CC BY
52
© В.А.Добронравов, А.В.Смирнов, А.М.Безруких, Н.Н.Быстрова, Ю.В.Дроздова, С.А.Орлова, 2006 УДК 616.155.194+616.61-036.12-085.38-036.3]-036.22
В.А. Добронравов, А.В. Смирное, A.M. Безруких, Н.Н. Быстрова, Ю.В. Дроздова, С.А. Орлова
АНЕМИЯ И ПРЕДДИАЛИЗНЫЕ СТАДИИ ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ ПОЧЕК: КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ, РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ И ФАКТОРЫ РИСКА
V.A. Dobronravov, A.V. Smirnov, A.M. Bezrukikh, N.N. Bystrova, Yu.V. Drozdova, S.A. Orlova
ANEMIA AND PRE-DIALYSIS STAGES OF CHRONIC KIDNEY DISEASE: CLINICAL SIGNIFICANCE, INCIDENCE AND RISK FACTORS
Научно-исследовательский институт нефрологии, кафедра пропедевтики внутренних болезней Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им.акад.И.П.Павлова, Россия
Ключевые слова: хроническая болезнь почек, анемия, распространенность, факторы риска. Key words: chronic kidney disease, anemia, incidence, risk factors.
Распространенность хронической болезни почек
Распространенность и заболеваемость терминальными стадиями хронической болезни почек (ХБП) неуклонно увеличивается в разных регионах мира [1,2]. Так, в конце XX века более 340 000 человек только в США были включены в программы диализа или трансплантации почки. Расчеты показывают, что число таких пациентов может удвоиться и достигнуть 560 000 к 2010 году. Очевидно, что источником для роста числа больных на заместительной почечной терапии (ЗПТ) является огромный и ранее недооцениваемый пул больных с более ранними и преддиализными стадиями ХБП. Проведенные в конце 90-х годов в США крупные эпидемиологические исследования показали, что распространенность случаев 4-5-й стадии ХБП составляет всего 0,4% популяции (из них 400 000 находятся в непосредственной близости от диализа, а 300 000 уже получают ЗПТ). В то же время около 4 миллионов жителей США имеют стойкое повышение креатинина более 1,5 мг/дл, а 8 миллионов - снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ). Распространенность ХБП с признаками начальной почечной дисфункции в популяции значительно выше, чем было принято считать ранее, и превышает 11% (у 7,6% населения выявляют снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) [3-5].
Сахарный диабет (СД) и сосудистые заболевания лидируют в качестве этиологических причин случаев почечной недостаточности на ЗПТ [2]. При этом в целом ряде исследований продемонстрировано, что в группах риска доля лиц с преддиа-лизными стадиями ХБП может достигать 10-50% [6,7] и дополнительно увеличиваться в старших возрастных группах. Так, распространенность ХБП 3-5-й стадий (СКФ<60 мл/мин) составляет 11% лиц в возрасте 65 лет и более без артериальной гипер-тензии (АГ) и диабета [8]. Низкая настороженность в отношении диагностики ранних стадий ХБП определяет большую долю не выявленных случаев болезни [5]. Проведение скрининговых программ, базирующихся на определении экскреции альбумина и СКФ, позволяет выявлять ХБП в 11-25% случаев, даже среди лиц молодого и среднего возраста [7,9].
Хроническая болезнь почек,
сердечно-сосудистые риски и анемия
Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) остаются ведущей причиной заболеваемости и смертности у больных с терминальными стадиями ХБП и касаются пациентов как на диализе, так и после трансплантации почки. В целом риск смерти у больных молодого и среднего возраста, получающих ЗПТ, в десятки (!) раз выше в сравнении с аналогичными возрастными группами вне почечной популяции [10]. Наиболее высокая смертность
регистрируется у больных СД, в особенности ин-сулиннезависимым его типом [10-12]. В настоящее время стало очевидным, что значительное увеличение сердечно-сосудистых рисков касается не только больных на ЗПТ, но и находящихся на доди-ализных стадиях течения ХБП [13,14]. В исследовании НОРЕ было отчетливо продемонстрировано, что среди лиц в возрасте 55 лет и более с факторами риска ССЗ, а также начальным и умеренным снижением СКФ (40-80 мл/мин) сердечно-сосудистая смертность или катастрофы (инфаркт миокарда, инсульт) в течение 4-летнего периода были в 2 раза чаще, чем у лиц без ХБП, а увеличение относительного риска было пропорционально повышению креатинина сыворотки крови [15]. Другие исследования последних лет убедительно продемонстрировали, что начальное снижение СКФ и микроальбуминурия отчетливо связаны с увеличением общей и сердечно-сосудистой смертности, а прогрессирование этих изменений приводит к пропорциональному росту сердечно-сосудистых рисков [14,16-18]. С учетом новых данных о высокой распространенности ХБП в популяции, наличие изменений экскреции альбумина с мочой, как показателя системной сосудистой дисфункции, и (или) снижения СКФ должны рассматриваться как мощный неблагоприятный фактор, способный влиять на заболеваемость и выживаемость населения.
