Смертность при ИЭКП, вызванном стрептококком группы В, очень высока, поэтому в данных случаях рекомендуется хирургическое лечение. Схемы антибактериальной терапии аналогичны таковым для оральных стрептококков. Краткосрочные курсы лечения не рекомендуются. Гентамицин целесообразно назначать в течение двух недель или по прерывистой схеме (см. выше).
5. ИЭ, вызванный Granulicatella
и Abiotrophia, т е. разновидностями стрептококков с измененными питательными потребностями (nutritionally)
Указанные стрептококки вызывают ИЭ, характеризующийся длительным развертыванием клинической симптоматики, формированием крупных вегетаций (>10 мм), высокой частотой осложнений и необходимостью замены поражённого клапана в 50% случаев, что, вероятно, обусловлено задержкой в диагнозе и лечении. Рекомендуемые схемы антибиотикотерапии включают 6-недельные курсы пенициллина G, цефтриаксо-на или ванкомицина в сочетании с аминогликози-дами, как минимум в течение первых двух недель.
6. ИЭ, вызванный Staphylococcus aureus и коагулазонегативными стафилококками (КоНС)
ИЭ, вызванный S.aureus, отличается остротой течения и выраженным деструктивным процессом в клапанах, в то время как при КоНС-ИЭ развертывание клинической картины более затянуто во времени. В табл. 2 представлены рекомендации по лечению ИЭНК и ИЭКП, вызванных как метициллиночувстствительными (MSSA), так и метициллинорезистентными (MRSA) штаммами St.aureus и КоНС. Как отмечалось выше, применение аминогликозидов при стафилококковом ИЭНК не рекомендуется. Краткосрочная (2 недели) и пероральная терапия целесообразны для неосложнённого правосер-дечного MSSA-ИЭ, но эти схемы не применимы для левосердечных форм. Для больных MSSA-ИЭ и аллергией к пенициллину следует попытаться провести десенсибилизацию, поскольку в этих случаях ванкомицин является недостаточной альтернативой. При невозможности назначения бета-лактамов целесообразно применить даптомицин в сочетании с другим антистафилококковым препаратом с целью повышения активности и предотвращения резистентности. Некоторые эксперты рекомендуют сочетание ко-тримоксазола в высоких дозах с клиндамици-ном как альтернативу для S.aureus-ИЭ. При ИЭКП, вызванном S.aureus, отмечается высокая летальность (до 45%), что может потребовать раннего репротезирования клапанов. Отличительными особенностями терапии данной формы ИЭ являются удлинение продолжительности курса лечения антибиотиками, добавление ами-ногликозидов и назначение рифампицина через 3—5 дней от начала эффективной терапии, т. е., после того, как бактериемия будет ликвидирова-
Таблица 2. Антибиотикотерапия ИЭ, вызванного стафилококками
Антибиотик Дозы и способ введения Длительность (нед.) Комментарии
Нативные клапаны
М88А
Стандартная схема
Оксациллин или Цефазолин1) или Цефотаксим1) 12 г/сут в/в в 4—6 введений 6-8 г/сут в/в в 3 введения 6 г/сут в/в в 3 введения Педиатрические дозы:2) Оксациллин 200—300 мг/кг/сут в/в в 4—6 введений Цефазолин 100 мг/кг/сут в/в в 3 введения Цефотаксим 100 мг/кг/сут в/в в 3 введения 4—6
Альтернативная схема
Ко-тримоксазол3) плюс Клиндамицин Сульфаметоксазол 4800 мг/сут и триметоприм 960 мг/сут в/в в 4—6 введений 1800 мг/сут в/в в 3 введения Педиатрические дозы:2) Сульфаметоксазол 60 мг/ кг/сут и триметоприм 12 мг/кг/ сут в/в в 2 введения Клиндамицин 40 мг/кг/сут в/в в 3 введения 1-я нед. — в/в, 2—6 нед. — внутрь 1 Только для З.аыгвш
При аллергии к бета-лактамам или МКйЛ
Ванкомицин4) 30—60 мг/кг/сут в/в в 2—3 введения Педиатрические дозы:2) Ванкомицин 40 мг/кг/сут в/в в 2—3 введения 4—6
