CC BY
0
УДК: 615.015.11
DOI: 10.37489/2587-7836-2024-1-45-65 EDN: PBYOPW
АНАЛИТИЧЕСКАЯ СТАТЬЯ ANALYTICAL ARTICLE
[M
Аннотация
В работе отобраны восемь важнейших биомишеней биароматических кардиопротекторных средств: кальциевый Сау1.2-канал, натриевый Nav1.5-канал, калиевые hERG-канал и Kv1.5-канал, HCN-канал, ргадренорецептор, рианодиновый ВуВ2-рецептор и а1-рецептор. Для каждой из них был проведён сбор баз данных биароматических лигандов, на основании которых в программе Phase Schrodinger осуществлён расчёт их фармакофорных моделей. С использованием функции PhaseScore проведён анализ соответствия ранее синтезированных и исследованных нами бис-арилазаазлканов расчётным фармакофорным моделям. Установлено, что подавляющее большинство молекул имеет соответствие всем моделям более 50 %, что свидетельствует о высокой вероятности вовлечённости этих биомишеней в возможные кардиопротекторные эффекты бис-арилазаазлканов, а также подтверждает гипотезу о мультитаргетности веществ такого строения.
Ключевые слова: in silico исследования; биароматические кардиопротекторы; мультитаргетный механизм действия; фармакофорное моделирование; АЛМ-802 Для цитирования:
Мокров Г. В., Пантилеев А. С., Воробьева Т. Ю., Бирюкова В. Е., Крыжановский С. А., Дорофеев В. Л. Анализ соответствия оригинальных соединений ряда бис-арилазаазлканов расчётным фармакофорным моделям биароматических лигандов биомишеней кардиопротекторных средств. Фармакокинетика и фарма-кодинамика. 2024;(1):45-65. https://doi.org/10.37489/2587-7836-2024-1-45-65. EDN: PBYOPW
Поступила: 05.03.2024. В доработанном виде: 15.03.2024. Принята к печати: 15.03.2024. Опубликована: 31.03.2024.
Analysis of original bis-arylazaazkanes derivatives compliance with the calculated pharmacophoric models of biaromatic ligands
of cardioprotective drugs biotargets
© Grigory V. Mokrov, Adrey S. Pantileev, Tatyana Yu. Vorobieva, Valentina E. Biryukova, Sergey A. Kryzhanovskii, Vladimir L. Dorofeev Department Federal Research Center for Innovator and Emerging Biomedical and Pharmaceutical Technologies, Moscow, Russian Federation
Eight important biotargets of biaromatic cardioprotective drugs were selected in this work: calcium Cav1.2-channel, sodium Nav1.5-channel, potassium hERG-channel and Kv1.5-channel, HCN-channel, P1-adrenergic receptor, ryanodine RyR2-receptor and o1-receptor. Biaromatic ligands databases were collected for each of them, on the basis of which their pharmacophore models were calculated in the Phase Schrodinger program. Using the PhaseScore function, we analyzed the correspondence of previously synthesized and studied bis-arylazaazlkanes to calculated pharmacophore models. It was found that the vast majority of molecules have a correspondence of more than 50 % to all models, which indicates a high probability of the involvement of these biotargets in the possible cardioprotective effects of bis-arylazaazlkanes, and also confirms the hypothesis of the multitargetability of substances with this structure.
Keywords: in silico studies; biaromatic cardioprotectors; multitarget mechanism of action; pharmacophore modeling; ALM-802 For citations:
Mokrov GV, Pantileev AS, Vorobieva TYu, Biryukova VE, Kryzhanovsky SA, Dorofeev VL. Analysis of original bis-arylazaazkanes derivatives compliance with the calculated pharmacophoric models of biaromatic ligands of cardioprotective drugs biotargets. Farmakokinetika i farmakodinamika = Pharmacokinetics and pharmacodynamics. 2024;(1):45-65. (In Russ). https://doi.org/10.37489/2587-7836-2024-1-45-65. EDN: PBYOPW Received: 01.03.2024. Revision received: 10.03.2024. Accepted: 24.03.2024. Published: 31.03.2024.
Abstract
No 1. 2024
45
ФАРМАКОКИНЕТИКА И ФШКОДИШИКА
Введение / Introduction
В современной медицинской химии активно осуществляется поиск новых подходов к конструированию потенциальных лекарственных средств, отвечающих требованиям эффективности и безопасности. Среди таких подходов — дизайн соединений с мультитаргетными механизмами действия, который в том числе востребован при создании новых карди-опротекторов. К препаратам этого типа относятся средства, уменьшающие воздействие экзо- и эндогенных факторов на кардиомиоциты или опосредованно снижающие нагрузку на сердечную мышцу, в том числе, антагонисты кальция и в-блокаторы. Подход мультитаргетного дизайна позволяет получать потенциальные препараты с минимальным количеством побочных эффектов и улучшенной эффективностью за счёт синергизма действия по различным механизмам [1].
В последние несколько лет в ФГБНУ «ФИЦ оригинальных и перспективных биомедицинских и фармацевтических технологий» активно развивается программа по конструированию перспективных кардиопротекторных средств на основе концепции универсального биароматического фармакофора. Основанием для этой концепции послужил тот факт, что вещества с кардиопротекторными свойствами весьма различных механизмов действия соответствуют единой обобщённой фармакофорной модели, содержащей два ароматических ядра, связанных линейным линкером длиной от 5 до 15 связей, который содержит один или несколько гетероатомов (рис. 1).
В серии ранее опубликованных нами обзоров подробно проанализирован широкий спектр отвечающих выявленной фармакофорной модели классов соединений с кардиопротекторной активностью, включающий блокаторы HCN-каналов (пример — ивабрадин) [2], блокаторы кальциевых каналов L-типа и Т-типа (примеры — верапамил и мибефрадил) [3], блокаторы натриевых Nav1.5 каналов (пример — ранолазин) [4], блокаторы калиевых hERG и Kv1.5 каналов (пример — дофетилид) [5, 6], в-адреноблокаторы (пример — карведилол) [7], ингибиторы рианодиновых RyR2-рецепторов (например, JTV-519) [8]. Более детальный анализ данных литературы позволил существенно расширить спектр биомишеней биароматических лигандов указанного фармакофорного строения. Среди них натриевые каналы (Nav1.1-Nav1.8); калиевые каналы (Kv1.3-Kv1.8; Kv2.1; Kv3.1; Kv4.3; Kv7.1; KV11.1; Kir2.1; Kir2.3; KATP; K2P3.1); кальциевые каналы (Cav1.1-Cav1.3; Cav2.1, Cav2.2; Cav3.1, Cav3.2); а-адренорецепторы (a1A- a1D; a2A- a2C); серотони-новые рецепторы (5-HT1—5-HT7); серотониновый транспортер (SERT); мускариновые рецепторы (М:— M3); дофаминовые рецепторы (D1—D3); гистаминовые рецепторы (H:, H2); а1-рецепторы [9].