Доля больных с ССЗ, определенными как ИБС, сердечная недостаточность (СН), гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ), составляет до 8-40% от всей популяции больных с ХБП. По крайней мере треть этих пациентов имеет признаки ИБС к моменту обращения к нефрологу. АГ встречается у подавляющего большинства больных с ХБП, ее тяжесть нарастает по мере снижения СКФ, что наряду с прогрессирующей анемией является определяющим в развитии ГЛЖ.
В становлении и прогрессировании ССЗ у больных с ХБП играет существенную роль целый ряд «нетрадиционных» факторов риска - гипергомоци-стеинемия, воспалительный и оксидативный стресс, ремоделирование артериального русла, вторичный гиперпаратиреоз и нарушения кальций-фосфатного метаболизма, гиперурикемия, дисфункция эндотелия, гиперинсулинемия. Среди этих факторов анемия занимает важное место [17].
При ХБП анемия развивается в несколько раз чаще, чем в популяции непочечных больных [19]. Являясь закономерным осложнением ХБП, анемия приводит к дополнительному и весьма значительному увеличению сердечно-сосудистых рисков [11, 20-27], включая развитие ИБС [28], общую и сердечно-сосудистую смертность [21,29,30]. Важную
роль придают анемии в развитии систолической дисфункции левого желудочка, СН, ГЛЖ и необходимости госпитального лечения, которая была продемонстрирована в целом ряде исследований [19, 30-36]. Наши данные, полученные в результате многолетнего проспективного наблюдения 255 больных на гемодиализе, также позволили установить, что средняя концентрация гемоглобина (Hb) является одним из достоверных и независимых предикторов выживаемости этой категории больных.
Влияние анемии на сердечно-сосудистую систему может быть опосредовано через тканевую гипоксию, симпатическую активацию, снижение почечного кровотока и активацию РАС, увеличение ОЦК и венозного возврата на фоне повышенной ретенции натрия. Данные механизмы могут лежать в основе не только развития кардиальной дисфункции, но прогрессирования патологии почек. Анемия и прогрессирование хронической болезни почек
В целом ряде клинических исследований установлено, что малокровие может быть связано с прогрессированием ХБП, а его коррекция положительно влияет на функциональное состояние сердца и почек [37-42]. В исследовании RENAAL установлено, что исходный уровень Hb является независимым предиктором удвоения креатинина крови у больных инсулиннезависимым СД и нефро-патией [43]. Наличие анемии также было связано с риском необходимости ЗПТ при обоих типах СД в исследовании ETDRS [44]. В ранних и более поздних проспективных (в том числе рандомизированных и контролируемых) исследованиях отчетливо показано, что лечение анемии по крайней мере не ухудшает, и более того, способствует замедлению прогрессирования почечной дисфункции [39, 45-55]. Малоизученные механизмы потенциального влияния анемии на прогрессирование ХБП, вероятно, могут быть опосредованы персис-тированием гипоксии ткани почек за счет снижения парциального напряжения кислорода и снижения кровотока в условиях сопутствующей сердечной недостаточности. Поскольку почки, в особенности их мозговое вещество, весьма чувствительны к снижению концентрации кислорода и изменениям локальной гемоциркуляции, то пер-систирующая гипоксемия на фоне анемии может приводить к прогрессированию тубулоинтерстици-альных изменений, снижению СКФ и снижению продукции эритропоэтина (ЭПО), формируя порочный круг развития анемии. Есть ряд экспериментальных данных об индукции экспрессии мРНК для коллагена в фибробластах почечной ткани и развитии интерстициального фиброза, возможно
опосредуемого увеличением продукции индуцируемого гипоксией фактора (HIFla). Последний является важным регулятором гена ЭПО [56-59]. Кроме того, анемия может приводить к усугублению внутригломерулярной гипертензии и протеину-рии через симпатическую стимуляцию [60,61].