Альтернативные схемы
Даптомицин3) 10 мг/кг/сут в/в в 1 введение 4—6 Даптомицин превосходит ванкомицин при М^А-и МИ^А-бактериемии при МПК ванкомицина >1 мг/мл
Ко-тримоксазол Сульфаметоксазол 4800 мг/сут 1-я нед. - в/в, Только для З.аыгвш
плюс и триметоприм 960 мг/сут 2—6 нед. — внутрь
Клиндамицин в/в в 4—6 введений 1800 мг/сут в/в в 3 введения 1
Клапанные протезы
М88А
Оксациллин 12 г/сут в/в в 4—6 введений >6 Некоторые эксперты
или Цефазолин1) 6—8 г/сут в/в в 3 введения >6 рекомендуют назначать рифампицин через 3—5 дней
или от начала терапии бета-
Цефотаксим1) 6 г/сут в/в в 3 введения >6 лактамами и гентамицином
плюс
Рифампицин 900—1200 мг/сут в/в в 2—3 введения или внутрь в 2—3 приёма >6
плюс
Гентамицин4) 3 мг/кг/сут в/в или в/м в 1—2 введения Педиатрические дозы:2) Рифампицин 20 мг/кг/сут в/в в 3 введения или внутрь в 3 приёма, остальное — как указано выше 2
При аллергии к бета -лактамам или МЯЗ'Л
Ванкомицин 30—60 мг/кг/сут в/в в 2—3 введения >6 Некоторые эксперты
плюс рекомендуют назначать
Рифампицин 900—1200 мг/сут в/в в 2—3 введения или внутрь >6 рифампицин через 3-5 дней
плюс Гентамицин4) в 2—3 приёма 3 мг/кг/сут в/в или в/м в 1—2 введения Педиатрические дозы:2) как указано выше 2 от начала терапии ванкоми-цином и гентамицином
Примечание.11 для больных с аллергией на пенициллин, но при отсутствии анафилактических реакций; 21 педиатрические дозы не должны превышать дозировки для взрослых; 31 целесообразно добавление оксациллина (12 г/сут в/в в 4-6 введений! или фосфомицина (8 г/сут в/в в 4 введения!; 41 при невозможности мониторирования концентрации гентамицина в сыворотке крови целесообразно применение прерывистой схемы лечения - см. табл. 1.
на (обоснование — см. раздел 1). Добавление ри-фампицина к терапии стафилококкового ИЭ рассматривается как стандартная практика, хотя уровень доказательности недостаточен. При этом лечение может сопровождаться ростом микробной резистентности, развитием гепатоток-сичности и нежелательных лекарственных взаимодействий.
7. ИЭ, вызванный метициллинорезистентными
и ванкомицинорезистентными стафилококками
MRSA, как правило, устойчивы ко многим антибиотикам, кроме ванкомицина. Однако в последние годы от больных с тяжёлыми инфекциями были выделены штаммы S.aureus c высокой устойчивостью к ванкомицину, что потребовало новых подходов к терапии. В этом отношении представляет интерес липопептид-ный антибиотик даптомицин, применение которого для лечения S.aureus-бактериемии и право-сердечного ИЭ было одобрено ранее. Как показали когортные исследования, включавшие больных со S.aureus-ИЭ и КоНС-ИЭ, даптомицин был, по меньшей мере, также эффективен, как и ванкомицин. Для предотвращения дальнейшего нарастания резистентности у больных ИЭНК даптомицин назначают в высоких дозах (>10 мг/кг) в сочетании с бета-лактамами или фосфомицином. По мнению большинства экспертов, такое сочетание повышает связывание даптомицина с клеточной стенкой бактерий путём снижения положительного поверхностного потенциала. При ИЭКП целесообразно назначение даптомицина в сочетании с гентамицином и рифампицином. Другие варианты включают фо-сфомицин+имипенем, новые бета-лактамы (цефтаролин) с лучшей аффинностью к пени-циллинсвязывающему белку (ПСБ) 2а, хинупри-стин/дальфопристин±бета-лактамы, ванкоми-цин+бета-лактамы, а также ко-тримоксазол в высоких дозах+клиндамицин. Однако такие случаи требуют совместной курации больного со специалистом по инфекционным болезням.
