CC BY
74
- КЛИНИЦИСТ № 42008
АКТИВАТОР РЕЦЕПТОРОВ ЭРИТРОПОЭТИНА ДЛИТЕЛЬНОГО ДЕЙСТВИЯ В ЛЕЧЕНИИ АНЕМИИ У БОЛЬНЫХ С ХРОНИЧЕСКОЙ
БОЛЕЗНЬЮ ПОЧЕК
В.М. Ермоленко, С. Батэрдэнэ
Кафедра нефрологии и гемодиализа ГОУДПО РМАПО Росздрава, Москва
Контакты: Валентин Михайлович Ермоленко [email protected]
Для корреспонденции: 125284, Москва, 2-й Боткинский пр-д, д. 5, РМАПО, кафедра нефрологии и гемодиализа
Обобщены данные литературы, касающиеся биологии, фармакокинетики и клинической эффективности стимулятора эритропоэза III поколения — активатора рецепторов эритропоэтина длительного действия (C.E.R.A. — continuous erythropoietin receptor activator, торговое название «Мирцера»), используемого для коррекции анемии у больных на диализе и с преддиализной стадией хронической почечной недостаточности. Мирцера обладает наибольшим из используемых в клинике эпоэтинов периодом полувыведения (до 130 ч), что позволяет вводить препарат 1 раз в месяц. Лечение препаратом способствует достижению целевых значений гемоглобина у большинства больных и поддержанию его на постоянном уровне. Схема введения препарата заметно экономит рабочее время медперсонала и удешевляет лечение. Побочные реакции при использовании Мирцеры развиваются не чаще, чем при применении других эпоэтинов.
Ключевые слова: хроническая почечная недостаточность, анемия, эпоэтины, активатор рецепторов эритропоэтина длительного действия (C.E.R.A.)
CONTINUOUS ERYTHROPOIETIN RECEPTOR ACTIVATOR IN THE TREATMENT OF ANEMIC PATIENTS WITH CHRONIC RENAL DISEASE
V.M. Yermolenko, S. Baterdene
Department of Nephrology and Hemodialysis, Russian Medical Academy of Postgraduate Education, Russian Agency for Health Care, Moscow
Contact: Valentin Mikhailovich Yermolenko [email protected]
The paper summarizes the data available in the literature on the biology, pharmacokinetics, and clinical efficacy of the third-generation erythropoiesis stimulant — continuous erythropoietin receptor activator (C.E.R.A) (its trade name is Mircera) used to correct anemia in patients on dialysis and in those with predialysis-stage chronic renal failure. Mircera has the highest half-life (as long as 130 hours) among the clinically employed epoietins, which enables the agent to be administered once monthly. Treatment with this drug is instrumental in achieving the target hemoglobin values in most patients and in maintaining its constant level. The drug administration regimen noticeably saves medical staff's working time and reduces treatment cost. Adverse reactions caused by Mircera develop not more frequently than those induced by other epoietins.
Key words: chronic renal failure, anemia, epoietin, continuous erythropoietin receptor activator (C.E.R.A.)
Эпидемиология хронической болезни почек
По данным исследований, проведенных в США, Японии, Австралии и других регионах мира, хронической болезнью почек (ХБП) страдает до 16% населения в общей популяции [1]. Число больных ХБП продолжает увеличиваться как за счет более полного выявления пациентов с ранними стадиями, так
и вследствие ежегодного прироста больных с пред-терминальной и терминальной почечной недостаточностью, достигающего 7% [2]. В США ХБП страдают 26,3 млн человек [3], а у 6,2 млн креатинин сыворотки превышает 1,5 мг/дл [4].
К концу 2004 г. в мире на лечении диализом, по данным анализа национальных регистров 122
стран (92% общемировой популяции), находились 1 371 000 больных и 412 000 жили с функционирующим почечным трансплантатом [5]. В США в 2004 г. в пересчете на 1 млн населения заместительная почечная терапия (ЗПТ) проводилась 1505 больным, в Японии — 2045, в Европе — 585. В России этот показатель значительно ниже, однако ежегодный прирост новых пациентов составляет 6%.
Гипорегенераторная нормоцитарная анемия с признаками гемолиза и дефицита железа наблюдается у 55—80% больных с предтерминальной уремией, но встречается и на более ранних стадиях ХБП при снижении клиренса креатинина до 40—60 мл/мин. Поданным W. МсС1е11ап и соавт. [6], встречаемость анемии составляет 26,77% (из 8 млн) у пациентов с 1—11 стадией ХБП, 41,6% — с III, 53,6% — с IV и 75,5% — с V стадией. У больных сахарным диабетом и диабетической нефропатией вследствие наличия выраженных тубулоинтерстициальных изменений, симпатической нейропатии и ряда других факторов, нарушающих регуляцию эритропоэза и продукцию эритропоэтина (ЭРП), анемия развивается при клубочковой фильтрации >90 мл/мин у мужчин и 70 мл/мин у женщин [7]. Патогенез анемии у пациентов с ХБП и роль препаратов ЭРП
Развитие анемии у больных ХБП на стадии хронической почечной недостаточности (ХПН) зависит от многих факторов, важнейшими из которых являются супрафизиологический гемолиз, обусловленный влиянием на эритроциты уремического окружения, оккультные (микрокровотечения в желудочно-кишечный тракт) и явные (взятие анализов, пункция артериовенозной фистулы) кровопотери, дефицит железа и витаминов (фолиевая кислота, витамин В12), неадекватный диализ. Однако основную роль играет дефицит эндогенного ЭРП, синтезируемого в почках гормона (фактически фактора роста) с молекулярной массой 30,4 кДа, в отсутствие которого нарушается дозревание эритроидных предшественников в эритроциты.