Вместе с тем, помимо снижения выраженности гипоксии тубулоинтерстициальных пространств, коррекция анемии может иметь целый ряд иных потенциальных механизмов положительного действия на поврежденную ткань почек. Среди них снижение напряженности оксидативного стресса с уменьшением аккумуляции внеклеточного матрик-са и повреждения канальцевого эпителия за счет восстановления антикислительного пула в эритроцитах. Кроме того, установлен и целый ряд плей-отропных эффектов заместительной терапии рекомбинантными эритропоэтинами, включающий торможение апоптоза тубулярных эпителиальных клеток и эндотелиоцитов, а также стимуляция нео-ангиогенеза и защита сосудистой сети интерстиция.
Распространенность анемии на преддиализных стадиях хронической болезни почек
Основной механизм развития почечной анемии - неадекватная продукция ЭПО вследствие прогрессирующего нефросклероза [62-65]. Поэтому следует предполагать, что снижение Hb может зависеть от тяжести течения почечной патологии, на фоне действия ряда других факторов, среди которых укорочение жизни эритроцитов, хроническое воспаление, дефицит железа и прочие [66]. Традиционно считалось, что развитие нормоцитарной нормохромной анемии сопровождает уже достаточно выраженную почечную недостаточность с СКФ менее 30 мл/мин [67] и достигает максимальной выраженности к преддиализному периоду
1.0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0
г
ф
X
со и
X л X
л §
ю
к §
сг
>60
Щ женщины ^ мужчины
30-59 СКФ мл/мин
<30
[26,27]. Однако, как показал ряд исследований, это далеко не соответствует истине [68,69]. В том числе и наши собственные данные, полученные при исследовании достаточно репрезентативной группы больных (п=1659) с морфологически доказанной гло-мерулярной патологией и диабетической нефропа-тией, не получавших ЗПТ, которые также позволяют утверждать, что развитие анемии (НЬ<120 г/л) на ранних стадиях ХБП не является редкостью. Распространенность анемии в общей группе составила 33,4%, среди больных с ХБП 1-2-й стадий - 13,9% (СКФ 60-89 и >90 мл/мин), с ХБП 3-й стадии (СКФ 30-59 мл/мин) - 29,8%, при ХБП 4-5-й стадий (сКФ 15-29 и <15 мл/мин) - 79,4%.
Для общей популяции хорошо известно влияние возраста и половой принадлежности на развитие анемии. В обследованной нами когорте пациентов с ХБП у каждого десятого мужчины и каждой пятой женщины с СКФ>60 мл/мин регистрировали анемию (рис. 1). Концентрация НЬ крови была достоверно ниже у лиц женского пола на 1-3-й стадиях ХБП, однако при прогрессировании дисфункции почек (ХБП 4-5-й стадий) содержание НЬ у лиц разного пола становилось практически одинаковым (рис. 2).
Поскольку средний возраст лиц женского пола в данной группе составил 36 лет (95% - доверительный интервал (ДИ), 36-39), то такая диспропорция, очевидно, могла быть обусловлена частым развитием дефицита железа в пременопаузальном периоде [70]. При снижении СКФ половые различия в распространенности малокровия исчезали (рис. 1). В целом распространенность анемии при почечной патологии, по нашим данным, оказалась существенно выше, чем в общей популяции даже на относительно ранних стадиях ХБП [71].
F=6,23, р<0,0001 Вертикальная линия - 0,96% ДИ
160 150 140 130 120
I—
110
I
100 90 80 70
1
t
Е
2 3 4
Стадия ХБП
■ ж
О М
Рис. 1. Распространенность анемии при ХБП в зависимости от пола и уровня СКФ (п=1659).
Рис. 2. Содержание НЬ крови в зависимости от пола и стадии ХБП (темные столбцы - женщины, светлые столбцы - мужчины).
160
150
140
130
?120 I—
2*110 X
100 90 80 70
5
1 2 3 4 5
Стадия ХБП
Рис. 2. Концентрация НЬ крови у больных ХГН и СД в зависимости от стадии ХБП. Темные столбики - ХГН, светлые - СД (Р=0.5, р=0.73; вертикальные линии соответствуют 95%-ДИ).