8. ИЭ, вызванный энтерококками
Энтерококковый ИЭ вызывается, главным образом, E.faecalis (90% случаев), значительно реже — E.faecium (5%) и другими видами. При лечении этой формы ИЭ следует учитывать два обстоятельства. Во-первых, энтерококки высокоустойчивы к антибиотическому киллингу, и их эрадикация требует синергичной бактерицидной комбинации двух ингибиторов клеточной стенки (ампициллин+ цефтриаксон с однонаправленной ингибицией комплементарных ПСБ) или
сочетания ингибитора клеточной стенки с ами-ногликозидом (табл. 3). Во-вторых, они могут быть устойчивы ко многим препаратам, включая аминогликозиды, бета-лактамы (путём модификации ПСБ 5 и иногда — синтеза бета-лактамаз) и ванкомицин. При наличии штаммов, чувствительных к пенициллину (МПК<8 мг/мл), лечение проводят пенициллином G или ампициллином в сочетании с гентамицином. Ампициллин более предпочтителен, поскольку его МПК в 2—4 раза ниже. Устойчивость к гентамицину — частое явление как для E.faecalis, так и для E.faecium. При МПК аминогликозидов >500 мкг/мл происходит потеря бактерицидного синергизма с ингибиторами клеточной стенки. В подобных случаях может сохраняться активность к стрептомицину, и последний рассматривают в качестве приемлемой альтернативы.
В последние годы в нескольких когортных исследованиях, включавших сотни больных, было показано, что сочетанное применение ампициллина и цефтриаксона при E.faecalis-ИЭ аналогично по эффективности комбинации ампициллин+ гентамицин. К тому же рекомендуемое в настоящее время однократное введение суточной дозы гентамицина позволяет сократить курс лечения последним с 4—6 до 2 недель, тем самым снижая показатели нефротоксичности до очень низких уровней.
Резистентность к бета-лактамам и ванкоми-цину наблюдается главным образом у E.faecium. Поскольку двойная резистентность у них — явление редкое, бета-лактамы могут быть применены при ванкомициноустойчивых штаммах и наоборот. Различные результаты были получены при лечении хинупристином/дальфопристи-ном (не активен против E.faecalis), линезолидом, даптомицином (в сочетании с ампициллином, эртапенемом или цефтаролином) и тигецикли-ном. В этих ситуациях опять-таки необходима консультация специалиста по инфекционным болезням.