Дефицит ЭРП наиболее выражен у больных с утраченной выделительной функцией почек, и, наверное, неслучайно работа по созданию человеческого рекомбинантного ЭРП (чрЭРП) была инициирована в 1967 г. В. БсйЪпег, одним из создателей артериове-нозного шунта, обеспечивающего постоянный сосудистый доступ для проведения хронического гемодиализа. 10-летние усилия ученых ознаменовались созданием чрЭРП, который в конце 1986 г. поступил в клинику и в дальнейшем стал основным средством лечения анемии не только у больных с болезнями почек, но и при многих других заболеваниях.
Выделенный в 1977 г. Т. М1уаке в чистом виде из мочи больных апластической анемией эндогенный ЭРП является гликопротеином, белковая часть ко-
торого состоит из 165 аминокислотных остатков, подвергнутых гликозилированию, с присоединением связанных с азотом (К) углеводородных цепей, несущих несколько свободных отрицательно заряженных остатков сиаловых кислот, стабилизирующих молекулу ЭРП в циркуляции [8]. Именно стабильность молекулы определяет фармакокинетиче-ские особенности и, в конечном итоге, эффективность ЭРП. Десиализация молекулы ЭРП происходит в печени, и развитие у диализных больных вирусного гепатита, нарушающего процессы десиали-зации, сопровождается повышением в сыворотке концентрации эндогенного ЭРП и соответствующим увеличением гемоглобина и гематокрита [9]. Содержание ЭРП в сыворотке возрастает и при гепатитах невирусной (лекарственной) этиологии [10].
В организме человека синтезируется не структурно единая молекула ЭРП, а его изоформы, различающиеся числом сиаловых остатков, что связано с различными механизмами построения ЭРП. Трансляция аминокислотной последовательности находится под строгим генетическим контролем (репликация с участием мРНК), в то время как гли-козилирование является посттрансляционным процессом, в ходе которого пред синтезируемые боковые углеводные цепи добавляются к транскрибированному полипептиду. Коммерческие эпоэтины а и р состоят из смеси изоформ (от 9 до 14). Наибольшей эритропоэтической активностью обладает изо-форма 14, а изоформы с меньшим числом сиаловых остатков имеют более выраженный аффинитет к рецепторам ЭРП (ЭРПР).
Созданные по генно-инженерной технологии и применяемые более 20 лет в клинике эпоэтины а и р синтезируются клетками яичников китайского хомячка, в которые внедрен ген человеческого ЭРП. Аминокислотная последовательность в обоих препаратах одинакова, а некоторые фармакокинетиче-ские различия обусловлены большей биодоступностью и более замедленной десиализацией эпоэтина р, что несколько удлиняет период его полувыведения, но заметно не отражается на эритропоэтиче-ской активности, которая практически одинакова у эпоэтина а (эпрекс) и эпоэтина р (рекормон) [11].
Одинаковая с эпоэтином а и р аминокислотная последовательность характерна для эпоэтинов ю и А, однако первый генерируется почечными клетками детенышей хомяка [12], а второй, впервые изготовленный в Германии, — клетками фибросаркомы [13]. В фибросаркоматозных клетках экспрессия гена ЭРП человека активируется промотором цитоме-галовируса.
Протеиновые аналоги человеческого ЭРП вводят больным внутривенно (в/в) или подкожно (п/к). Из-за короткого периода полувыведения (6,8 ч — для эпоэтина а, 8,8 ч — для эпоэтина р) в/в введение
необходимо производить через день, поскольку удлинение интервала между введением и снижение концентрации чрЭРП в сыворотке <50 ЕД/мл могут вызвать апоптоз эритроидных предшественников. При п/к введении период выведения составляет 19,4 и 24,2 ч, что позволяет вводить эпоэтин р (рекор-мон) 1 раз в неделю или даже 1 раз в 2 нед [14]. Такая схема введения с использованием шприц-ручки особенно удобна для больных с преддиализной стадией ХПН и пациентов, находящихся на перитонеальном диализе.