Факторы риска анемии на преддиализных стадиях хронической болезни почек
До настоящего времени остается открытым вопрос о том, зависят ли выраженность и темпы прогрессирования анемии от этиологии почечного процесса. Исключение составляет лишь СД как причина ХБП, в отношении развития анемии при котором последние годы представлен ряд исследований. СД ассоциируется с большей частотой анемии при СКФ 30-59 мл/мин в сравнении с недиабетическими заболеваниями почек. Для других стадий ХБП существенных различий в распространенности анемии не было обнаружено [72], хотя полученные нами данные указывают на существенно большую распространенность и выраженность анемии при СКФ<15 мл/мин у больных диабетом (рис. 2,3). Похожие данные были получены и в другом крупном исследовании [73] -среди доминировавших в исследовании больных СД с СКФ<60 мл/мин риск анемии был в 1,7 раза больше по сравнению с группой ХГН. Предполагают, что у пациентов с СД нарушение адекватной
1,1
1,0
>5
Ш и,9
2 (I) 0,8
X
(0 0,/
о
X 0,6
л
X 0,Ь
Б 0,4
ю
к 0,3
с
о Ч 0,2
0,1
0,0
_
1
_
1 2 3 4 5
Стадия ХБП
Рис. 3. Доля больных с анемией в группах ХГН и СД в зависимости от стадии ХБП (темные столбцы - ХГН, светлые -СД) Р=2,17, р=0.07.
продукции ЭПО может развиваться на относительно ранних стадиях почечного процесса [74]. Вместе с тем собственные данные авторов, убедительно демонстрируя роль диабетического поражения почек в развитии анемии, отчетливо указывают и на значимость морфологической формы гломерулонеф-рита в развитии анемии. Наибольшую выраженность малокровия мы отмечали у больных СД (особенно при типе 1) и мембранозно-пролиферативном гломе-рулонефрите. Более высокие значения НЬ и более низкую частоту малокровия отмечали при болезни минимальных изменений, мезангиально-пролифера-тивном гломерулонефрите, Г^-нефропатии, мембра-нозной нефропатии. Промежуточное положение занимают фокальносегментарный гломерулосклероз и амилоидные поражения почек. По-видимому, такие различия могут быть объяснены разной распространенностью тяжелых склеротических изменений почек при различных морфологических формах гло-мерулярного повреждения.
Хорошо известно, что распространенность анемии отчетливо коррелирует с тяжестью дисфункции почек [68,69]. Вместе с тем в нефрологической литературе до настоящего времени почти не обсуждался вопрос связи анемии и основных клинических проявлений прогрессирующей почечной
1дА МезПГН БМИ МПГН МГН А ФСГС СД 1 СД2
0,71-г
1дА МезПГН БМИ МПГН МГН А ФСГС СД1 СД2 6 Почечный диагноз
Рис. 4. Средние значения гемоглобина (+ 95% доверительный интервал) (а) и распространенность анемии (НЬ<120 г/л) (б) при различной этиологии ХБП. Сокращения: 1дА -1дА-нефропатия; МезПГН - не-1дА мезангиально-пролифе-ративный гломерулонефрит; БМИ - болезнь минимальных изменений; МПГН - мембранозно-пролиферативный гло-мерулонефрит; МГН- мембранозный гломерулонефрит; А - амилоидоз; ФСГС - фокально-сегментарный гломерулос-клероз; СД 1 - диабетическая нефропатия при СД тип 1; СД 2 - диабетическая нефропатия при СД тип 2.
Независимые предикторы уровня Hb крови в группе больных ХБП с различными вариантами хронического гломерулонефрита и сахарным диабетом (п=1352) (множественная линейная регрессия
^2=0,33, p<0,0001); знак перед коэффициентом регрессии указывает на направление действия признака)
Предиктор в БЕ (в) В БЕ (В) t р
СКФ 0,358 0,036 0,3 0,0 10,0 <0,000001
Альбумин крови 0,300 0,039 0,7 0,1 7,7 <0,000001
Сахарный диабет -0,358 0,054 -16,9 2,5 -6,7 <0,000001
Мужской пол -0,155 0,034 -6,9 1,5 4,6 <0,000006
МПГН -0,154 0,042 -9,8 2,6 -3,7 <0,000227
Рис. 5. Корреляционный анализ Пирсона зависимости уровня гемоглобина от суточной протеинурии (а), среднего артериального давления (б), альбумина сыворотки крови (в), СКФ (г).
