CC BY
49
Оригинальные исследования
Original Researches
МЕДИЦИНА
НЕОТЛОЖНЫХ состояний
®
УДК 616.75-001.78-02
НЕМШЮВСЬКИЙ С.М.1, БАБАК C.I.2, ГАЛУШКО O.A.1
1Нацюнальна медична академя пслядипломно!осв'пи ¡мен П.Л. Шупика
2Комунальний за1клад Кивсько! обласно!ради «Ки'всыка обласна клнчна лкарня»
AHTMBAKTEPiAAbHA TEPAniß ГОСПЛАЛЬНИХ ПНЕВМОНМ
Резюме. З метою аналпу ефектuвностi й безnечностi лiнезолiду при лжувант госптальног пневмони було проведено до^дження, що охопило загалом 32 пащенти, у яких перебг захворювання давав тдста-ви тдозрювати одним з можливихзбуднишв ЫВ^8А. Залежно вiд застосованог антибактерiальноiпневмони пащенти були рандомiзованi на двi групи: 1-ша — 16 пацiентiв, як отримували внутршньовенно лiнезолiд 600мг кожт 12 годин. Уцих пацiентiв використовували препарат укратського виробництва — Лiнелiд®; 2-га — 16 пацiентiв, як отримували ванкомщин 15 мг/кг кожш 12 год. Було встановлено, що застосування лшезолiду у хворих на госптальну пневмонт, викликану ЫК8А, сприяло бльш вираже-ному клЫчному покращенню та бльш швидкому полтшенню стану хворих порiвняно з ванкомщином. Використання ЛiнелiдуS) виявилось ефективним i не супроводжувалося виникненням ^шчно значущих побiчних реакцш.
Ключовi слова: пневмотя госптальна, ЫВ^8А, ванкомщин, лшезолiд, Лшелiд®.
Госттальна (нозокомiальна) пневмотя (ГП) — захворювання, що характеризуемся по-явою на рентгенограмi нових вогнищево-шфшь-тративних змт у легенях через 48 год i бшьше тсля госmталiзащi в поеднант з клжчною симптоматикою, яка пщтверджуе 1х шфекщйну природу (нова хвиля лихоманки, гнтне харкотиння або гншне видшення iз трахеобронхiального дерева, лейкоцитоз тощо), при виключент шфекцш, що знаходилися в шкубацшному перiодi на момент надходження хворого до стащонару.
Критерiем класифжацп ГП е термш розвитку захворювання, наявтсть чи вщсуттсть факторiв ризику 11 розвитку. За цiею класифжащею ввддля-ють такi види ГП:
— рання ГП виникае протягом перших 5 дтв з моменту госmталiзащi й зумовлена збудниками, яю були у хворого ще до надходження до стащонару, та шшими представники нормально! мь крофлори порожнини ротоглотки. Найчастше цi збудники е чутливими до антимжробних препара-тiв, що традицiйно використовуються, а пневмо-нiя мае сприятливiший прогноз;
— тзня ГП розвиваеться не ратше 6-го дня госmталiзащi i спричинена власне госпiтальною мiкрофлорою з бшьш високим ризиком наявнос-т високовiрулентних i полiрезистентних збудни-юв. Така ГП характеризуеться менш сприятливим прогнозом.
До числа формалiзованих дiагностичних кри-терпв ГП вiдносять:
а) появу на рентгенограмi нових вогнищево-ш-фшьтративних змiн у легенях;
б) двi з наведених нижче ознак:
— температура тша вище вiд 38,3 °С;
— бронхiальна гiперсекрецiя;
— Ра02/БЮ2 менше вiд 240;
— кашель, тахшное, локальна крепiтацiя, во-логi хрипи, бронхiальне дихання;
— кшьюсть лейкоцитiв у кровi менше вщ 4,0 • 109/л чи бшьше вiд 12,0 • 109/л, паличко-ядерний зсув бiльше нж 10 %;
— гнiйне мокротиння/бронхiальний секрет (бiльше н1ж 25 полiморфноядерних лейкоцитiв у полi зору при мжроскопп з малим збiльшенням).