Уже упоминалось, что число остатков сиаловых кислот определяет фармакокинетику чрЭРП. Этот принцип с успехом воплощен в препарате дарбэпоэ-тин а, в котором вместо 14 (эпрекс) насчитывается до 22 остатков сиаловых кислот, что хотя и не влияет на взаимодействие молекулы со специфическим рецептором, но удлиняет период полувыведения до 25,3 ч при в/в введении препарата и до 48,8 ч — при п/к. Молекулярная масса дарбэпоэтина а увеличена за счет дополнительных карбогидратных цепей до 37,1 кДа, а содержание углеводов в молекуле — до 52% [15]. В эндогенном ЭРП соответствующие значения составляют 30,4 кДа и 40%. Дарбэпоэтин а позволяет достигать целевых значений гемоглобина и поддерживать их у больных, находящихся на диализе, при введении 1 раз в неделю или 1 раз в 2 нед [16]. Назначение дарбэпоэтина а 1 раз в 4 нед позволяло поддерживать целевые значения гемоглобина у 83% больных как с преддиализной ХПН [17], так и у пациентов на лечении диализом [18]. Активатор ЭРПР длительного действия (Мирцера)
Совершенно другой принцип применен при создании активатора ЭРПР длительного действия (Мирцера). По технологии, разработанной компанией «Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд.», на предприятиях которой 15 лет назад был создан препарат рекор-мон, широко используемый в России с 1991 г., к молекуле эпоэтина р посредством амидной связи между N-концевой аминогруппой или о-аминогруппой лизина (Lys45 или Lys52) присоединен метоксиполи-этиленгликоль — вещество с молекулярной массой 30 кДа, практически удвоившее молекулярную массу объединенной молекулы. Пегилирование молекулы ЭРП, как и пегилирование других протеинов, например интерферона, увеличило период полувыведения Мирцеры до 130 ч [19], позволяя пролонгировать интервалы между введениями препарата.
Второй особенностью пегилированного эпоэти-на р (торговое название «Мирцера») является его взаимодействие со специфическими рецепторами.
ЭРПР, клонированный в 1989 г. [20], содержит 508 аминокислотных остатков и состоит из внеклеточного домена, реагирующего с лигандом, небольшого трансмембранного (23 аминокислотных остатка) и внутриклеточного домена. Ген, кодирующий
ЭРПР, находится на 19-й хромосоме, а молекулярная масса рецептора составляет 55—56 кДа, но в зависимости от степени гликозилирования может достигать 64—78 кДа. Именно «тяжелые» ЭРПР ответственны за связывание и инициацию внутриклеточного сигнала [21]. Эмбрионы мышей, нокаутированных по гену ЭРПР, погибают на 10,6—13,5-й день эмбриогенеза [22], а в культуре эритроидных предшественников эритропоэз обрывается на стадии образующих колонии эритроидных единиц (КОЕэ). Более ранние стадии эритропоэза обеспечиваются тромбопоэтином, фактором стволовых клеток (ФСК), интерлейкина-ми-3 и 11, гранулоцитарным колониестимулирую-щим фактором (Г-КСФ). Число ЭРПР на бурстобра-зующих эритроидных единицах (БОЕэ) не превышает 300 на 1 клетку, но достигает 1100 на КОЕэ и эрит-робластах. На ретикулоцитах ЭРПР практически отсутствуют [23]. Интенсивность экспрессии ЭРПР контролирует чувствительность эритроидных предшественников к ЭРП, который увеличивает синтез гемоглобина в отдельном эритроците и супрессирует апоптоз пролиферующих эритроидных клеток [24].
Одна молекула ЭРП взаимодействует на мембране эритроидных клеток с двумя ЭРПР, формируя го-модимер [25], вызывающий активизацию внутриклеточного сигнала, осуществляемую фосфорили-рованием янус-киназой-2 (JAK-2) протеинов, ассоциированных с ЭРПР. Дальнейшее проведение сигнала происходит через JAK/STAT (Signal Transducer and Activator of Transcription), Ras/MAP (Ras protein/Mitogen Activated Kinase), фосфатидилинози-тол-3-киназу (PI-kinase) и протеинкиназу С. Сигнал прерывается дефосфорилированием ЭРП и JAK-2 [26]. После начала сигнала комплекс ЭРП—ЭРПР интернализируется и деградирует, в результате чего утрачивается возможность взаимодействия ЭРПР с другими молекулами ЭРП.
По сравнению с эпоэтином ß сродство Мирцеры к растворимым ЭРПР снижено в 50 раз [27], она медленнее связывается с рецепторами, но гораздо быстрее высвобождается из комплекса Мирцера—рецеп-тор и, стимулируя рецепторы, не вызывает интерна-лизации ЭРПР. Таким образом, одна молекула препарата способна взаимодействовать с несколькими парами рецепторов и этого оказывается достаточно, чтобы возбудить внутриклеточный сигнал [28].
В эксперименте и клинике Мирцера зарекомендовала себя высокоэффективным безопасным стимулятором эритропоэза.
В опытах на мышах подкожное однократное введение Мирцеры в дозе 20 мкг/кг сопровождалось в 2 раза более высоким ретикулоцитозом, чем введение эпоэтина [29]. У 42 здоровых испытуемых введение Мирцеры по 3 мкг/кг в область живота, плеча или бедра вызывало одинаковый ретикулоцитарный ответ на фоне пролонгированного периода полувыведения
длительностью 160—164 ч. Отношение клиренс/биодоступность составляло 0,64—0,68 мл/ч/кг [30].