патологии на выраженность анемии. Наши исследования описанной выше группы больных показали, что концентрация НЬ, помимо СКФ, тесно связана со всеми основными показателями тяжести заболевания почек - уровнем протеинурии, артериального давления, альбумина сыворотки крови (рис. 4, а-г).
Какие же из обсуждаемых потенциальных клинических предикторов развития анемии, наряду с возрастом, полом больных, СКФ и нозологической принадлежностью ХБП, обладают наиболее сильным и независимым влиянием на уровень гемоглобина на преддиализных стадиях ХБП? К таким предикторам, по данным регрессионного анализа относятся: СКФ, женский пол, поражение почек на фоне СД и мембранозно-пролиферативные варианты ХГН, а также концентрация альбумина сыворотки крови (таблица). При этом относительный риск развития анемии (НЬ<120 г/л) увеличивается у лиц женского пола в 1,6 раза (95% ДИ 1,4-1,8), у больных СД - в 2,1 раза (95% ДИ 1,4-3,3) и у больных мембранозно-пролиферативным гломеруло-нефритом - в 2 раза (95% ДИ 1,3-3,3). Снижение относительного риска при увеличении СКФ на 1 мл/ мин составило 2,6% (95% ДИ 2,0-3,3%) и содержания альбумина сыворотки крови на 1 г/л - 7,1% (95% ДИ 5,1-9,0%).
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Таким образом, у значительного числа больных с почечной патологией развивается анемия, которая может возникать уже на ранних стадиях ХБП и которая имеет двоякую клиническую значимость. С одной стороны, развитие и выраженность анемии существенно зависит от этиологии ХБП и выраженности клинической симптоматики. Такая тесная связь анемии с показателями тяжести течения ХБП позволяет рассматривать снижение концентрации гемоглобина крови с клинической точки зрения как дополнительный и
весьма существенный неблагоприятный прогностический фактор. В то же время развитие и перси-стирование малокровия у больных ХБП является не только невинным свидетелем выраженности дисфункии почек, но также может иметь и важное патофизиологическое значение. Речь идет об отчетливой связи анемии с развитием сердечно-сосудистой патологии, а также о ряде механизмов, способных приводить к нарастанию тубулоинтер-стициальных изменений и таким образом - к ускорению темпов прогрессирования ХБП.
Приведенные данные определенно указывают на необходимость профилактики, ранней диагностики, уточнения механизмов и адекватного лечения анемии у больных с ХБП, не дожидаясь наступления выраженной дисфункции почек. Подобный подход, как часть стратегии нефропротек-ции, может привести к снижению темпов прогрессирования почечной недостаточности, сердечно-сосудистых рисков и смертности у больных как на преддиализных стадиях ХБП, так и в процессе ЗПТ [62,75].
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК
1. Locatelli F, Valderrabano F, Hoenich N et al. Progress in dialysis technology: membrane selection and patient outcome. Nephrol Dial Transplant 2000; 15: 1133-1139
2. United States Renal Data System, 2002 Annual Data Report. Am J Kidney Dis 2003; 41(4) [suppl. 2]: s41-56
3. Nissenson AR, Pereira BJ, Collins AJ, Steinberg EP. Prevalence and characteristics of individuals with chronic kidney disease in a large health maintenance organization. Am J Kidney Dis 2001; 37(6):1177-1183
4. Obrador GT, Pereira BJ, Kausz AT. Chronic kidney disease in the United States: an underrecognized problem. Semin Nephrol 2002; 22(6): 441-448
5. Nickolas TL et al. Awareness of kidney disease in the US population: findings from the National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) 1999 to 2000. Am J Kidney Dis 2004; 44(2):185-197
6. McGill JB. Kidney Early Evaluation Program (KEEP). Findings from a community screening program. Diabetes Educ 2004; 30(2):196-198
7. Verhave JC et al. An elevated urinary albumin excretion predicts de novo development of renal function impairment in the general population. Kidney Int 2004; 66 (s92): S18-21
8. Coresh J, Astor BC, Greene T et al. Prevalence of chronic kidney disease and decreased kidney function in the adult US population: Third National Health and Nutrition Examination Survey. Am J Kidney Dis 2003; 41(1):1-12