9. ИЭ, вызванный
грамотрицательными бактериями
9.1.HACEK-epynna. К этой группе относят грамотрицательные палочки (Haemophilus parainfluenzae, H.aphrophilus, H.paraphrophilus, H.influenz,ae, Actinobacillus actinomycetemcomitans, Cardiobacterium hominis, Eikenella corrodens, Kingella kingae и K.denitrificans), которые требуют особых условий культивирования. По этой причине сотрудники микробиологической лаборатории должны быть проинформированы о возможном наличии такого возбудителя ИЭ у конкретного больного. Учитывая медленный рост на средах, интерпретация стандартных тес-
Таблица 3. Антибиотикотерапия ИЭ, вызванного энтерококками
Антибиотик Дозы и способ введения Длительность (нед.) Комментарии
Штаммы, чувствительные к бета-лактамам и гентамицину (для резистентных штаммов — см.1),2),3) )
Ампициллин плюс Гентамицин41 200 мг/кг/сут в/в в 4—6 введений 3 мг/кг/сут в/в или в/м в 1 введение Педиатрические дозы:6) Ампициллин 300 мг/кг/сут в/в в 4—6 введений Гентамицин 3 мг/кг/сут в/в или в/м в 3 введения 4-6 2—65) 6-недельные курсы рекомендуются для больныгх с давностью заболевания более 3 мес или для ИЭКП
Ампициллин 200 мг/кг/сут в/в в 4—6 введений 6 Данная схема активна против
плюс штаммов Е./авеаШ с наличием
Цефтриаксон 4 г/сут в/в или в/м в 2 введения 6 или отсутствием НЬАЕ4; она
Педиатрические дозы: же является схемой выбора
Ампициллин — см.выше для НЬАЩ+) Е./аееа/и-ИЭ
Цефтриаксон 100 мг/кг каждыге 12 ч в/в или в/м Эта схема неактивна против
Е./аесшт
Ванкомицин плюс Гентамицин 30 мг/кг/сут в/в в 2 введения 3 мг/кг/сут в/в или в/м в 1 введение Педиатрические дозы:2) Ванкомицин 40 мг/кг/сут в/в в 2 или 3 введения Гентамицин — см. выше 6 6
Примечание. 11 высокая резистентность к гентамицину (МПК>500 мкг/л): при чувствительности к стрептомицину применяют последний в дозе 15 мг/кг/сут в 2 введения; 21 устойчивость к бета-лактамам: а) продукция бета-лактамаз - заменить ампициллин на ампициллин/сульбактам, б) при модификации ПСБ 5 - схемы с ванкоми-цином; 31 полирезистентность к аминогликозидам, бета-лактамам и ванкомицину предполагает следующие альтернативы: а) даптомицин 10 мг/кг/сут+ампициллин 20 мг/кг/сут в/в в 4-6 введений, б) линезолид 1200 мг/сут в/в или внутрь в 2 приёма в течение >8 нед. (необходим мониторинг функции костного мозга), в) хину-пристин/дальфопристин 3x7,5 мг/кг/сут в течение >8 нед (не активен против E.faecalis), г) для иных сочетаний (даптомицин+ эртапенем или цефтаролин) показана консультация специалиста по инфекционным болезням; 4) при невозможности мониторирования концентрации гентамицина в сыворотке крови целесообразно применение прерывистой схемы лечения - см. табл.1; 5) некоторые эксперты рекомендуют применение гентамицина только в течение 2 недель; 6) педиатрические дозы не должны превышать дозировки для взрослых. HLAR - high level aminoglycoside resistance - высокий уровень устойчивости к аминогликозидам.
тов по определению МПК этих бактерий может быть затруднена. Поскольку некоторые бациллы группы HACEK продуцируют в-лактамазы, они устойчивы к пенициллинам, но сохраняют чувствительность к цефалоспоринам третьего поколения и фторхинолонам. Стандартная схема терапии: цефтриаксон 2 г/сут в течение 4 (ИЭНК) или 6 (ИЭПК) недель. При отсутствии синтеза в-лактамаз применяют комбинацию ампициллина (12 г/сут в/в в 4—6 введений) с гентамицином (3 мг/кг/сут в/в в 2—3 введения) в течение 4 недель. Возможно применение ци-профлоксацина (800—1200 мг/сут в/в в 2—3 введения или 1500 мг/сут внутрь в 2 приёма), однако эта схема является менее изученной.
9.2. ИЭ, вызванный бактериями, не относящимися к группе HACEK. Международное общество специалистов по эндокардиту (МОСЭ) сообщило о 49 из 2761 (1,8%) случая ИЭ, вызванных гра-мотрицательными бактериями, не относящимися к группе HACEK. Тактика лечения включает раннее хирургическое вмешательство и длительную (> 6 недель) терапию комбинацией бета-лактамов с аминогликозидами, иногда с дополнительным назначением фторхинолонов или
ко-тримоксазола. Могут быть полезными бактерицидные тесты in vitro и контроль сывороточной концентрации антибиотиков. Из-за редкости и тяжести течения эти формы ИЭ следует курировать с участием специалиста по инфекционным болезням.