Проведённый анализ позволил нам выдвинуть гипотезу об универсальности выявленного биароматического фармакофора для соединений с кардиопротекторной активностью и о возможности его использования в качестве «базового фармакофора» для конструирования новых потенциальных мульти-таргетных кардиопротекторных средств.
Для доказательства этой гипотезы в обзоре [9] нами был проведён детальный анализ спектра биологических мишеней для пяти наиболее известных и наиболее изученных кардиопротекторных препаратов (карведилол, ивабрадин, небиволол, ранолазин и верапамил), соответствующих биароматической фармакофорной модели, а также их вовлечённости в биологические эффекты препаратов. Как и ожидалось, было установлено, что данные лекарственные средства, позиционирующиеся в целом как монотаргетные и селективные препараты, в реальности имеют широкий спектр биомишеней из набора, перечисленного выше, для многих из которых были получены доказательства вовлечённости в их терапевтическое действие (рис. 2, интенсивность цвета соответствует величинам рК препаратов в отношении подтверждённых биомишеней). Так, например, кардиопротекторные свойства называемого в литературе «селективного и специфического блокатора HCN каналов» ивабрадина обусловлены, в том числе, его блокирующим действием в отношении калиевых hERG-каналов [10] и натриевых №у1.5-каналов [11]. Антиаритмические свойства «блокатора натриевых каналов» ранолазина во многом определяются его сродством к нескольким подвидам калиевых каналов [12]. А среди ключевых биомишеней «блокатора кальциевых каналов» верапамила присутствует калиевый hERG-канал и несколько подтипов серотониновых 5-НТ-рецепторов. Важно отметить, что, вопреки тому, что верапамил является одним из сильнейших блокаторов hERG, он не имеет присущих hERG-блокаторам проаритмических свойств. Отсутствие этого нежелательного эффекта как раз связано с комбинированным действием верапамила на hERG и кальциевый Сау1.2 канал: блокирование входящих токов предотвращает раннюю деполяризацию, которая запускает пируэтную тахикардию [13—15]. В то же время сродство к серотониновым (5-НТ) рецепторам позволяет верапамилу ингиби-ровать 5-НТ-индуцированную агрегацию тромбоцитов [16].
Целью настоящей работы явилось построение фар-макофорных моделей наиболее распространённых в кардиопротекции классов биароматических лигандов, соответствующих обобщённой модели, изображенной на рис. 1, как для оценки сходства и различия между ними, так и для анализа соответствия этим моделям ранее синтезированных активных веществ и для их дальнейшего использования в дизайне новых активных соединений.
46
ФШКОШЕТШ И ФШЩШМШ
Рис. 1. Обобщённая фармакофорная модель биароматических кардиопротекторов и примеры соединений с кардиопротекторной активностью с различными механизмами действия
Fig. 1. Generalized pharmacophore model of biaromatic cardioprotectors and examples of compounds with cardioprotective activity with different mechanisms of action
виинвш
Рис. 2. Спектры биомишеней кардиопротекторных препаратов верапамил, ранолазин, карведилол, ивабрадин и небиволол. Интенсивность цвета соответствует величине pKi. Более высокие значения pKi соответствуют большей степени связывания соединений с соответствующими биомишенями
Fig. 2. Spectra of biotargets of cardioprotective drugs verapamil, ranolazine, Carvedilol, ivabradine and nebivolol. The color intensity corresponds to the pKi value. Higher pKi values correspond to a greater degree of compounds binding to their biotargets
48
ФШКОШЕТШ И ФШЩШМШ
Материалы и методы / Materials and methods
Сбор библиотек блокаторов кальциевых каналов L-типа (Cav1.2), натриевых каналов Nav1.5, калиевых hERG-каналов и Ку1.5-каналов, HCN-каналов, ингибиторов Pi-адренорецепторов и рианодиновых RyR2-рецепторов, лигандов ai-рецепторов осуществлялся с использованием баз данных ChEMBL (https://www. ebi.ac.uk/chembl/), BindingDB (https://www.bindingdb. org/), ZINC (https://zinc.docking.org/), Guide to Pharmacology (https://www.guidetopharmacology.org/), а также с использованием данных литературы.
Фармакофорное моделирование проводилось в программе Phase Schrodinger (https://www.schrodinger. com/products/phase) [17]. Для анализа соответствия молекул выявленным фармакофорным моделям использовалась специальная функция PhaseScore, которая комбинирует в себе меры сходства по форме, фармакофорным компонентам и общей энергии анализируемых конформаций.
Для анализа соответствия фармакофорным моделям использовались структуры соединений ранее полученных в ФГБНУ «ФИЦ оригинальных и перспективных биомедицинских и фармацевтических технологий» групп: диарилметильные производные бис-(аминоалкил)аминов [18, 19]; диарилметильные производные диаминоалканов [20, 21]; 1-(алкоксибензил)-4-[2-((алкоксибензил)амино) этил]пиперазины [22]; 1-(алкоксибензил)-4-[2-((алкоксибензил)амино)этил]пиперазин-2,3-дионы [23]; диарилметиламиноалкиловые эфиры и тиоэфиры [24].
Результаты исследования / Research results
На первом этапе работы был осуществлён анализ биомишеней биароматических кардиопротек-торов с целью отбора наиболее значимых из них для построения фармакофорных моделей их лигандов. Таких биомишеней было отобрано восемь: кальциевый канал L-типа (Cav1.2), натриевый канал Nav1.5, калиевые hERG-канал и &1.5-канал, HCN-канал, Р1-адренорецептор, рианодиновый RyR2-рецептор и а1-рецептор. Ниже кратко описаны основные функции этих биомишеней в сердечно-сосудистой системе и терапевтический эффекты их блокаторов/лигандов.
Ток ионов Са2+ через медленные L-кальциевые каналы формирует плато потенциала действия (ПД). В синатриальном узле (САУ) ионы кальция принимают участие в обеспечении функции водителя ритма, в атриовентрикулярном (АВ) соединении регулируют проведение возбуждения. В гладкомышечной ткани каналы L-типа необходимы для электромеханического сопряжения процессов возбуждения и сокращения. Блокирование медленных Са2+-каналов препятствует поступлению ионов кальция в клетку и угнетает или полностью блокирует сокращение без существенного влияния на ПД [25—27].
Каналы Nav1.5 являются основными натриевыми каналами, продуцирующими ионный ток натрия 1№ в сердце. Они играют ключевую роль в создании ПД и быстрой деполяризации [28]. Кау1.5 предпочтительно экспрессируется в предсердиях, волокнах Пуркинье и желудочках, в то время, их экспрессия в САУ и атриовентрикулярном узле низка [29]. Важной составной частью натриевого тока является поздний ток 1№, величина которого относительно мала по сравнению с амплитудой быстрого натриевого тока, но вносит значительный вклад в форму и продолжительность ПД. Именно эта составляющая 1№ преимущественно блокируется соединениями биароматического ряда, что делает их эффективными средствами для лечение некоторых аритмий, таких как желудочковая тахикардия.