В многоцентровом исследовании ARSTOS (Administration of C.E.R.A. in CKD Patients to Treat Anemia with Twice-Monthly Schedule) из 324 больных с III и IV стадией ХБП 162 получали C.E.R.A. и столько же дарбэпоэтин а. C.E.R.A. вводили п/к 1 раз в 2 нед, дарбэпоэтин а — 1 раз в неделю в течение 28 нед (коррекционный период — 18 нед, поддерживающий — 10). В дальнейшем больным в течение 24 нед вводили C.E.R.A. 1 раз в месяц, а дарбэпоэтин а 1 раз в 2 нед. Эритропоэтический ответ зарегистрирован у 97,5%, получавших C.E.R.A., и у 96,3% пациентов, лечившихся дарбэпоэтином а. Прирост гемоглобина составил соответственно 2,15 и 2,0 г/дл. В поддерживающей фазе введение C.E.R.A. 1 раз в 4 нед стабилизировало уровень гемоглобина, так же как и назначение дарбэпоэтина а 1 раз в 2 нед [31]. В другом исследовании у больных, ранее не получавших стимулирующих эритропоэз препаратов, Мирцеру вводили п/к 1 раз в неделю, 1 раз в 2 и 1 раз в 3 нед. Уровень гемоглобина в крови составил соответственно 11,2; 11,6 и 11,7 г/дл, доза препарата равнялась 0,15; 0,30 и 0,60 мкг/кг/нед [32]. У получавших Мирцеру пациентов не ускорялось прогрессирование ХПН.
Заметно чаще эффективность C.E.R.A. оценивалась у больных на ЗПТ. В двух исследованиях сравнивался эритропоэтический ответ при в/в и п/к введении препарата. В первом из них 137 больным, получавшим в/в эпоэтины а или ß, назначали внутривенно Мирцеру 1 раз в неделю, 2 нед или 4 нед в дозе 0,27; 0,53 или 0,8 мкг/кг/нед. У пациентов всех групп сохранялся стабильный уровень гемоглобина вне зависимости от интервала между введениями [33].
Во втором исследовании Мирцеру вводили п/к больным, ранее получавшим эпоэтины в/в [34]. Медиана изменения гемоглобина в течение 6 нед составила 0,11 г/дл и не зависела от кратности п/к инъекций. Таким образом, способ введения не оказывал влияния на эритропоэтический эффект Мирцеры.
К настоящему времени закончены еще 3 исследования по оценке эффективности Мирцеры при коррекции анемии у больных на гемо- или перито-неальном диализе. В исследовании MAXIMA [35], охватывающем 673 больных, 226 продолжали получать в/в эпоэтины, 223 в/в вводили Мирцеру с интервалом в 2 нед и 224 — с интервалом 4 нед. Изменения в содержании гемоглобина за 24-недельный период наблюдения не различались у больных всех 3 групп. Схожим было и число побочных реакций, что свидетельствует о безопасности C.E.R.A.
В почти аналогичных по дизайну двух других исследованиях, включавших 908 пациентов, подтверждены высокая эффективность и безопасность Мир-церы при п/к и в/в введении [36]. В исследовании AMICUS (я=181) были установлены одинаковые эф-
фективность и безопасность в/в введения эпоэтина 3 раза в неделю и мирцеры — 1 раз в 2 нед [37].
Суммарно, по данным различных исследований, безопасность применения Мирцеры специально исследована у 1789 больных разного возраста, пола, расовой принадлежности. Частота нежелательных реакций (артериальная гипертензия, диарея, головная боль, боль в спине, конечностях и т.д.) оказалась практически такой же, как у 948 пациентов группы сравнения, лечившихся эпоэтинами. Пол и возраст больных также не влияли на эритропоэтическую эффективность Мирцеры [38].
Согласно международным и национальным рекомендациям [39], включая опубликованные уже в 2008 г. [40], целью коррекции анемии у больных с IV и V стадиями ХБП является поддержание гемоглобина не ниже 11 г/дл. Верхняя граница строго не оговаривается, но не должна превышать 12,0 г/дл у пожилых больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями, диабетом, сосудистыми протезами. При сочетании ХБП с заболеваниями, ассоциированными с системной или локальной гипоксией, целесообразно достижение более высоких целевых значений гемоглобина, но конечную эффективность лечения определяет не только это.
Впервые S. Fishbane и S. Berus [41] обратили внимание на то, что у 90% больных, находящихся на лечении диализом, уровень гемоглобина не остается стабильным, а целевые значения его колеблются, причем на каждого больного в год приходится 3,1 отклонения, а их амплитуда достигает 2,51 г/дл. В последующем выяснилось, что отклонения, особенно в сторону снижения, сочетаются с большей частотой сопутствующей патологии, госпитализаций [42] и даже летальности [43].
Фармакокинетика Мирцеры однотипна как при п/к, так ив/в введении [44], что обеспечивает стабильный без выраженных колебаний уровень гемоглобина. По результатам анализа исследований AMICUS, MAXIMA и PROTOS установлено, что у 65,5—75,6% пациентов, лечившихся Мирцерой, амплитуда колебаний уровня гемоглобина не превышала 1%. У препаратов сравнения стабильность гемоглобина обеспечивалась в 67,0—72,2% случаев [45]. Стабильный уровень гемоглобина избавляет от необходимости корригировать дозу препарата, экономя время персонала. Фактически Мирцеру можно вводить всего 12 раз в 1 год.