9. Смирнов АВ, Добронравов ВА, Бодур-Ооржак АШ и др. Эпидемиология и факторы риска хронической болезни почек: региональный уровень общей проблемы. Тер архив 2005; в печати
10. Foley RN, Parfrey PS, Sarnak MJ. Clinical epidemiology of cardiovascular disease in chronic renal disease. Am J Kidney Dis 1998; 32 [Suppl 3]:S112-S119
11. Stevens LA, Levin A. Anaemia, cardiovascular disease and kidney disease: Integrating new knowledge in 2002. Curr Opin Nephrol Hypertens 2003;12(2):133138
12. Adler AI, Stevens RJ, Manley SE et al. Development and progression of nephropathy in type 2 diabetes: The United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS 64). Kidney Int 2003; 63(1):225-232
13. Levin A. Clinical epidemiology of cardiovascular disease
in chronic kidney disease prior to dialysis. Semin Dial 2003;16(2):101-105
14. Manjunath G, Tighiouart H, Coresh J et al. Level of kidney function as a risk factor for cardiovascular outcomes in the elderly. Kidney Int 2003; 63(3):1121-1129
15. Mann JF, Gerstein HC, Pogue J et al. Renal insufficiency as a predictor of cardiovascular outcomes and the impact of ramipril: the HOPE randomized trial. Ann Intern Med 2001;134(8):629-636
16. Hillege HL, Fidler V, Diercks GF et al. Urinary albumin excretion predicts cardiovascular and noncardiovascular mortality in general population Circulation 2002;106(14):1777-1782
17. Kidney disease as a risk factor for development of cardiovascular disease: a statement from the American Heart Association Councils on Kidney in Cardiovascular Disease, High Blood Pressure Research, Clinical Cardiology, and Epidemiology and Prevention. Circulation 2003; 108(17):2154-2169
18. Go A, Chertow GM, Fan D et al. Chronic kidney disease and the risks of death, cardiovascular events, and hospitalization. NEJM 2004; 351(13):1285-1295
19. Herzog CA, Puumala M, Collins AJ. NHANES III: The distribution of hemoglobin levels related to chronic kidney disease (CKD), diabetes (DM), and congestive heart failure (CHF). J Am Soc Nephrol 2002;13: 428A
20. Ma JZ, Ebben J, Xia H, Collins AJ. Hematocrit level and associated mortality in hemodialysis patients. J Am Soc Nephrol 1999;10(3):610619
21. McClellan WM, Flanders WD, Langston RD et al. Anemia and renal insufficiency are independent risk factors for death among patients with congestive heart failure admitted to community hospitals: A population-based study. J Am Soc Nephrol 2002; 13(7):1928-1936
22. Parfrey PS, Foley RN, Harnett JD et al. Outcome and risk factors for left ventricular disorders in chronic uraemia. Nephrol Dial Transplant 1996; 11(7):12771285
23. Astor BC, Muntner P, Levin A et al. Association of kidney function with anemia: The Third National Health and Nutrition Examination Survey (19881994). Arch Intern Med 2002; 162(12): 1401-1408
24. Hsu CY, McCulloch CE, Curhan GC. Epidemiology of anemia associated with chronic renal insufficiency among adults in the United States: Results from the Third National Health and Nutrition Examination Survey. J Am Soc Nephrol 2002; 13(2): 504-510
25. Obrador GT, Roberts T, St. Peter WL et al. Trends in anemia at initiation of dialysis in the United States. Kidney Int 2001; 60(5):1875-1884
26. Obrador GT, Ruthazer R, Arora P et al. Prevalence of and factors associated with suboptimal care before initiation of dialysis in the United States. J Am Soc Nephrol 1999; 10(8):1793-1800
27. Jungers PY, Robino C, Choukroun G et al. Incidence of anaemia, and use of epoetin therapy in pre-dialysis patients: A prospective study in 403 patients. Nephrol Dial Transplant 2002; 17(9):1621-1627
28. Jurkovitz CT, Abramson JL, Vaccarino VL et al. Is the association between renal function and risk of developing coronary heart disease modified by hemoglobin status? Results from the Prospective Community-Based Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) study. J Am Soc Nephrol 2002;13: 434A