Калиевый канал hERG (Ку 11.1) в процессе ПД опосредует реполяризующий ток 1Кг, который обладает координирующим влиянием на частоту сердечного ритма [30]. 1Кг вносит большой вклад в фазу реполя-ризации сердечного ПД, эффективно контролируя длительность ПД и наблюдаемый на электрокардиограммах интервал QT [31]. Блокаторы hERG обеспечивают пролонгацию эффективного рефрактерного периода, благодаря чему используются для купирования фибрилляций и трепетаний предсердий.
Ку1.5 является предсердно-селективным калиевым каналом, который обеспечивает сверхбыстрый ток замедленного выпрямления 1Киг [32—34]. Благодаря тому, что ток 1Киг действует избирательно в клетках предсердий человека, канал Ку1.5 является перспективной биомишенью для разработки безопасных и эффективных лекарств для профилактики предсерд-ных аритмий [35].
Управляемые циклическими нуклеотидами ги-перполяризационно-активируемые каналы HCN (прежде всего ИС№) локализуются в САУ, где играют ключевую роль в контроле над сердечной ритмической активностью, обеспечивая функционирование токов-водителей ритма (I). Каналы HCN активируются за счёт гиперполяризации после сердечного ПД, проводят направленный внутрь ток и деполяризуют клетку, что приводит к активации потенциалзависимых Са2+ каналов и обеспечивает срабатывание следующего ПД [36, 37]. Блокаторы ИС^каналов обладают бра-дикардическим действием и эффективны в терапии стабильной хронической сердечной недостаточности.
Р:-адренорецепторы играют важнейшую роль в регуляции функции сердца. Активация этих рецепторов агонистами приводит к стимуляции сердечной деятельности, включая увеличение частоты и силы сердечных сокращений, ускорение расслабления и автоматизма [38]. Блокаторы ргадренорецепторов, предотвращающие гиперстимуляцию сердца избытком катехоламинов, используются при лечения хронической сердечной недостаточности и гипертензии, а также имеют антиаритмические свойства [39].
Рианодиновые рецепторы (RyR) представляют собой семейство ионных каналов, которые играют важную роль в передаче сигналов Ca2+ в сердечнососудистой системе (преимущественно, ЯуЮ-подтип). Эти каналы локализуются в саркоплазматическом ретикулуме (СР) клеток сердца и скелетных мышц, где они опосредуют высвобождение ионов Са2+ из СР в цитоплазму в ответ на ПД. Высвобождение Ca2+ инициирует сокращение мышц и играет важную роль в регуляции сердечной функции [40]. Блокада аномального высвобождения Ca2+ через ЯуЯ2-рецептор предотвращает развитие желудочковых аритмий и внезапную сердечную смерть [41].
Рецептор сигма-1 (а1) представляет собой белок-шаперон, который модулирует передачу сигнала во время клеточных стрессовых процессов. Хотя роль этих рецепторов в большей степени была исследована в отношении ЦНС, было обнаружено, что они присутствуют во многих других тканях, включая сердечнососудистую систему, причём уровень содержания белка a1 -рецептора ткани сердца оказался даже выше, чем в ткани мозга. Лигандное воздействие на а1-рецепторы приводит к специфическим клеточным реакциям, среди которых увеличение внутриклеточной концентрации Ca2+, модуляция активности ионных каналов и нейромедиаторных систем. Благодаря активации а1-опосредованных сигнальных путей, его лиганды имеют кардиопротекторное действие, препятствуют ишемическим повреждениям, гипертрофии и ремо-делированию желудочков [42, 43].
Для построения фармакофорных моделей нами был осуществлён сбор баз данных биароматических кардиопротекторов, для которых были экспериментально определены характеристики их связывания с соответствующими биологическими мишенями. Для каждой биомишени были собраны библиотеки, содержащие до 200 молекул с доказанными характеристиками связывания. На их основании с использованием программы Phase Schrodinger были определены наиболее вероятные фармакофорные гипотезы строения биароматических лигандов отобранного набора биомишеней. При этом в расчёте было задано условие по минимальной степени соответствия активных лигандов биомишеней результирующей фармакофорной модели в 30 %. В качестве примеров на рисунках 3—10 (части А рисунков) приведены по 8 представителей биароматических лигандов выбранных для анализа биомишеней с указанием их характеристик связывания (величины полумаксимального ингибирования IC50). На частях B рис. 3—10 приведены наложения небольших частей выборок биароматических лигандов (около 10 соединений) соответствующих биомишеней в конформациях, соответствующих их расчётным фармакофорным моделям, приведённым на заднем плане, а на частях C рисунков — финальные фар-макофорные модели с указанием расстояний между фармакофорами (в А).
Ключевым результатом вычислений явилось то, что во всех рассчитанных фармакофорных моделях присутствует два ароматических фармакофора (оранжевые тороиды) с различными расстояниями между ними. Также в большинстве моделей присутствует гидрофобный фармакофор (зелёная сфера), расположенный между ароматическими группами. В модели блокаторов кальциевых Сау1.2-каналов (рис. 3) расстояние между ароматическими фармако-форами составляет 10,17 А. Также в ней присутствует гидрофобная группа Н7, удалённая на 2,5 и 9,34 А от арильных групп. В модели блокаторов натриевых №у1.5-каналов (рис. 4) расстояние между ароматическими фармакофорами существенно меньше и составляет 6,42 А. Гидрофобная группа Н7 удалена от них на 3,65 и 7,61 А. Сходная модель с теми же элементами фиксируется и для блокаторов hERG-каналов (рис. 5). Арильные кольца расположены на расстоянии 9,88 А друг от друга, а гидрофобный фармакофор — на расстоянии 3,22 и 8,33 от ароматических групп. Модель блокаторов Ку1.5-каналов (рис. 6) достаточно сходна с моделью №у1.5-блокаторов. В ней расстояние между ароматическими фармакофорами составляет 7,28 А, а между гидрофобным элементом и кольцами — 4,03 и 5,64 А. В модели блокаторов НС^каналов (рис. 7), помимо ароматических ядер, расположенных на удалении 12,64 А друг от друга, имеются три гидрофобных фармакофора, расположенных вокруг одного из колец на удалении 2,69—3,59 А, а также акцептор водородной связи возле второго арильного кольца на расстоянии 2,77 А. Модель ингибиторов RyR2-рецептора (рис. 8) содержит ароматические фармакофоры с расстоянием 11,81 А между ними и два гидрофобных элемента вблизи первого кольца на удалении 2,61 и 3,59 А. В фармакофорной модели ргадреноблокаторов (рис. 9), помимо двух ароматических ядер, расстояние между которыми составляет 12,49 А, присутствуют два акцептора водородных связей (розовые сферы), удалённых на 2,77 и 5,36 А от одного из арилов. Наконец, модель лигандов а1-рецептора (рис. 10) содержит ароматические ядра на расстоянии 8,76 А друг от друга, и два гидрофобных фрагмента между ними на расстоянии 2,17 и 5,13 А (Н3) и 5,13 и 4,52 А (Н4) от колец.