Затраты времени на введение корригирующих анемию препаратов определяют в значительной степени общую стоимость ЗПТ. По данным B. Schiller и соавт. [46] и U. Saneressig и соавт. [47], на введение эпоэтинов 98 больным на диализе за год суммарно тратится: в Германии — 78 рабочих дней, в Великобритании — 113, в США — 112. В денежном выражении эти затраты составляют 17 031 евро, 18 739 фунтов стерлингов и 48 661 американский доллар.
Соответствие доз эпоэтинов, ранее применяемых пациентами, дозам Мирцеры при смене терапии
Эпоэтины Доза при п/к или в/в введении Доза Мирцеры, мкг/мес
Эпоэтины а и р, ЕД/нед <8000 120
8000—16 000 200
>16 000 360
Дарбэпоэтин а, мкг/нед
<40 40—80 >80
120 200 360
■
■
При полном переходе на лечение Мирцерой с кратностью введения 1 раз в течение 4 нед экономия времени персонала в пересчете на 100 больных составила бы в Германии 43 дня и в Великобритании — 37, а расходы центров гемодиализа сократились бы на 58 и 35% соответственно.
Подводя итоги изучения стимулятора эритропоэ-за III поколения, следует признать, что созданная фирмой «Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд.» Мирцера является препаратом с уникальными фармакокинетиче-скими свойствами, позволяющими поддерживать стабильный уровень гемоглобина у больных ХБП IV и V стадии при введении препарата 1 раз в 4 нед. Препарат одинаково эффективен у больных различного пола и возраста, а также у пациентов разной расовой принадлежности. Сахарный диабет не снижает эритропо-этическую активность Мирцеры. Ее использование позволяет экономить рабочее время персонала центров диализа и уменьшать стоимость лечения больных.
Мирцера, зарегистрированная в России в марте 2008 г., выпускается в виде готового раствора в шприц-тюбике (50 мкг/0,3 мл; 75 мкг/0,3 мл; 100 мкг/0,3 мл; 150 мкг/0,3 мл; 200 мкг/0,3 мл), которые следует хранить в холодильнике, но не замораживать. Мирцера может храниться и при комнатной температуре, при этом активность препарата не снижается. Однако необходимо помнить, что при комнатной температуре время хранения не должно превышать 30 дней. После назначения препарата уровень гемоглобина следует контролировать каждые 2 нед, варьируя в случае необходимости дозу. По достижении целевых значений содержание гемоглобина контролируют каждые 1—2 мес.
Стартовая доза Мирцеры при п/к и в/в введении наивным (ранее не получавшим терапию эпоэтина-ми) больным составляет 0,60 мкг/кг каждые 2 нед. При приросте гемоглобина <1,0 г/дл в течение 1 мес дозу увеличивают на 25%. В противоположной ситуации (увеличение гемоглобина >2,0 г/дл/мес) дозу уменьшают на 25%. После отмены препарата гемоглобин снижается со скоростью 0,35 г/дл/нед. При достижении целевого уровня гемоглобина Мирцеру можно вводить всего 1 раз в месяц, но при этом дозу препарата необходимо удвоить. Перевод больных, получавших эпоэтины, на лечение Мирцерой про-
изводится по схеме, приведенной в таблице.
Введение Мирцеры должно осуществляться медперсоналом, но может производиться при использовании шприц-тюбиков самим больным или его родственниками. Не рекоменд уется назначать препарат детям и подросткам до 18 лет. Применение Мирцеры у беременных не изучалось.
Австралийские ученые [48] рассматривают C.E.R.A. как пример применения нанотехнологий в медицине.
Новые возможности коррекции анемии
В заключительной части статьи хотелось бы коротко остановиться на разрабатываемых принципиально новых методах коррекции анемии у больных с различной патологией, включая ХБП. В настоящее время первые фазы испытаний проходят препараты, в которых молекулы ЭРП объединены с человеческим альбумином, Fc-участком молекулы IgG, мо-ноцитарным Г-КСФ (ГМ-КСФ) [49], однако последний индуцирует у экспериментальных животных образование анти-ГМ-КСФ-ЭРП-антител [50]. CTNO528 — структурно отличная от ЭРП, но обладающая ЭРП-миметическими свойствами молекула, оказалась способной увеличивать число ретику-лоцитов и гемоглобин у животных и испытуемых людей в той же степени, что и дарбэпоэтин [51]. Проводятся испытания молекул ЭРП, которые попадают в организм в виде аэрозоля, трансдермально или через желудочно-кишечный тракт [52].
Более 10 лет назад было установлено, что циклические пептиды, содержащие не более 20 аминокислотных остатков, способны взаимодействовать с ЭРПР и инициировать внутриклеточный сигнал, стимулирующий эритропоэз. Один из таких ЭРП-пептидов, hematide, стимулировал эритропоэз не только у экспериментальных животных и здоровых испытуемых, но и у больных ХБП. Особенно важно, что hematide не взаимодействует с анти-ЭРП-анти-телами и его можно применять у больных с парциальной красноклеточной аплазией.