10. ИЭ с отрицательной гемокультурой (ИЭОГ)
При развитии ИЭОГ (31% всех случаев ИЭ) очень часто возникают существенные диагностические и терапевтические проблемы, что значительно влияет на результаты лечения. Ведущая причина ИЭОГ — назначение антимикробных препаратов больным с предполагаемым диагнозом ИЭ до момента взятия крови для исследования на гемокультуру. Все более распространённым явлением становится инфицирование редкими микроорганизмами, требующими для их идентификации специального оборудования и специфических серологических методик (табл. 4). Основные принципы лечения (после верификации возбудителя) представлены в табл. 5.
Таблица 4. Методы исследования при ИЭОГ
Возбудитель
Диагностические исследования
Brucella spp. Coxiella burnetii Bartonella spp. Tropheryma whipplei Mycoplasma spp. Legionella spp. Грибы
Культура крови, серология, культура, иммуногистология и ПЦР* хирургического материала Серология (^О фазы 1 > 1:800); культура ткани, иммуногистология и ПЦР хирургического материала Культура крови, серология, культура, иммуногистология и ПЦР хирургического материала Гистология и ПЦР хирургического материала
Серология, культура, иммуногистология и ПЦР хирургического материала
Культура крови, серология, культура, иммуногистология и ПЦР хирургического материала
Культура крови, серология и ПЦР хирургического материала
Примечание. * - ПЦР - полимеразная цепная реакция.
Таблица 5. Антибиотикотерапия ИЭ, вызванного редкими возбудителями.
Возбудитель
Терапияа)
Исходы лечения
Brucella spp.
Coxiella burnetti (возбудитель Ку-лихорадки)
Bartonella spp.c)
Legionella spp.
Mycoplasma spp.
Tropheryma whippleie) (возбудитель болезни Уиппла)
Доксициклин 200 мг/сут плюс
Ко-тримоксазол 960 мг/12 часов плюс
Рифампицин 300—600 мг/сут внутрь в течение >3—6 мес. Доксициклин 200 мг/сут плюс
гидроксихлорохинь) 200—600 мг/сут внутрь (курс лечения >18 месяцев)
Доксициклин 200 мг/сут внутрь в течение 4 недель
плюс гентамицин 3 мг/сут в/в в течение 2 недель
Левофлоксацин (500 мг через 12 ч) в/в
или внутрь в течение >6 нед. или
Кларитромицин 500 мг через 12 ч в/в в течение
2 нед., затем внутрь в течение 4 нел.
плюс Рифампицин 300—1200 мг/ сут
Левофлоксацин® 500 мг через 12 ч в/в
или внутрь в течение >6 мес.
Доксициклин 200 мг/сут плюс гидроксихлорохин
200—600 мг/сут внутрь в течение >18 мес
Лечение успешно при достижении титра антител <1:60
Некоторые авторы рекомендуют добавить гентамицин в течение первых 3 недель
Лечение успешно при титре IgG I противофазы <1:200, а титров IgA и IgM <1:50
Ожидаемый успех лечения составляет >90% Оптимальное лечение не известно
Оптимальное лечение не известно
Длительная терапия, оптимальная продолжительность не известна
Примечание. а) Ввиду отсутствия крупных исследований, оптимальная продолжительность лечения ИЭ, вызван-
ного этими возбудителями, не известна. Представленные сроки лечения основаны на отдельных сообщениях. Рекомендуется консультация специалиста по инфекционным болезням; b) Сочетание доксициклина с гидроксихло-рохином по эффективности значимо превосходит монотерапию доксициклином; с) Сообщают о нескольких
терапевтических схемах, включающих ампициллин 12 г/сут в/в или цефтриаксон 2 г/сут в/в в сочетании с гента-мицином или нетилмицином. Дозы аналогичны таковым при стрептококковом и энтерококковом ИЭ (табл. 1, 3).