Ранее нами на основании концепции универсального биароматического фармакофора были предложены и синтезированы несколько групп соединений, соответствующих общей формуле 1, в которой два ароматических ядра связаны линейным линкером длиной от 8 до 12 связей, содержащим минимум два атома азота (рис. 11). При этом были получены биароматические производные, содержащие в качестве связывающего арильные ядра линкера три-и диазаалканы [18—21], оксо- и тиодиазаалканы [24], аминоалкилпиперазины [22] и аминоалкилпиперазин-2,3-дионы [23]. Всего было синтезирована более 40 соединений общей формулы 1, их строение приведено в табл. 1. Скрининг антиаритмической и антиише-
50
ФШКОШЕТШ И ФШЩШМШ
Рис. 3. А. Представители биароматических блокаторов кальциевых Cav1.2-каналов (L типа). В. Наложение части выборки блокаторов кальциевых CavlJ-каналов в конформациях, соответствующих их расчётной фармакофор-ной модели, приведённой на заднем плане. C. Фармакофорная модель блокаторов кальциевых CavlJ-каналов с указанием расстояний между фармакофорами (в Â)
Fig. 3. A. Representatives of biaromatic blockers of calcium Cav1.2 channels (L-type). B. Overlay of a subset of Cav1.2 calcium channel blockers in conformations consistent with their estimated pharmacophore model shown in the background. C. Pharmacophore model of Cav1.2 calcium channel blockers, indicating the distances between pharmacophores (in Â)
Рис. 4. А. Представители биароматических блокаторов натриевых Nav1.5-каналов. В. Наложение части выборки блокаторов натриевых Nav1.5-каналов в конформациях, соответствующих их расчётной фармакофорной модели, приведённой на заднем плане. С. Фармакофорная модель блокаторов натриевых Nav1.5-каналов с указанием расстояний между фармакофорами (в А)
Fig. 4. A. Representatives of biaromatic blockers of sodium Nav1.5 channels. B. Overlay of a subset of sodium Nav1.5 channel blockers in conformations consistent with their calculated pharmacophore model shown in the background. С. Pharmacophore model of sodium Nav1.5 channel blockers, indicating the distances between pharmacophores (in А)
Рис. 5. А. Представители биароматических блокаторов калиевых hERG-каналов (Kv11.1). В. Наложение части выборки блокаторов калиевых hERG-каналов в конформациях, соответствующих их расчётной фармакофорной модели, приведённой на заднем плане. С. Фармакофорная модель блокаторов калиевых hERG-каналов с указанием расстояний между фармакофорами (в Â)
Fig. 5. A. Representatives of biaromatic blockers of potassium hERG channels (Kv11.1). B. Overlay of a subset of hERG potassium channel blockers in conformations consistent with their estimated pharmacophore model shown in the background. C. Pharmacophore model of potassium hERG channel blockers, indicating the distances between pharmacophores (in Â)
Рис. 6. А. Представители биароматических блокаторов калиевых Kv1.5-каналов. В. Наложение части выборки блокаторов калиевых &1.5-каналов в конформациях, соответствующих их расчётной фармакофорной модели, приведённой на заднем плане. С. Фармакофорная модель блокаторов калиевых &1.5-каналов с указанием расстояний между фармакофорами (в Â)
Fig. 6. A. Representatives of biaromatic blockers of potassium Kv1.5 channels. B. Overlay of a subset of Kv1.5 potassium channel blockers in conformations consistent with their calculated pharmacophore model shown in the background. C. Pharmacophore model of potassium Kv1.5 channel blockers, indicating the distances between pharmacophores (in Â)
Рис. 7. А. Представители биароматических блокаторов HCN-каналов. В. Наложение части выборки блокаторов HCN-каналов в конформациях, соответствующих их расчётной фармакофорной модели, приведённой на заднем плане. С. Фармакофорная модель блокаторов HCN-каналов с указанием расстояний между фармакофорами (в А) Fig. 7. A. Representatives of biaromatic HCN channel blockers. B. Overlay of a subset of HCN channel blockers in conformations corresponding to their calculated pharmacophore model shown in the background. C. Pharmacophore model of HCN channel blockers, indicating the distances between pharmacophores (in А)
Smith-93 IC50 3,6 цМ CHEMBL3909873 1С50 0,1 цМ
CHEMBL3949995 IC50 0,4 цМ
Рис. 8. А. Представители биароматических ингибиторов рианодиновых RyR2-рецепторов. В. Наложение части выборки ингибиторов RyR2-рецепторов в конформациях, соответствующих их расчётной фармакофорной модели, приведённой на заднем плане. С. Фармакофорная модель ингибиторов RyR2-рецепторов с указанием расстояний между фармакофорами (в Â)
Fig. 8. A. Representatives of biaromatic inhibitors of ryanodine RyR2 receptors. B. Overlay of a subset of RyR2 receptor inhibitors in conformations consistent with their calculated pharmacophore model shown in the background. С. Pharmacophore model of RyR2 receptor inhibitors, indicating the distances between pharmacophores (in Â)
Рис. 9. А. Представители биароматических р1-адреноблокаторов. В. Наложение части выборки р1-адреноблока-торов в конформациях, соответствующих их расчётной фармакофорной модели, приведённой на заднем плане. С. Фармакофорная модель р1-адреноблокаторов с указанием расстояний между фармакофорами (в А) Fig. 9. A. Representatives of biaromatic p1-blockers. B. Overlay of a subset of p1-blockers in conformations corresponding to their estimated pharmacophore model shown in the background. C. Pharmacophore model of p1 -blockers indicating the distances between pharmacophores (in А)
Рис.10. А. Представители биароматических лигандов а1-рецептора. В. Наложение части выборки лигандов а1-рецептора в конформациях, соответствующих их расчётной фармакофорной модели, приведённой на заднем плане. С. Фармакофорная модель лигандов а1-рецептора с указанием расстояний между фармакофорами (в А) Fig. 10. A. Representatives of biaromatic ligands of the a1-receptor. B. Overlay of a subset of a1-receptor ligands in conformations corresponding to their calculated pharmacophore model shown in the background. C. Pharmacophore model of a!-receptor ligands indicating the distances between pharmacophores (in А)
мической активности соединений 1 показал, что их подавляющее большинство обладает кардиотропной активностью хотя бы в одной модели, при этом многие соединения показали сочетание антиаритмических и антиишемических свойств. В качестве моделей аритмии использовались следующие: модель акони-тиновой аритмии, активность в которой показывают, как правило, антиаритмики I класса по классификации Vaughan—Williams (блокаторы натриевых каналов); модели хлоридкальциевой аритмии и реперфузионных фибрилляций сердца, характерные для антиаритми-ков I и IV (блокаторы кальциевых каналов) классов; модель электрической фибрилляции сердца; модель изопротереноловой ишемии.