Еще одним перспективным направлением являются попытки ингибировать пролилгидроксилазу и таким образом стабилизировать активность HIF-фактора, индуцируемого гипоксией. Как известно, первым этапом транскрипции гена ЭРП является активация HIF, открытого в 1991 г. [53], расположенного в З'-фланкирующей области ДНК на расстоянии 120 пары оснований (вр) от сайта полиадинирова-ния. HIF, клонированный G. Wang и G. Semenza в 1999 г., представляет собой гетеродимер, состоящий из а- и р-субъединиц, которые постоянно экс-прессируются в ткани почек. В нормальных условиях
обе субъединицы быстро подвергаются деградации (а-субъединица менее стабильна), но при гипоксии деградация а-субъединицы замедляется и образующийся после объединения с р-субъединицей активный HIF-комплекс связывается с комплементарным сайтом усиливающего (enhancer) участка гена, вызывая увеличение продукции ЭРП. Инактивация HIF осуществляется тремя пролилгидроксилазами (PHD1—3), активность которых снижается при низком напряжении О2 в ткани почек [54]. Снижение активности HIF-а-гидроксилаз стабилизирует HIF
На каталическую активность PHD влияют не только кислород, но и железо и 2-оксоглутарат [55], а гидроксилирование HIF предупреждается созданием дефицита железа или введением аналогов 2-оксог-лутарата. Аналог 2-оксоглутарата был первоначально создан для уменьшения фиброза в органах [56], но оказался способным стимулировать эритропоэз in vivo [57], в том числе у здоровых испытуемых и у больных с ХБП [58]. Опасность применения этого инги-
битора (FG-2216) заключается в его способности увеличивать экспрессию 100 других генов, в том числе сосудистого эндотелиального фактора роста [59], который может усиливать опухолевый рост.
GATA-1—6 — семейство транскрипционных факторов, содержащих стабильные нуклеозидные последовательности, из которых GATA-4 играет ведущую роль в экспрессии гена ЭРП и переключении печеночного эритропоэза плода в почки взрослого человека [60]. GATA-2 ингибирует транскрипцию гена и синтеза ЭРП. Молекула К-11706, потребляемая перорально, взаимодействуя с GATA, способна увеличивать продукцию ЭРП и корригировать анемию у мышей, индуцированную интерлейкином-1р и фактором некроза опухоли а.
Более отдаленной перспективой является генная терапия, лишенная побочных эффектов ЭРП, однако она требует разработки методов контроля скорости секреции ЭРП и уверенности в отсутствии онко-генных эффектов ЭРП-генов.
1. Astor B., Muntner P., Levin A. et al. Association of kidney function with anemia: the Third National Health and Nutrition Examination Survey (19881994). Arch Intern Med 2002;162:1401-8.
2. Lysaght M. Maintenance dialysis population dynamics: current trends and long-term implications. Am J Soc Nephrol 2002;13(Suppl 1):37-40.
3. Coresh J., Astor B., Greene T. et al. Prevalence of chronic kidney disease and decreased kidney function in the adult US population. Am J Kidney Dis 2003;41:1-12.
4. Jones C., McQuillian G., Kusek J. et al. Serum creatinine levels in the US population: Third National Health and Nutrition Examination Survey. Am J Kidney Dis 1998;32:992-9.
5. Grassman A., Gioberge S., Moeller S., Brown G. ESRD patients in 2004: global overview of patients numbers, treatment modalities and associated trends. Nephrol Dial Transplant 2005;20:2587-93.
6. McClellanW, Jurkovitz C., Abramson J. The epidemiology and control of anemia among pre-ESRD patients with chronic kidney disease. Eur J Clin Invest 2005;35(Suppl 3):58-65.
7. Thomas M. Anemia in diabetes: marker or mediator of microvascular disease? Nat Clin Pract Nephrol 2007;3:20-30.
8. Fisher J. Erythropoietin: physiology and pharmacology update. Exp Biol Med (Maywood) 2003;228:1-14.
9. Minar E., Zazgornik J., Bayer P. Hematologic changes in patients under long-term hemodialysis and hemofiltration treatment with special reference to serum concentrations of folic acid and vitamin B 12 [in German]. Schweiz Med
ЛИТЕРАТУРА
Wochenschr 1984;114:48-53.
10. Brown S., Caro J., Ersly A., Murroy T. Spontaneus increase in erythropoietin and hematocrit value associated with transient liver enzyme abnormalities in an anephric patient undergoing hemodialysis. Am J Med 1980;68:280-4.
11. Николаев А.Ю., Клешков П.В., Ла-шутин С.В. Сравнение эффективности различных препаратов рекомбинантно-го человеческого эритропоэтина при почечной анемии. Клин фармакол тер 1993;(3):30—3.
12. AcharyaV., Sinha D., Almeida A., Pathare A. Effect of low dose recombinant human omega erythropoietin (rHuEPO) on anemia in patients on hemodialysis. J Assoc Physicians India 1995;43:539-42.
13. Kwan J., Pratt R. Epoetin delta, ery-thropoietin produced in a human cell line in the management of anemia in predialy-sis chronic kidney disease patients. Curr Med Res Opin 2007;23:307-11.
14. Grezszczak W., Sulowicz W., Rutkowski B. et al. European Collaborative Group. The efficacy and safety of once-weekly and once-for two weekly subcutaneous epoetin beta in peritoneal dialysis patients with chronic renal anemia. Nephrol Dial Transplant 2005;20:936-44.
15. Шило В.Ю., Денисов А.Ю. Рекор-мон (эпоэтин в) в лечении анемии
у больных, находящихся на программном гемодиализе. Врач 2005;(2):37-40.