29. Collins AJ, Li S, St. Peter WL et al. Death, hospitalization, and economic associations among incident hemodialysis patients with hematocrit values of 36 to 39%. J Am Soc Nephrol 2001; 12(11):2465-2473
30. Keith D, Nichols G, Gullion C et al. Mortality of chronic kidney disease (CKD) in a large HMO population. J Am Soc Nephrol 2002;13: 620A
31. Foley RN, Parfrey PS, Harnett JD et al. The impact of anemia on cardiomyopathy, morbidity, and mortality in endstage renal disease. Am J Kidney Dis 1996; 28(1):53-61
32.Harnett JD, Foley RN, Kent GM et al. Congestive heart failure in dialysis patients: prevalence, incidence, prognosis and risk factors. Kidney Int 1995;47(3):884-890
33. Silverberg D, Blum M, Peer G, laina A. Anemia during the predialysis period: A key to cardiac damage in renal failure. Nephron 1998; 80(1):1-5
34. London GM, Pannier B, Guerin AP et al. Alterations of left ventricular hypertrophy in and survival of patients receiving hemodialysis: Follow-up of an interventional study. J Am Soc Nephrol 2001;12(12):2759-2767
35. Levin A, Thompson C, Ethier J et al. Left ventricular mass index increase in early renal disease: Impact of decline in hemoglobin. Am J Kidney Dis 1999;34: 125-134
36. Gilbertson DT, Li SL, Murray A et al. The competing risks of death vs. ESRD in Medicare beneficiaries 65+with chronic kidney disease, CHF, and anemia. J Am Soc Nephrol 2002;13: 439A
37. Portoles J, Torralbo A, Martin P et al. Cardiovascular effects of recombinant human erythropoietin in predialysis patients. Am J Kidney Dis 1997; 29: 541-548
38. Hayashi T, Suzuki A, Shoji T et al. Cardiovascular effect of normalizing the hematocrit level during erythropoietin therapy in predialysis patients with chronic renal failure. Am J Kidney Dis 2000; 35: 250-256
39. Gouva C, Nikolopoulos P, loannidis JP, Siamopoulos KC. Treating anemia early in renal failure patients slows the decline of renal function: a randomized controlled trial. Kidney Int 2004; 66(2):753-760
40. Deicher R, Horl WH. Anaemia as a risk factor for the progression of chronic kidney disease. Curr Opin Nephrol Hypertens 2003;12(2):139-143
41. Ueda H, Ishimura E, Shoji T et al. Factors affecting progression of renal failure in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2003; 26(5):1530-1534
42. Iseki K, Ikemiya Y, Iseki C, Takishita S. Haematocrit and the risk of developing end-stage renal disease. Nephrol Dial Transplant 2003;18: 899-905
43. Keane WF, Brenner BM, De Zeeuw D et al. The risk of developing end-stage renal disease in patients with type 2 diabetes and nephropathy. The RENAAL Study. Kidney Int 2003; 63(4): 1499-1507
44. Cusick M et al. Risk factors for renal replacement therapy in the Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS), Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Report No. 26. Kidney Int 2004; 66(3):1173-1179
45. Jungers PY, Choukroun G, Oualim Z et al. Beneficial influence of recombinant human erythropoietin therapy on the rate of progression of chronic renal failure in predialysis patients. Nephrol Dial Transplant 2001;16(2): 307-312
46. Becker BN, Becker YT, Leverson GE, Heisey DM: Erythropoietin therapy may retard progression in chronic renal transplant dysfunction. Nephrol Dial Transplant 2002; 17(9): 1667-1673
47. Kuriyama S, Tomonari H, Yoshida H et al. Reversal of anemia by erythropoietin therapy retards the progression of chronic renal failure, especially in nondiabetic patients. Nephron 1997; 77(2):176-185
48. The US Recombinant Human Erythropoietin Predialysis Study Group: Double-blind, placebo-controlled study of the therapeutic use of recombinant human erythropoietin for anemia associated with chronic renal failure in predialysis patients. Am J Kidney Dis 1991;18(1):50-59
49. Krmar RT, Gretz N, Klare B et al. Renal function in predialysis children with chronic renal failure treated with erythropoietin. Pediatr Nephrol 1997;11(1):69-73
50. Clyne N, Jogestrand T. Effect of erythropoietin treatment on physical exercise capacity and on renal function in predialytic uremic patients. Nephron 1992; 60(4):390-396