Факт выявления кардиотропной активности в различных моделях для большинства сконструированных биароматических соединений группы 1 в целом подтвердил эффективности использования концепции «универсального биароматического фармакофора». В связи с этим следующим этапом исследования явился анализ соответствия соединений группы 1 расчётным фармакофорным моделям биароматических лигандов кальциевых каналов L-типа (Cav1.2), натриевых каналов Nav1.5, калиевых hERG-каналов и Ку1.5-каналов, HCN-каналов, Pi-адренорецепторов, рианодиновых ЯуЯ2-рецепторов и а1-рецепторов. Такой скрининг проводился с использованием программы Phase Screen, которая ранжирует молекулы по их степени соответствия фармакофорной гипотезе. Для оценки степени соответствия молекулы моделям использовалась специальная функция PhaseScore, которая комбинирует в себе меры сходства по фор-
ме, фармакофорным компонентам и общей энергии анализируемых конформаций.
В табл. 1 приведены результаты анализа процентов соответствия соединений сконструированных групп расчётным моделям по показателю PhaseScore. Степень соответствия в таблице 1 обозначена цветовой шкалой: зелёным цветом отмечены лучшие значения соответствия, красным — худшие. Промежуточные значения обозначены жёлтым цветом. Установлено, что подавляющее большинство молекул имеет соответствие всем фармакофорным моделям более 50 %. В среднем сконструированные молекулы соответствуют фармакофорным моделям биароматических лигандов выбранных кардиопротекторных биомишеней на 52—68 %, что свидетельствует о высокой вероятности вовлечённости этих биомишеней в возможные кардиопротекторные эффекты новых соединений, а также подтверждает гипотезу о мульти-таргетности веществ такого строения. Наибольшие значения степени соответствия фиксировались для моделей блокаторов Nav1.5-каналов (от 60,5 до 75,3 %) и калиевых hERG-каналов (от 60,7 до 77,5 %), далее следует модель блокаторов Cav1.2-каналов (от 52,4 до 62,9 %), калиевых Ку1.5-каналов (от 46,8 до 75,2 %) и лигандов а1-рецепторов (от 42,4 до 62,0 %). Несколько меньшая степень соответствия наблюдалась для моделей ингибиторов RyR2-рецепторов (от 36,9 до 63,9 %), для блокаторов НС№-каналов (от 38,5 до 65,3 %) и Р^адреноблокаторов (от 27,5 до 64,4 %).
В качестве примера визуализации соответствия сконструированных молекул расчётным фармакофорным моделям на рис. 12 приведены результаты
R2 R1
»11
R6 R7
R3 \/—H2C~N/ >+(CH2)m—N-CH2-{~~V-
>=( (CH2)n r12 y—^
d4 d5 D10 D9
R1-R10 = H, OCH3, OC2H5, OH R11, R12 = H, OH, CH3
n, m = 0-3 X = 0, CH2CH2, COCO Y = CH2, NH, O, S
Рис. 11. Общая формула соединений (1), сконструированных в ФГБНУ «ФИЦ оригинальных и перспективных биомедицинских и фармацевтических технологий» на основании концепции «универсального биароматического фармакофора»
Fig. 11. General formula of compounds (1) designed at the Federal Research Center for Innovator and Emerging Biomedical and Pharmaceutical Technologies based on the concept of a «universal biaromatic pharmacophore»
Ns 1.2024--5Q --i ФШКОКИШШ И ФЙРМЩШМШ
ю
Таблица 1
Результаты расчётов степени соответствия (в %) соединений группы 1 фармакофорным моделям биароматических лигандов кардиопротекторных биомишеней (по показателю PhaseScore) Calculations of the compliance degree (in %) of compounds 1 with pharmacophore models of biaromatic ligands of cardioprotective biotargets (according to the PhaseScore function)
Шифр R1 R2 к' R4 R5 R6 R7 к" R» R1" R11 R12 11 ш X Y а Caví.2 Nävi .5 hF.RG Kvl.5 HCN RyR2 Betal Sigmal Среднее
AJIM-802 ОСН3 ОСНз ОСНз Н н ОСНз ОСНз ОСНз н н н н 2 1 - N 3 60.0 68.5 73.7 59.4 54.1 51.2 55.2 52.0 57.6
AJIM-803 II OCII, OCII, оси, II II осп. ОСИ, ОСН, II II II 2 1 - N 3 59.4 66.6 70.8 74.3 54.1 56.3 60.5 51.6 58.9
AJIM-805 ОСЯ3 ОСНз ОСНз н н ОСНз осн, осн, н н н Н 3 2 - N 3 60.3 63.8 67.4 69.8 46.3 50.1 59.6 58.8 56.6
АЛМ-806 Н ОСНз ОСНз осн. н н ОСНз ОСНз осн. н н Н 3 2 - N 3 56.7 73.0 65.0 75.2 45.6 52.7 54.5 53.3 57.7
АЛМ-807 н н ОСНз осн. н н н ОСНз осн. н н Н 3 2 - N 3 59.2 70.3 68.5 62.6 56.5 36.9 53.6 46.6 53.8
ЛЛМ-811 OCHj ОСНз ОСНз н н ОСНз ОСНз ОСНз н н н Н 2 2 - N 3 58.3 71.2 68.5 64.8 52.0 56.5 57.1 52.0 59.4
АЛМ-812 ОСНз н ОСНз н н ОСНз н ОСНз н н н Н 3 2 - N 3 61.8 70.4 63.5 59.6 53.1 46.8 57.9 52.3 57.4