16. Macdougall I., Padni D., Jang G. Pharmacology of darbepoetin alfa. Nephrol Dial Transplant 2007;22(Suppl 4):2-9.
17. Disney A., Jersey P.D., Kirkland G. et al. Darbepoetin alfa administered monthly maintains haemoglobin concentrations in
patients with chronic kidney disease not receiving dialysis: a multicenter open-label Australian study. Nephrology (Carlton) 2007;12:95-101.
18. Jadoul M., Yanrenterghem Y., Foret M. et al. Darbepoetin alfa administered once monthly maintains haemoglobin levels in stable dialysis patients. Nephrol Dial Transplant 2004;19:898-903.
19. Macdougall I., Robson R., Opatrha S. et al. Pharmacokinetics and pharmacody-namics of intravenous and subcutaneous continuous erythropoietin receptor activator (CERA) in patients with chronic kidney disease. Clin J Am Soc Nephrol 2006;1:1211-5.
20. Jones S., Andrea A., Haines L., Wong G. Human erythropoietin receptor: cloning expression and biologic characterization. Blood 1990;76:31-5.
21. Sawyer S., Hankins W.The functional form of the erythropoietin receptor is a 78-kDa protein: correlation with cell surface expression, endocytosis and phosphoryla-tion. Proc Natl Acad Sci USA 1993;90:6849-53.
22. Kierran M., Perkins A., Orkin S., Zon L. Trombopoietin rescues in vitro erythroid colony formation from mouse embryos lacking the erythropoietin receptor. Proc Natl Acad Sci USA 1996;93;9126-31.
23. Broudy V., Lin N., Brice M. et al. Erythropoietin receptor characteristics on primary human erythroid cells. Blood 1991;77:2583-90.
24. Boundurant M., Lind R., Konry M., Ferguson M. Control of globin gene transcription by erythropoietin in erythroblasts from friend virus infected mice. Mol Cell Biol 1985;5:675-83.
25. Phiolo J., Aoki H., Arakawa T. et al. Dimerization of the extracellular domain of the erythropoietin (EPO) receptor by EPO: one high-affinity and one low-affinity interaction. Biochemistry 1996;35:1681-91.
26. Klingmuller U., Lorenz U., Cantey L. et al. Specific recruitment of SH PTP1 to the erythropoietin receptor causes inacti-vation of JAK 2 and termination of proliferative signals. Cell 1995;80:729-38.
27. Jarsch M., Brandt M., Lanzendorfer M., Haselbeck A. Comparative erythropoietin receptor binding kinetics of C.E.R.A. and epoetin-beta determined by surface plas-mon resonance and competition binding assay. Pharmacology 2008;81(1):63-9.
28. Gross A., Lodish H. Cellular trafficking and degradation of erythropoietin and novel erythropoiesis stimulating protein (NESP). J Biol Chem 2006;281:2024-32.
29. Tare N., Pill J. Haselbeck A. Preclinical pharmacodynamics and pharmacokinetics of CERA (continuous ery-thropoietin receptor activator), a new ery-thropoietic agent for anaemia management in patients with kidney disease (abstr). Nephrol Dial Transplant 2003;18(Suppl 4):166.
30. Fishbane S., Pannier A., Liogier X. et al. Pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of methoxy polyetylen glycol-epoetin beta are unaffected by the site of subcutaneous administration. J Clin Pharmacol 2007;47:1390-7.
31. Macdougall I., Walker R., Provenzano R. et al. C. E. R. A. corrects anemia in patients with chronic kidney disease not on dialysis: results of randomized clinical trial. Clin J Am Soc Nephrol 2008;3:337-47.
32. Provenzano R., Besarab A., Macdougall I. et al. The continuous erythropoietin receptor activator (C. E. R. A.) corrects anemia at extended administration intervals in patients with chronic kidney disease not on dialysis: results of phase II study. Clin Nephrol 2007;67:306-17.
33. Locatelli F., Aljama P., Barany P. et al. Revised European Best Practice Guidelines for management of anaemia in patients with chronic renal failure. Nephrol Dial Transplant 2004;19(Suppl 2):1-47.
34. Besarab A., Salifu M., Lunde N. et al. Efficacy and tolerability intravenous continuous erythropoietin receptor activator: a 19 week phase II multicenter, randomized, open-label, dose-finding study with a 12-month extension phase in patients with chronic kidney disease. Clin Ther 2007;29:629-39.
35. Levin N., Fishbane S., Valdes F. et al. Intravenous methoxy polyethylen glycol-epoetin beta for haemoglobin control in patients with chronic kidney disease who are on dialysis: a randomized non-inferiority trial (MAXIMA). Lancet 2007:370:1415-21.
36. Sulowitz W, Locatelli F., Ryckelynck J.
et al. Once-monthly subcutaneous C. E. R. A. maintains stable hemoglobin control in patients with chronic kidney disease on dialysis and converted from epoetin one to three times weekly. Clin J Am Soc Nephrol 2007;2:1-10.