Особливост ГП iз рiзними причинами розвитку:
— шфекцшне ураження легень, що виникае й розвиваеться пад час перебування хворих у стащ-онарах з шшого приводу протягом 48 год тсля 1х госmталiзащi; вони становлять близько 15—18 % вщ уих нозокомiальних iнфекцiй; смертнiсть дуже висока i становить 50—70 %;
— вентилятор-асоцшована пневмонiя, що розвиваеться через > 48 год тсля проведення штучно! вентиляцп легень (ШВЛ), е частим ускладненням цього виду терапп;
— пневмони виникають також у разi внутрш-ньолжарняного iнфiкування при штубацп трахе!, тривалому л^ванш антибiотиками, оператив-них втручаннях, хiрургiчних, урологiчних, сто-матологiчних маншулящях. При цьому пацiенти, ослабленi внаслщок основного захворювання, ш-фiкуються малопатогенною для здорових людей шфекщею;
© Недаштвський С.М., Бабак С.1., Галушко О.А., 2014 © «Медицина невщкладних сташв», 2014 © Заславський О.Ю., 2014
— домшуючими етюлопчними факторами ГП е стафiлокок та грамнегативнi мжрооргашзми (клебсieла, протей, ентеробактерп, псевдомонас, кишкова паличка), а також грибкова флора;
— джерелами iнфiкування у стацiонарi можуть бути: повiтря (аспергiли), вода (легюнела), бакте-рiоносiйство медичного персоналу (стафшокок), медичнi iнструменти та устаткування (катетери, бронхоскопи, ендотрахеальнi трубки, лжарняне смiття) [3].
Дiагноз ГП — безумовне показання для засто-сування антибютиюв, якi е основою л^вання у таких хворих. Антибактерiальне лжування необ-хiдно починати одразу тсля встановлення дiагно-зу. Абсолютно неприйнятним е зволжання з тер-мшовим призначенням антибiотикiв пацiентам iз тяжким перебпом захворювання через вiдсутнiсть результата бактерюскопп й засiву мокротиння, оскшьки затримка введення першоi дози антибю-тика на 4 год зумовлюе значне пiдвищення ризику смертi таких хворих. Найважлившим фактором пiдвищення виживання хворих на ГП е своечасне призначення адекватноi антибютикотерапп.
Найбiльш виправданим тдходом до емтрич-ro'i антибютикотерапп хворих на ГП е л^вання залежно вiд термiнiв виникнення пневмонп (рання, пiзня) та наявност модифiкуючих факторiв ризику iнфiкування полiрезистентними штамами мiкроорганiзмiв.
У хворих на ранню ГП без факторiв ризику на-явностi полiрезистентних штамiв збудниюв най-бiльш ймовiрними збудниками захворювання можуть бути S.pneumoniae, H.influenzae, S.aureus (MSSA), грамнегативш бактерп кишковоi гру-пи зi звичайною чутливiстю до антибютиюв: E.coli, K.pneumoniae, Enterobacter spp. Proteus spp., S.marcescens. Для лжування цих хворих викорис-товують: цефтрiаксон, або фторхiнолон III—IV поколiння, або ампщилш/сульбактам, або меро-пенем.
У хворих на ранню ГП iз факторами ризику наявност полiрезистентних штамiв збудниюв та пiзню ГП найбiльш ймовiрними збудниками захворювання можуть бути грамнегативш бактерп (P.aeruginosa, K.pneumoniae (продуценти ESBL), Acinetobacter spp. L.pneumophila) або грампозитив-ш коки, резистентш до метицилшу, — S.aureus (MRSA). Для л^вання цих хворих використову-ють: цефалоспорини з антисиньогнiйною актив-шстю (цефепiм, цефтазидим), або карбапенеми ^мшенем, меропенем), або захищенi бета-лактами (шперацилш/тазобактам) у поеднаннi з фторхшо-лоном з антисиньогншною активнiстю або амшо-глiкозидом (амiкацин, гентамiцин, тобрамiцин), а також iз лiнезолiдом або ванкомщином (за наяв-ностi факторiв ризику MRSA чи висо^ частоти нозокомiальних iнфекцiй у даному стацiонарi).