АЛМ-819 ОСН3 н н н н ОСНз н н н н н н 2 - N 3 57.7 70.9 65.7 65.3 51.8 58.7 64.4 51.9 60.6
АЛМ-820 оснэ II ОСНз II II ОСНз II ОСНз II II II II 2 - N 3 61.4 69.7 66.7 69.7 50.3 54.0 56.5 57.7 59.2
АЛМ-821 оси, II II ОСИ, II ОСИ, II II осп, II II II 2 - N 3 60.7 70.1 67.4 69.8 48.3 60.3 57.1 56.2 60.4
АЛМ-822 оси, ОСНз н н н ОСНз ОСНз н н н н Н 3 - N 3 58.6 67.0 64.1 60.5 49.1 42.2 61.8 50.4 54.8
АЛМ-824 ОС2Н5 н н н н ОС2Н5 н н н н н Н 2 - N 3 57.9 65.2 65.4 61.6 51.4 62.6 60.3 62.0 60.9
АЛМ-830 ОСН3 н ОСНз н осн, ОСНз н ОСНз н ОСНз н Н 2 - N 3 54.4 66.1 77.5 65.3 52.9 63.9 56.9 49.7 59.2
АЛМ-831 ОСНз н ОСНз ОСНз н ОСНз н ОСНз ОСНз н н н 2 - N 3 62.9 69.3 69.6 68.0 57.9 60.9 61.1 53.2 61.9
ЛЛМ-832 ОСНз н н н н ОСНз н н н н н н 2 СО-СО N 1 56.3 61.4 60.7 59.0 53.5 57.5 58.3 53.1 57.4
ЛЛМ-833 ОСНз ОСНз ОСНз н н ОСНз ОСНз ОСНз н н н н 2 СО-СО N 1 62.0 67.9 63.0 66.6 57.7 55.0 47.6 54.3 58.4
АЛМ-835 Н ОСНз ОСНз н н Н ОСНз ОСНз н н н н 2 СО-СО N 1 57.3 62.9 70.5 46.8 57.4 38.8 45.5 51.6 51.9
АЛМ-836 ОСНз н ОСНз н н ОСНз н ОСНз н н н н 2 СО-СО N 1 56.4 60.5 67.6 74.3 60.8 51.2 55.4 50.3 55.8
АЛМ-838 II ОСНз ОСНз II II II ОСНз ОСНз II II II II 2 СИ2СИ2 N 3 61.0 67.4 65.9 68.8 60.7 42.9 58.4 47.8 56.1
АЛМ-839 II ОСНз ОСНз оси. II II ОСНз ОСНз осн, II II II 2 CIIjCIIJ N 3 60.4 70.8 69.4 67.4 59.2 54.4 59.9 48.5 59.8
АЛМ-840 ОСНз ОСНз ОСНз н н ОСНз ОСНз ОСНз н н н н 2 сн2сн2 N 3 60.5 66.7 66.0 67.9 55.3 57.3 55.2 53.5 59.1
АЛМ-841 ОСНз н н н н ОСНз н н н н н н 2 СН2СН2 N 3 57.0 71.3 68.4 61.9 53.9 58.7 63.2 43.6 59.7
ЛЛМ-842 ОСНз н ОСНз н н ОСНз н ОСНз н н н н 2 сн2сн2 N 3 61.4 65.6 68.1 64.9 54.0 49.2 59.9 53.2 57.3
АЛМ-843 н ОСНз ОСНз н н н ОСНз ОСНз н н н н 2 - N 3 52.4 67.2 66.6 66.4 65.3 43.3 62.2 54.1 56.9
АЛМ-844 ОСНз ОСНз ОСНз н н ОСНз ОСНз ОСНз н н н н 2 - сн 2 54.1 65.3 67.4 64.5 55.6 44.9 54.1 60.6 55.6
АЛМ-845 ОСНз ОСНз ОСНз н н ОСНз ОСНз ОСНз н н н н 2 - сн 2 59.4 66.9 70.4 64.7 53.5 58.4 59.0 58.6 60.2
АЛМ-847 оси, ОСНз ОСНз н н ОСН, осн. осн. н н н н 1 - сн 2 59.6 65.6 64.0 70.6 41.4 52.9 56.4 50.2 55.6
АЛМ-850 ОСНз ОСНз ОСНз н н ОСН, осн, осн, н н ОН н 0 - сн 2 59.5 63.6 66.6 63.8 49.5 52.9 35.1 46.5 52.9
АЛМ-851 ОСНз ОСНз ОСНз н н осн. осн. ОСНз н н Н н 0 - сн 2 59.0 68.8 71.2 63.5 47.6 50.3 57.2 47.7 56.2
АЛМ-861 ОСНз ОСНз ОСНз н н ОСНз ОСНз ОСНз н н СНз СНз 0 - сн 2 56.5 71.1 67.1 62.8 52.0 50.4 56.6 50.5 57.3
ЛЛМ-863 ОСНз ОСНз ОСНз н н ОСНз ОСНз ОСНз н н Н Н 2 - О 2 62.9 73.2 67.1 59.3 44.2 48.1 27.5 53.2 53.8
АЛМ-864 ОСНз ОСНз ОСНз н н н н н н н н н 2 - N 3 61.8 62.3 68.0 59.7 38.5 50.3 57.9 42.4 53.3
АЛМ-865 ОСНз ОСНз ОСНз н н н ОСНз ОСНз н н н Н 0 - сн 2 60.8 68.5 67.2 63.2 55.3 50.5 61.2 44.2 57.4
АЛМ-866 ОСНз ОСНз ОСНз II II II II н II II II II 0 - СП 2 60.7 65.5 73.1 67.0 47.1 56.9 55.9 44.1 56.6
АЛМ-867 ОСНз ОСНз OCII, II II ОСП, ОСП, OCII, II II II II 2 - S 2 59.4 69.1 68.3 71.0 48.5 56.1 48.5 47.7 56.8
АЛМ-868 ОСНз ОСНз ОСНз н н н он осн, н н Н н 2 - N 3 56.7 75.3 69.8 60.6 57.7 60.8 57.1 47.3 61.4
АЛМ-869 ОСНз ОСНз ОСНз н н н ОСНз он н н Н н 2 - N 3 57.3 70.1 73.0 61.8 53.5 55.3 58.5 51.7 59.0
ЛЛМ-870 ОСНз ОСНз ОСНз н н он ОСНз н н н Н н 2 - N 3 60.8 73.0 70.9 71.3 44.9 50.6 63.4 52.0 58.6
AJIM-871 ОСНз ОСНз ОСНз н н ОСНз н н н н Н н 2 - N 3 61.8 71.2 72.7 63.9 46.9 55.1 62.0 56.3 59.9
АЛМ-872 ОСНз ОСНз ОСНз н н н ОСНз н н н н н 2 - N 3 57.4 69.7 72.1 61.3 52.1 62.5 58.3 52.5 60.6
АЛМ-873 ОСНз ОСНз ОСНз н н н н ОСНз н н н н 2 - N 3 61.8 75.0 70.5 74.4 52.9 48.8 58.7 49.4 58.8
ON О
Рис. 12. Наложение пространственной структуры соединения АЛМ-802 на фармакофорные модели биароматических лигандов кардиопротекторных биомишеней
Fig. 12. Superposition of the spatial structure of the ALM-802 molecule on pharmacophore models of biaromatic ligands of cardioprotective biotargets
наложения пространственной структуры соединения-лидера из группы 1 АЛМ-802 на эти модели. Во всех случаях, кроме модели биароматических ингибиторов в1-адренорецепторов, ароматические кольца молекулы АЛМ-802 накладываются на сферы наиболее вероятного расположения ароматических групп лигандов соответствующих биомишеней. С остальными фарма-кофорными элементами моделей также наблюдается соответствие различных групп соединения АЛМ-802.