37. Klinger M., Arias M., Vargemezis V. et al. Efficacy of intravenous methoxy polyethylene glycol-epoetin beta administered every 2 weeks compared with epoetin administered 3 times weekly in patients treated by hemodialysis or peritoneal dialysis: a randomized trial. Am J Kidney Dis 2007;50:989-1000.
38. Levin N., Imbasciati E., Combe C. et al. Adequate Hb levels are maintained with IV C. E. R. A. (continuous erythropoietin receptor activator) administered up to once monthly in dialysis patients irrespective of age, gender, diabetic status (abstract). J Am Soc Nephrol 2006;17:619.
39. Российские национальные рекомендации по диагностике и лечению анемии при хронической болезни почек. Анемия 2006;(3):3—19.
40. Canadian Society of Nephrology Clinical Practice Guidelines for the management of anemia associated with chronic kidney disease. Kidney Int Suppl 2008;(110):1—24.
41. Fishbane S., Berus J. Hemoglobin cycling in hemodialysis patients treated with recombinant human erythropoietin. Kidney Int 2005;68:1337—43.
42. Ebben J., Gilbertson D., Foley R., Collins A. Hemoglobin level variability associations with comorbidity, intercurrent events and hospitalization. Clin J Am Soc Nephrol 2006;1:1205—10.
43. Gilbertson D., Ebben J., Foley R. et al. Hemoglobin level variability associations with mortality. Clin J Am Soc Nephrol 2008;3:133—8.
44. Chanu P., Gleschke R., Dougherty F. Pharmacokinetics of C. E. R. A. and stable maintenance of hemoglobin (Hb) levels with once-monthly dosing in patients with chronic kidney disease (CKD) (abstr). Nephrol Dial Transplant 2007;22(Suppl 6):342.
45. Sulowitz W, Locatelli F., Ryckelynck J. et al. Once-monthly subcutaneous
C. E. R. A. maintains stable hemoglobin control in patients with chronic kidney disease on dialysis and converted from epoetin one to three times weekly. Clin J Am Soc Nephrol 2007;2:1-10.
46. Schiller B., Doss S., De Cock E. et al. Activity based cost analysis of in-center anemia treatment in hemodialysis patients. NKF 2007 Spring Clinical Meeting. Orlando, 2007. Abstr 248.
47. Saneressig U., Sapede C., De Cock E. Time and cost for anemia management with erythropoietic stimulating agent in patients on hemodialysis (abstr). Nephrol Dial Transplant 2007;22(Suppl 6):347—8.
48. Panchapakesan U., Sumual S., Pollock C. Nanomedicines in the treatment of anemia in renal disease: focus on CERA (continuous erythropoietin receptor activator). Int J Nanomedicine 2007;2:33-8.
49. Coscarella A., Liddi R., Bach S. et al. Pharmacokinetic and immunogenic behavior of three recombinant human GM-CSF-EPO hybrid proteins in cynomolgus monkeys. Mol Biotechnol 1998;10:115-22.
50. Coscarella A., Liddi R., Loreto M. et al. The rhGM-CSF-EPO hybrid protein MEN 11300induces anti-EPO antibodies and severe anaemia in rhesus monkeys. Cytokine 1998;10:964-9.
51. Bugelski P.J., Capocasale R.J., Makropoulos D. et al. CNTO 530: molecular pharmacology in human UT-7EPO cells and pharmacokinetics and pharmaco-dynamics in mice. J Biotechnol 2008;134(1-2):171—80.
52. Maitani Y., Moriya H., Shimoda N. et al. Distribution characteristics of entrapped recombinant human erythropoietin in liposomes and its intestinal absorption in rats. Int J Pharm 1999;185:13-22.
53. Beck I., Ramirez S., Weinmann R. et al. Enhancer element at 3' - flanking region controls transcriptional response to hypoxia in the human erythropoietin gene. J Biol Chem 1991;266:15563-6.
54. Epstein A., Gleadle J., McNeil L. et al. C. elegans EGL-9 and mammalian homoloques define a family of dioxygenas-es that regulate HIF prolyl hydroxylation. Cell 2001;107:43-54.
55. Bruegge K., Jelkmann W., Metzeu E. Hydroxylation of hypoxia-inducible transcription factors and chemical compounds targeting the HIF-hydroxylases. Curr Med Chem 2007;14:103-12. '
56. Baader E., Tschank G., Baringhaus K.H. et al. Inhibition of prolyl 4-hydroxylase by oxalyl amino acid derivates in vitro in isolated microsomes and in embryonic chicken tissue. Biochem J 1994;300:525-30.
57. Safran M., Kim W. O'Connell F. et al. Mouse model for noninvasive imaging of HIF prolyl hydroxylase activity: assessment of an oral agent that stimulated ery-thropoietin production. Proc Natl Acad Sci USA 2006;103:105-10.
58. Wiecek A., Piecha G., Ignacy W. et al. Pharmacological stabilization of HIF increases hemoglobin concentration in anemic patients with chronic kidney disease (abstract). Nephrol Dial Transplant 2005;20(Suppl 5):195.
59. Maxwell P. HIF-1 an oxygen response system with special relevance to the kidney. J Am Soc Nephrol 2003:14:2712-22.
60. Dame C., Sola M., Lim K. et al. Hepatic erythropoietin gene regulation by GATA-4. J Biol Chem 2004;279:2955-61.