Принципи емшрично! антибактерiальноi' терапп госштально'1' пневмонп
При виборi стартового режиму антибактерiаль-ro'i терапй ГП слiд враховувати:
а) ступшь тяжкостi пневмонп, що оцiнюеться залежно вiд об'ему ураження легеневоi тканини й наявностi ускладнень. Критерiями тяжкого пере-бiгу ГП вважають:
— дихальну недостатнiсть, що потребуе прове-дення ШВЛ;
— швидке прогресування пневмонп за даними рентгенолопчного дослiдження;
— багаточасточкове ураження або деструкщю;
— тяжкий сепсис iз розвитком шоку або з про-явами дисфункцп (недостатностi) оргашв та систем [7];
б) стан макрооргашзму, що визначае ефектив-нiсть реагування на iнфекцiю i значною мiрою впливае на наслвдки захворювання.
При виборi режиму емпiричноi антибактерь альноi терапй необхiдно враховувати фактори, що збшьшують ризик несприятливого (летального) наслiдку ГП [4]. До них вщносять:
— тяжкий, ускладнений перебп пневмонп;
— прихований та малосимптомний варiанти перебiгу ГП;
— значш змiни в легенях, обумовлеш осно-вним i супутнiми захворюваннями;
— набряк легень;
— лихоманка вище ввд 38 °С на фош антибакте-рiальноi терапй;
— застосування глюкокортикощв на фонi пневмонп;
— гемоглобш нижче вiд 115 г/л;
— загальний бшок нижче ввд 60 г/л;
— кровоточивють або ДВЗ-синдром;
— iнфекцiйно-токсичний шок;
— сепсис;
— ниркова недостатшсть;
— порушення свiдомостi.
У хворих iз наявнiстю факторiв, що збшьшують ризик шфжування резистентною мiкрофлорою та ризик летального наслвдку, для терапп ГП доцшь-но одразу використовувати найбшьш iнтенсивнi режими антибактерiальноi терапп.
При тяжкому перебпу ГП Американське тора-кальне товариство [7] рекомендуе у стартову ан-тибактерiальну тератю включати амiноглiкозиди або фторхiнолони III—IV поколiнь + один з ука-заних нижче препаратiв: антисиньогнiйнi пенщи-лiни, iнгiбiторзахищенi пенiцилiни, карбапенеми, азтреонам. До даноi комбшацп з 2 антибютиюв може бути одразу доданий ванкомщин (при т-дозр1 на MRSA).
При високш в1рог1дност1 етiологiчно'i рол1 MRSA або при неефективносп зазначено'i вище терапп додаються оксазолвдинони, головним представником яких е лшезолвд.
Лiнезолiд е синтетичним антибiотиком, що був упроваджений у кл1н1чну практику у 2000 рощ для лжування шфекцш, викликаних резистент-ними грампозитивними мжрооргашзмами, тобто MRSA, пенiцилiнрезистентним пневмококом та VRE (ванкомщин-резистентним ентеробактером) [2]. Вш належить до нового класу протимжробних
препарата — оксазолiдинонiв. In vitro активний проти аеробних грампозитивних, деяких грамне-гативних бактерш та анаеробних мжрооргашзмГв.
Лiнезолiд селективно пригшчуе синтез бiлкiв у бактерiальних клГтинах шляхом унiкального меха-нiзму дп. Зокрема, вiн зв'язуеться з дГлянкою на бактерiальнiй рибосомi (23S субодиниця з 50S) та перешкоджае утворенню функцiонального 70S iнiцiюючого комплексу, який е важливим компонентом процесу трансляцп.
До лiнезолiду чутливi таю мжрооргашзми: грампозитивнi аероби — Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus; коагула-зонегативш стафiлококи — Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, стрептококи групи С, стрептококи групи G; грампозитивш анаероби — Clostridium perfringens, Peptostreptococcus anaerobius, Peptostreptococcus 8рр. тощо.
Хоча вiн призначений для випадюв, коли не-ефективний ванкомщин, лiнезолiд останнiм часом розглядаеться як можлива замiна ванкомь цину. В оксазолiдинонiв такий же спектр дп, як у ванкомщину. Доведено, що вони е ефективними для лГкування MRSA-iнфекцiй. Крiм того, до пе-реваг лiнезолiду слщ вiднести те, що вiн проникае у харкотиння, а ванкомщин — ш [1].