d) Фторхинолоны 2-го поколения (левофлоксацин, моксифлоксацин) более эффективны, чем ципрофлоксацин в отношении внутриклеточных возбудителей - Mycoplasma spp., Legionella spp. и Chlamydia spp.; е) Лечение ИЭ
Уиппла остается только эмпирическим. При поражении центральной нервной системы доксициклин сочетают с сульфадиазином 6 г/сут в 4 приёма внутрь. Альтернативная терапия - цефтриаксон 2 г/сут. или пенициллин G 12 млн ЕД в 6 введений в сочетании со стрептомицином 1 г/сут в/в в течение 2-4 нед. с последующим приёмом ко-тримоксазола 1600 мг/сут в 2 приёма. Триметоприм не активен против Tropheryma whipplei. Сообщают об успешном длительном (> 1 года) лечении ко-тримоксазолом.
При грибковом ИЭ, вызванном Candida spp., рекомендуется назначение липосомального ам-фотерицина В в сочетании с флуцитозином или эхинокандином (каспофунгином) в высоких дозах. Для Aspergillus-ИЭ препаратом выбора является вориконазол; некоторые эксперты рекомендуют сочетать его с эхинокандином или амфотерицином В. Следует отметить, что при грибковом ИЭ в подавляющем большинстве случаев польза медикаментозного лечения не высока и обычно требуется кардиохирургическая операция. В послеоперационном периоде продолжают длительную (иногда — пожизненную) терапию
флуконазолом (при Candida-ИЭ) или ворикона-золлом (при Арвг§7//ы5-ИЭ).
11. Эмпирическая терапия ИЭ
При наличии у больного остро протекающего ИЭ (выраженные явления интоксикации, быстро прогрессирующая клапанная регургитация, нарастание застойной недостаточности кровообращения) антибактериальная терапия назначается эмпирически сразу же после 3-кратного (с интервалом 0,5—1 ч) взятия крови из вены для исследования на гемокультуру.
Таблица 6. Схемы эмпирической антибактериальной терапии при ИЭ острого течения (до идентификации патогена)
Антибиотик Доза и путь введения
Ампициллин или
Оксациллин или
Цефазолин плюс
Гентамицин
Ванкомицин плюс
Гентамицин
Ванкомицин'1 плюс
Гентамицин плюс
Рифампицинь)
Внебольничный ИЭНК или поздний (>12 мес.) ИЭПК
12 г/сут в/в в 4—6 введений
12 г/сут в/в в 4—6 введений
8-10 г/сут в 3—4 введения
3 мг/кг/сут в/в или в/м в 1 введение
При непереносимости бета-лактамов
30—60 мг/кг/сут (но не более 2 г/сут) в/в в 2—3 введения
3 мг/кг/сут в/в или в/м в 1 введение Ранний ИЭПК (< 12 мес. после операции) или нозокомиальный и ненозокомиальный ассоциированным с оказанием медицинской помощи ИЭ
30 мг/кг/сут (но не более 2 г/сут) в/в в 2 введения
3 мг/кг/сут в/в или в/м в 1 введение 900—1200 мг в/в или внутрь в 2—3 введения
Примечание. а) При ИЭ, ассоциированном с оказанием медицинской помощи, в регионах, где распространенность 1ШБА-инфекций превышает 5%, некоторые эксперты рекомендуют сочетание ванкомицина с оксацилли-ном до получения информации о возбудителе; б) Рифампицин рекомендуется только при ИЭПК. По предложению ряда экспертов, его назначают через 3-5 дней от начала терапии ванкомицином и гентамицином.