Выявленное in silico соответствие структуры АЛМ-802 расчётным фармакофорным моделям отобранных 8 биомишеней во многом подтверждается экспериментальными данными, полученными при исследовании механизмов действия соединения АЛМ-802. В частности, методом patch-clamp в конфигурации whole cell на культуре нейронов гиппокампа крыс было установлено, что АЛМ-802 эффективно блокирует трансмембранные потенциалзависимые натриевые Nav1.5 каналы (IC50 = Q4 цМ) и калиевые hERG-каналы (IC50 = 67 цМ) [44]. В концентрации 10 цМ АЛМ-802 на 30 % снижает специфическое связывание радиоли-ганда а1-рецептора [3Н]пентазоцина. В экспериментах на модели хронической постинфарктной сердечной недостаточности у крыс методом ПЦР в реальном масштабе времени показано, что соединение АЛМ 802 (ежедневно в дозе 2 мг/кг, в/б, в течение 28 суток, с 91-х суток от момента воспроизведения инфаркта миокарда) восстанавливает в миокарде уровень экспрессии генов Pi- и р2-адренорецепторов, а также рианодиновых рецепторов 2-го типа, сниженную у контрольных животных [45]. Кроме того, соединение АЛМ-802 в экспериментах in vitro, выполненных на изолированной полоске миокарда, полностью блоки-
рует её положительный инотропный ответ на кофеин (агонист RyR2), что позволяет предположить, что оно обладает свойствами антагониста RyR2 [46]. Полученные данные свидетельствуют о том, что соединение АЛМ-802, как минимум, сочетает свойства антиаритмических средств I и III классов по классификации Vaughan—Williams и проявляет антагонистическую активность в отношении RyR2.
Заключение / Conclusion
Таким образом, на основании собранных нами баз данных биароматических лигандов восьми важнейших биомишеней кардиопротекторных средств (кальциевый Сау1.2-канал, натриевый Nav1.5-канал, калиевые hERG-канал и Ку1.5-канал, HCN-канал, ßi-адренорецептор, рианодиновый RyR2-рецептор и а1-рецептор) в программе Phase Schrödinger был осуществлён расчёт их фармакофорных моделей. Ключевым результатом вычислений явилось наличие двух ароматических фармакофоров во всех полученных моделях, что подтвердило выдвинутую нами гипотезу об универсальности биароматического фармакофора. С использованием функции PhaseScore был проведён анализ соответствия ранее синтезированных и исследованных нами бис-арилазаазлканов общей формулы 1 расчётным фармакофорным моделям. Установлено, что подавляющее большинство молекул имеет соответствие всем моделям более 50 %, что свидетельствует о высокой вероятности вовлечённости этих биомишеней в возможные кардиопротекторные эффекты соединений 1, а также подтверждает гипотезу о мультитаргетности веществ такого строения.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ / ABOUT THE AUTHORS
Мокров Григорий Владимирович Автор, ответственный за переписку
к. х. н., руководитель лаборатории тонкого органического синтеза отдела химии лекарственных средств ФГБНУ «ФИЦ оригинальных и перспективных биомедицинских и фармацевтических технологий», Москва, Российская Федерация e-mail: mokrov_gv@academpharm.ru ORCID ID: https://orcid.org/0000-0003-2617-0334 РИНЦ SPIN-код: 8755-7666
Grigory V. Mokrov Corresponding author
PhD, Cand. Chemical Sci., Head of the Fine Organic Synthesis Laboratory at the Drug Chemistry Department Federal Research Center for Innovator and Emerging Biomedical and Pharmaceutical Technologies, Moscow, Russian Federation e-mail: mokrov_gv@academpharm.ru ORCID ID: https://orcid.org/0000-0003-2617-0334 RSCI SPIN code: 8755-7666
Пантилеев Андрей Сергеевич
н. с. лаборатории тонкого органического синтеза отдела химии лекарственных средств ФГБНУ «ФИЦ оригинальных и перспективных биомедицинских и фармацевтических технологий», Москва, Российская Федерация e-mail: pantileev_as@academpharm.ru ORCID ID: https://orcid.org/0000-0001-9288-594X
Adrey S. Pantileev
Researcher of the Fine Organic Synthesis Laboratory at the drug Chemistry Department Federal Research Center for Innovator and Emerging Biomedical and Pharmaceutical Technologies, Moscow, Russian Federation
e-mail: pantileev_as@academpharm.ru ORCID ID: https://orcid.org/0000-0001-9288-594X
Воробьева Татьяна Юрьевна
м. н. с. лаборатории тонкого органического синтеза отдела химии лекарственных средств ФГБНУ «ФИЦ оригинальных и перспективных биомедицинских и фармацевтических технологий», Москва, Российская Федерация ORCID ID: https://orcid.org/0009-0004-6710-3597 РИНЦ SPIN-код: 7892-5349
Tatyana Yu. Vorobieva
Junior Research Scientist of the Fine Organic Synthesis Laboratory at the Drug Chemistry Department Federal Research Center for Innovator and Emerging Biomedical and Pharmaceutical Technologies, Moscow, Russian Federation ORCID ID: https://orcid.org/0009-0004-6710-3597 RSCI SPIN code: 7892-5349
Бирюкова Валентина Евгеньевна
м. н. с. лаборатории тонкого органического синтеза отдела химии лекарственных средств ФГБНУ «ФИЦ оригинальных и перспективных биомедицинских и фармацевтических технологий», Москва, Российская Федерация ORCID ГО: https://orcid.org/0009-0000-9586-6971
Крыжановский Сергей Александрович
д. м. н., зав. лабораторией фармакологического скрининга ФГБНУ «ФИЦ оригинальных и перспективных биомедицинских и фармацевтических технологий», Москва, Российская Федерация ORCID ГО: https://orcid.org/0000-0003-2832-4739 РИНЦ БРШ-код: 6596-4865
Valentina E. Biryukova
Junior Research Scientist of the Fine Organic Synthesis Laboratory at the Drug Chemistry Department Federal Research Center for Innovator and Emerging Biomedical and Pharmaceutical Technologies, Moscow, Russian Federation ORCID ID: https://orcid.org/0009-0000-9586-6971
Sergey A. Kryzhanovskii
Dr. Sci (Med.), Head of laboratory of pharmacological screening Federal Research Center for Innovator and Emerging Biomedical and Pharmaceutical Technologies, Moscow, Russian Federation ORCID ID: https://orcid.org/0000-0003-2832-4739 RSCI SPIN code: 6596-4865
Дорофеев Владимир Львович
д. фарм. н., профессор, и/о генерального директора ФГБНУ «ФИЦ оригинальных и перспективных биомедицинских и фармацевтических технологий», Москва, Российская Федерация
ORCID ГО: https://orcid.org/0009-0004-3584-3742
Vladimir L. Dorofeev
PhD, Dr. Sci. (Pharm), Professor, Acting General Director of Federal Research Center for Innovator and Emerging Biomedical and Pharmaceutical Technologies, Moscow, Russian Federation ORCID ID: https://orcid.org/0009-0004-3584-3742
63
ФШШШШ и ФШЩШМШ
Список литературы / References
1. Zhou J, Jiang X, He S, et al. Rational Design of Multitarget-Directed Ligands: Strategies and Emerging Paradigms. J Med Chem. 2019;62(20):8881-8914. doi: 10.1021/ACSJMEDCHEM.9B00017.