Мета дослвдження — проаналiзувати ефектив-нiсть i безпечшсть лiнезолiду порiвняно з ванко-мщином при лiкуваннi госттально'1 пневмонп.
Матер1ал та методи
У дослiдження були включеш 32 пaцiенти, Гз них 19 чоловтв та 13 жшок, вжом вщ 18 до 64 ро-юв (середнш вж — 48,5 ± 3,6 року), з документо-ваним дГагнозом госттально'1 пневмонп, яю зна-ходились на стащонарному лжуванш у вщдгленш штенсивно'1 терапп КЗ КОР «Кшвська обласна клшГчна лжарня». ДГагноз встановлювали на тд-
CTaBi результатiв клшГчного обстеження, даних рентгенографГ! оргашв грудно! клiтки, загально-клiнiчних та бioхiмiчних aнaлiзiв кpoвi з урахуван-ням критерпв i pекoмендaцiй Наказу МОЗ № 128 вГд 19.03.2007 [5]. У Bcix пaцieнтiв пеpебiг захво-рювань давав тдстави пiдoзpювaти одним iз мож-ливих збудникiв MRSA.
Залежно вГд застосовано! антибактерГально! пневмонп пaцieнти були paндoмiзoвaнi на двi групи. До першо! ввшшли 16 пaцieнтiв, яю отри-мували внутpiшньoвеннo лiнезoлiд 600 мг кожш 12 годин. У цих пащенпв ми використовували вГтчизняний препарат лiнезoлiду — Лiнелiд®. У 2-гу — 16 пaцieнтiв, яю отримували вaнкoмiцин
15 мг/кг кожш 12 год. Тривалють антибактерГаль-но! терапп в обох групах становила 7—14 дшв.
У комплексному лжуванш застосовували та-кож муколГтичш, вщхаркувальш засоби, проти-запальну та шфузшну детoксикaцiйну теpaпiю, за потреби — рестраторну тдтримку.
Ефективнiсть лiкувaння ощнювали за дина-мжою клшГчних показниюв: стiйкa нopмaлiзaцiя температури тiлa протягом 3—4 дшв, зникнення клшГчно! та/або вщчутна pегpесiя рентгенолопч-но! симптоматики, зниження виpaженoстi ознак системно! запально! вщповщ. Для ощнки дина-мжи та виpaженoстi ознак полюрганно! дисфунк-цГ!, пов'язано! з iнфекцiйним процесом, використовували бальну ощнку за шкалою Sepsis-related Organ Failure Assessment score — SOFA (табл. 1).
Результати та ix обговорення
У бГльшост пацГентГв обох груп дослщження досягнуто покращення клГнГко-бГохГмГчних по-казниюв протягом лГкування. Так, у 14 пащеплв Гз 16 у груш ЛГнелГду® (87,5 %) та в 11 пащеплв Гз
16 у грут ванкомщину (68,75 %) було досягнуто клшГчне покращення на момент завершення до-слГдження (рГзниця м1ж групами виявилася вь
Таблиця 1. Шкала SOFA (Vincent J.L. еt al., 1996)
Показник 0 1 2 3 4
Свщомють за шкалою коми Глазго, бали 15 13-14 10-12 6-9 3-5
Бр02/рестраторна пщтримка 96-100 90-95 86-89/ шгалящя О2 1нгаля^я О2 або допомiжна вентиляцiя ШВЛ
Артерiальна ппотензт або ступшь iнотропноí пщтримки САТ > 70 мм рт.ст. САТ < 70 мм рт.ст. без iзотропноí пщтримки Доза допамшу < 5 мкг/кг хв Допамiн 5-15 мкг/ кг/хв, або адреналш < 0,1 мкг/кг/хв, або норадреналш < 0,1 мкг/кг/хв Допамш > 15 мкг/ кг/хв, або адреналш > 0,1 мкг/кг/хв, або норадреналш > 0,1 мкг/кг/хв
Креатинiн (мкмоль/л) або до-бовий дiурез (мл) Менше 100 100-170 171-299 300-400 Бтьше400
N N N 200-499 Менше200
Бiлiрубiн (мкмоль/л) Менше 20 20-32 33-101 102-204 Бтьше 204