51. Eschbach JW, Kelly MR, Haley NR et al. Treatment of the anemia of progressive renal failure with recombinant human erythropoietin. N Engl J Med 1989;321(3):158-163
52. Smith RD, Schulman G et al.Effects of recombinant human erythropoietin on renal function in chronic renal failure predialysis patients. Am J Kidney Dis 1994;24(5):777-784
53. Lim VS, DeGowin RL, Zavala D et al. Recombinant human erythropoietin treatment in pre-dialysis patients. A double-
blind placebo-controlled trial. Ann Intern Med 1989; 110(2): 108-114
55. Abraham PA, Opsahl JA, Rachael KM et al. Renal function during erythropoietin therapy for anemia in predialysis chronic renal failure patients. Am J Nephrol 1990;10(2):128-136
56.Fine LG, Bandyopadhay D, Norman JT. Is there a common mechanism for the progression of different types of renal diseases other than proteinuria? Towards the unifying theme of chronic hypoxia. Kidney Int 2000;75: S22-S26
57. Norman JT, Clark IM, Garcia PL. Hypoxia promotes fibrogenesis in human renal fibroblasts. Kidney Int 2000; 58(6): 2351-2366
58. Mazzali M, Jefferson JA, Vaziri ND, Johnson RJ. Microvascular and tubulointerstitial injury with chronic hypoxia induced-hypertension. J Am Soc Nephrol 2002;13: 328A
59. Rosenberger C, Mandriota S, Jurgensen JS et al. Expression of hypoxia-inducible factor-1alpha and -2alpha in hypoxic and ischemic rat kidneys. J Am Soc Nephrol 2002; 13(7): 1721-1732
60. Denton KM, Shweta A, Anderson WP. Preglomerular and postglomerular resistance responses to different levels of sympathetic activation by hypoxia. J Am Soc Nephrol 2002; 13(1): 27-34
61. Strojek K, Grzeszczak W, Gorska J et al. Lowering of microalbuminuria in diabetic patients by a sympathicoplegic agent: Novel approach to prevent progression of diabetic nephropathy? J Am Soc Nephrol 2001;12(3): 602-605
62. Besarab A, Levin A. Defining a renal anemia management period. Am J Kidney Dis 2000; 36: S13-S23
63. Radtke HW, Claussner A, Erbes PM et al. Serum erythropoietin concentration in chronic renal failure: relationship to degree of anemia and excretory renal function. Blood 1979; 54: 877-884
64. Erslev AJ. Erythropoietin. N Engl J Med 1991; 324:13391344
65. Ross R, McCrea J, Besarab A. Erythropoietin response to blood loss in hemodialysis patients is blunted but preserved. ASAIO J 1994; 40: M880-M885
66. Eschbach JW. The anemia of chronic renal failure: pathophysiology and the effects of recombinant erythropoietin. Kidney Int 1989; 35:134-148
67. Mowry JA, Nissenson AR. Anemia. In: Massry SG, Glassock RJ., eds. Textbook of nephrology. 3d ed. Anemia, Williams & Wilkins, Baltimore, 1995; 1368-1373
68. Strauss MJ, Post FK, Somen C, Wolfe RA. An estimate of the size of the US predialysis population with renal insufficiency and anemia. Am J Kidney Dis 1993; 21:264-269
69. Kazmi W, Kausz A, Khan S et al. Anemia - an early complication of renal insufficiency. Am J Kidney Dis 2001; 38(4): 803-812
70. Milman N, Byg KE, Ovesen L et al. Iron status in Danish women, 1984-1994: a cohort comparison of changes in iron stores and the prevalence of iron deficiency and iron overload. Eur J Haematol 2003; 71(1): 51-61
71. Skjelbakken T, Langbakk B, Dahl IM, Lochen ML. Haemoglobin and anaemia in a gender perspective: The Tromso Study. Eur J Haematol 2005; 74(5): 381-388
72. El-Achkar TM, Ohmit SE, McCullough et al. Higher prevalence of anemia with diabetes mellitus in moderate kidney insufficiency: The Kidney Early Evaluation Program. Kidney Int 2005; 67(4):1483-1488
73. McClellan W, Aronoff SL, Bolton WK et al. The prevalence of anemia in patients with chronic kidney disease. Curr Med Res Opin 2004; 20(9):1501-1510
74. Bosman DR, Winkler AS, Marsden JT et al. Anemia with erythropoietin deficiency occurs early in diabetic nephropathy. Diabetes Care 2001; 24(3): 495-499
75. Смирнов АВ, Каюков ИГ, Есаян АМ и др. Превентивный подход в современной нефрологии. Нефрология 2004; 8 (3): 7-14
Поступила в редакцию 17.05.2006 г.