Выбор схемы для эмпирического лечения основывается на следующих обстоятельствах:
— получение больным предшествующей ан-тибиотикотерапии;
— поражение нативных клапанов или клапанных протезов, в последнем случае уточняют сроки проведения операции (ранний или поздний ИЭПК)
— место приобретения инфекции (внебольничный, нозокомиальный или ненозокомиаль-ный источник, связанный с оказанием медицинской помощи ИЭ), а также данные по локальной распространённости антибиотикорезистентных штаммов и возбудителей ИЭ, требующих особых условий культивирования
— при эмпирическом лечении MSSA-бакте-риемии/эндокардита назначение оксацилли-на/цефазолина ассоциируется с более низкими показателями летальности по сравнению с применением других бета-лактамов (амоксицил-лин/клавуланат или ампициллин/сульбактам) и ванкомицина.
Схемы эмпирической антибиотикотерапии острого ИЭ представлены в табл. 6. У больных с ИЭНК и поздним ИЭКП спектр действия планируемой терапии должен включать стафилококки, стрептококки и энтерококки. Схемы терапии раннего ИЭПК и ИЭ, ассоциированного с оказанием медицинской помощи, охватывают MRSA, энтерококки и грамотрицательные патогены (кроме группы HACEK). После идентификации патогена и определения его чувствительности к антибиотикам в схему проводимого
лечения, при необходимости, вносят соответствующие коррективы.
Следует отметить, что в клинической практике нередко встречаются случаи, когда патоген выделить не удается даже с применением доступных современных методов диагностики. В подобный ситуациях эмпирическую терапию целесообразно продолжить, как минимум, в течение 5—7 дней. Появление первых признаков клинического эффекта (снижение температуры, исчезновение ознобов, уменьшение слабости, улучшение общего самочувствия) является основанием для продолжения проводимого лечения до завершения полного курса (4—6 нед.). Отсутствие положительной динамики требует изменения схемы антимикробной терапии.
В случаях развития инфекционного процесса, не поддающегося контролю антибиотиками, необходимо хирургическое лечение. Следует подчеркнуть, что активный ИЭ не является противопоказанием к оперативному лечению. В то же время, в отличие от зарубежных коллег, мы не считаем обоснованной рекомендацию раннего хирургического лечения больных ИЭ, успешно поддающихся терапии антибиотиками. Практика наблюдения за больными ИЭ, пролеченными с помощью терапевтических и хирургических методов, показывает, что качество жизни пациентов первой группы чаще всего значительно выше, чем оперированных. Не говоря о хирургической летальности (12—14%), эти пациенты вынуждены пожизненно принимать непрямые антикоагулянты, что, тем не менее, не гарантирует от тромбозов искусственного клапана.
Поэтому мы солидарны с мнением отечественных авторов [2], что при решении вопроса о необходимости протезирования клапана у каждого конкретного больного ИЭ должны быть тщательно взвешены все за и против. При этом если имеются шансы
вылечить пациента медикаментозно без выраженного поражения клапана и развития тяжёлой сердечной недостаточности, они обязательно должны быть использованы.
ЛИТЕРАТУРА
1. Habib G., Lancellotti P., Antunes M.J. et al. 2015 ESC Guidelines for the management of infective endocarditis: The task force for the management of infective endocarditis of the European Society of Cardiology (ESC)Endorsed by: European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS), the European Association of Nuclear Medicine (EANM). Eur Heart J 2015; 36: 44: 3075—3128.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ:
2. Буткевич O.M., Виноградова Т.Л. Инфекционный эндокардит: резистентность к терапии и методы её преодоления. Кардиология 2005; 3: 92—94. / Butkevich O.M., Vinogradova T.L. Infekcionnyj jen-dokardit: rezistentnost' k terapii i metody ee preodolenija. Kardiologija 2005; 3: 92—94. [in Russian]
Белов Б.С. — д.м.н., зав. лабораторией изучения роли инфекций при ревматических заболеваниях, НИИ ревматологии им. В. А. Насоновой, Москва
Тарасова Г.М. — к.м.н., старший научный сотрудник лаборатории изучения роли инфекций при ревматических заболеваниях, НИИ ревматологии им. В. А. Насоновой, Москва