Тромбоцити (• 109/л) Бтьше150 150-100 100-50 50-20 Менше 20
Таблиця 2. Показники кл¡н1чно1 оц1нки станухворих протягом л1кування
—-^Дш лшування Показник^^^^^^^^ Група Лшелщу" Група ванкомщину
1-й 3-й 7-й 10-й 1-й 3-й 7-й 10-й
Середня оцшка за шкалою SOFA, бали 4,5 2,1 0,3* 0 4,2 3,5 2,2* 0,1
Значна загальна слабшсть 14 9 2 - 13 9 3 1
Помiрна слабшсть 2 4 8 2 3 5 6 3
Задовтьне самопочуття - 3 6 14 - 2 7 12
Температура тта: — понад 39 °С 5 _* 4 2*
- 38-39°С 9 3 1 - 10 4 2 -
— 37-37,9 °С 2 10 3 2 2 9 6 3
— нормотермiя - 3 12* 14 - 1 8* 13
Хрипи: — волоп 16 6 2 16 8 3 1
— розаян cyxi - 4 1 - - 2 1 1
— поодинок cyxi - - 3 2 - 2 3 1
— вщсутш - 6 10 14 - 4 9 13
Примтка: * — р1зниця в1рогщна м'ж групами на однакових етапахлкування (p < 0,05).
ропдною, р = 0,037). Динамжа основних клжч-них показниюв на етапах лжування вщображена у табл. 2. Мжробюлопчт результати вщповвдали клжчним ефектам, ерадикащя МЯБЛ на момент закшчення лiкування лiнезолiдом спостерiгалася на 26 % частше, н1ж при лжувант ванкомiцином. Нефротоксичнiсть у групi ванкомщину реестру-валася частiше, н1ж при використанш лiнезолiду (18,75 проти 6,25 % вщповвдно, р < 0,01).
На 10-й день хворим проводили повторт рент-генологiчнi дослiдження. У 30 пащенпв (93,75 %) обох груп шфшьтративних змiн в легенях не ви-явлено, у 2 хворих iз тяжким перебiгом ГП ознаки шфшьтращ! залишались i зникли лише через 21 день тсля початку л^вання.
Переносимiсть лiкування обома препаратами була задовшьною, у жодного пащента групи Лше-лiду® не виявлено побiчних реакцiй, якi зумовили б необхщтсть змiни препарату.
В обговорент результатiв дослiдження слiд до-дати, що високий ризик розвитку нирково! недо-статностi при лжувант ванкомiцином е вагомим аргументом на користь призначення лшезолвду, враховуючи також продемонстровану тд час про-веденого дослвдження високу клiнiчну та мжробь ологiчну ефективнiсть лiнезолiду. Крiм того, слщ врахувати, що значна юльюсть пацiентiв iз ГП та вентилятор-асоцшованою пневмонiею отриму-ють амiноглiкозиди як емтричну або етiотропну терапiю, що також може привести до розвитку нирково! недостатность Сучаснi рекомендацп Американського товариства з шфекцшних хвороб та Американського торакального товариства урiв-нюють лiнезолiд i ванкомiцин за ефективтстю, однак перевага ввддаеться лiнезолiду у випадках вже наявно! нирково! недостатност або у випадку резистентностi збудниюв до ванкомiцину. Врахо-
вуючи викладене вище та результати проведеного дослщження, можемо констатувати, що застосу-вання лшезолвду мае переваги перед використан-ням ванкомiцину у деяких клжчних ситуацiях при лiкуваннi хворих на госттальну пневмонiю.
Висновки
1. Застосування лшезолвду у хворих на госттальну пневмонш, викликану MRSA, сприяло бiльш вираженому клiнiчному покращенню та бшьш швидкому полiпшенню стану хворих порiв-няно з ванкомiцином.
2. Використання Лшелщу® (лiнезолiд виробни-цтва фармацевтично! корпорацп «Юрiя-Фарм») виявилось ефективним i не супроводжувалося ви-никненням клжчно значущих побiчних реакцiй.
Список л1тератури
1. Марино Пол Л. Интенсивная терапия: Пер. с англ. /Под общ. ред. А.П. Зильбера. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. — 768 с.
2. Birmingham M.C. et al. Linezolid for the treatment of multidrug-resistant gram-positive infections: experience from a compassionate use program // Clin. Infect. Dis. — 2003. — Vol. 36. — Р. 159-164.
3. Денисюк В.1., Денисюк О.В. Пневмони: сучаст стандар-ти дiагностики та лжування // Укр. мед. часопис. — 2010. — 3(77). — С. 75-80.
4. Сидоренко С.В. Эмпирическая терапия госпитальных инфекций: желания и возможности//Клиническая фармакология и терапия. — 1998. — 2. — 11-13.
5. МОЗ Украгни. Наказ № 128 вiд 19.03.2007р. «Про за-твердження клнчних протоколiв надання медичног допомоги за спещальтстю «Пульмонологiя». — Кигв, 2007. — 36 с.
6. Яковлев С.В., Яковлев В.П. Современная антимикробная терапия// Consilium medicum. — 2005. — 1. — 50-70.
7. Hospital-acquired pneumonia in adults: diagnosis, assessment of severity, initial antimicrobial therapy, and preventive strategies. A consensus statement // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 1995. — 153. — 1711-1725.
Отримано 16.02.14 ■
Недашковский С.М.1, Бабак СИ.2, Галушко O.A.1 1Национальная медицинская академия последипломного образования имени П.Л. Шупика
2Коммунальное учреждение Киевского областного совета «Киевская областная клиническая больница»
АНТИБАКТЕРИАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ ГОСПИТАЛЬНЫХ ПНЕВМОНИЙ
Резюме. С целью анализа эффективности и безопасности линезолида при лечении госпитальной пневмонии было проведено исследование, охватившее в целом 32 пациента, у которых лечение заболевания давало основания подозревать в качестве одного из возможных возбудителей MRSA. В зависимости от применяемой антибактериальной пневмонии пациенты были рандомизированы на две группы: 1-я — 16 пациентов, которые получали внутривенно линезолид 600 мг каждые 12 часов. У этих пациентов использовали препарат линезолида украинского производства — Линелид®; 2-я — 16 пациентов, которые получали ванкомицин 15 мг/кг каждые 12 ч. Было установлено, что применение линезолида у больных госпитальной пневмонией, вызванной MRSA, способствовало более выраженному клиническому улучшению и более быстрому улучшению состояния больных в сравнении с ванкомицином. Использование Линелида® оказалось эффективным и не сопровождалось возникновением клинически значимых побочных реакций.
Ключевые слова: пневмония госпитальная, MRSA, ванкомицин, линезолид, Линелид®.
NedashkivskyS.M.1, BabakS.I.2, Galushko O.A.1 National Medical Academy of Postgraduate Education named after P.L. Shupyk
2Municipal Institution of Kyiv Regional Council «Kyiv Regional Clinical Hospital», Kyiv, Ukraine
ANTIBIOTIC THERAPY OF NOSOCOMIAL PNEUMONIA
Summary. To analyze the efficacy and safety of linezolid in the treatment of nosocomial pneumonia there was conducted a study involved 32 patients as a whole, in which treatment of the disease gave reason to suspect MRSA as one of the possible pathogens. Depending on the applied antibiotic therapy patients were randomized into two groups: 1st one — 16 patients who received intravenous linezolid 600 mg every 12 hours. In these patients we used the linezolid preparation of Ukrainian production — Linelid; 2nd one — 16 patients who received vancomycin 15 mg/kg every 12 hours. It is found that the use of linezolid in patients with nosocomial pneumonia, caused by MRSA, promotes more pronounced clinical improvement and a more rapid improvement of the patients' state compared with vancomycin. Use of Linelid was effective and was not accompanied by clinically significant adverse reactions.
Key words: nosocomial pneumonia, MRSA, vancomycin, linezolid, Linelid.