2. Мокров Г.В. Кардиопротекторные средства с биароматической структурой. Часть 2. Блокаторы HCN-каналов. Фармакокинетика и Фармакодинамика. 2022;(2):03-10. [Mokrov GV. Cardioprotective agents with a biaromatic structure. Part 2. HCN channel blockers. Farmakokinetika i farmakodinamika = Pharmacokinetics and pharmacodynamics. 2022;(2):03-10. (In Russ.)]. doi: 10.37489/2587-7836-2022-2-03-10.
3. Мокров Г.В. Кардиопротекторные средства с биароматической структурой. Часть 1. Блокаторы кальциевых каналов. Фармакокинетика и Фармакодинамика. 2021;(4):3-17. [Mokrov GV. Cardioprotective agents with a biaromatic structure. Part 1. Calcium channel blockers. Farmakokinetika i farmakodinamika = Pharmacokinetics and pharmacodynamics. 2021;(4):3-17. (In Russ.)]. doi: 10.37489/2587-78362021-4-3-17.
4. Мокров Г.В. Кардиопротекторные средства с биароматической структурой. Часть 3. Блокаторы натриевых каналов. Фармакокинетика и Фармакодинамика. 2022;(3):3-9. [Mokrov GV Cardioprotective agents with biaromatic structure. Part 3. Sodium channel blockers. Farmakokinetika i farmakodinamika = Pharmacokinetics and pharmacodynamics. 2022;(3):3-9. (In Russ.)]. doi: 10.37489/2587-7836-2022-3-3-9.
5. Мокров Г.В. Кардиопротекторные средства с биароматической структурой. Часть 4. Блокаторы и модуляторы калиевых hERG-каналов. Фармакокинетика и Фармакодинамика. 2022;(4):3-19. [Mokrov GV. Cardioprotective agents with biaromatic structure. Part 4. Potassium hERG channels blockers and modulators. Farmakokinetika i farmakodinamika = Pharmacokinetics and pharmacodynamics. 2022;(4):3-19. (In Russ.)]. doi: 10.37489/2587-7836-2022-4-3-19.
6. Мокров Г.В. Кардиопротекторные средства с биароматической структурой. Часть 5. Блокаторы калиевых каналов Kv1.5. Фармакокинетика и Фармакодинамика. 2023;(2):3-13. [Mokrov GV. Cardioprotective agents with biaromatic structure. Part 5. Kv1.5 potassium channel blockers. Farmakokinetika i farmakodinamika = Pharmacokinetics and pharmacodynamics. 2023;(2):3-13. (In Russ.)]. doi: 10.37489/2587-78362023-2-3-13.
7. Мокров Г.В. Кардиопротекторные средства с биароматической структурой. Часть 6. Бета-блокаторы. Фармакокинетика и Фармакодинамика. 2023;3:3-11. [Mokrov GV. Cardioprotective agents with a biaromatic structure. Part 6. Beta blockers. Farmakokinetika i farmakodinamika = Pharmacokinetics and pharmacodynamics. 2023;3:3-11. (In Russ.)]. doi: 10.37489/2587-7836-2023-3-3-11.
8. Mokrov GV. Linked biaromatic compounds as cardioprotective agents. Arch Pharm (Weinheim). 2022 Apr;355(4):e2100428. doi: 10.1002/ ardp.202100428.
9. Mokrov GV. Multitargeting in cardioprotection: An example of biaromatic compounds. Arch Pharm (Weinheim). 2023;356(9):e2300196. doi: 10.1002/ARDP.202300196.
10. Melgari D, Brack KE, Zhang C, et al. hERG potassium channel blockade by the HCN channel inhibitor bradycardic agent ivabradine. J Am Heart Assoc. 2015;4(4):e001813. doi:10.1161/JAHA.115.001813.
11. Accessdata.fda.gov. PHARMACOLOGY REVIEW. Ivabradine. Published 2014. Accessed December 30, 2022. https://www.accessdata.fda. gov/drugsatfda_docs/nda/2015/2061430rig1s000PharmR.pdf
12. Ratte A, Wiedmann F, Kraft M, et al. Antiarrhythmic Properties of Ranolazine: Inhibition of Atrial Fibrillation Associated TASK-1 Potassium Channels. Front Pharmacol. 2019;10:1367. doi: 10.3389/FPHAR.2019.01367.
13. Wsniowska B, Mendyk A, Fijorek K, et al. Predictive model for L-type channel inhibition: multichannel block in QT prolongation risk assessment. J Appl Toxicol. 2012;32(10):858-866. doi: 10.1002/JAT.2784.
14. Orvos P, Kohajda Z, Szlovak J, et al. Evaluation of Possible Proarrhythmic Potency: Comparison of the Effect of Dofetilide, Cisapride, Sotalol, Terfenadine, and Verapamil on hERG and Native IKr Currents and on Cardiac Action Potential. Toxicol Sci. 2019;168(2):365-380. doi: 10.1093/ T0XSCI/KFY299.
15. Johannesen L, Vicente J, Mason JW, et al. Differentiating drug-induced multichannel block on the electrocardiogram: Randomized study of dofetilide, quinidine, ranolazine, and verapamil. Clin Pharmacol Ther. 2014;96(5):549. doi: 10.1038/clpt.2014.155.
16. Glusa E, Bevan J, Heptinstall S. Verapamil is a potent inhibitor of 5-HT-induced platelet aggregation. Thromb Res. 1989;55(2):239. doi: 10.1016/0049-3848(89)90441-6.
17. Schrodinger Release 2024-1: Phase, Schrodinger, LLC, New York, NY, 2024.
18. Мокров Г.В., Лихошерстов А.М., Барчуков В.В., и др. Синтез и кардиотропная активность линейных метоксифенилтриазаалканов. Химико-фармацевтический журнал. 2019;53(6):16-23. [Mokrov GV, Likhosherstov AM, Barchukov VV, et al. Synthesis and cardiotropic activity oflinear metoxyphenyl triazaalkanes. Khim.-Pharm. Journal. 2019;53(6):16-23. (In Russ.)]. doi:10.30906/0023-1134-2019-53-6-16-23.
19. Мокров Г.В., Лихошерстов А.М., Пантилеев А.С., и др. Влияние строения ароматических групп алкоксифенилтриазаалканов на их кардиотропную активность. Химико-фармацевтический журнал. 2020;54(4):3-9. [Mokrov GV, Likhosherstov AM, Pantileev AS, et al. Influence of aromatic groups of alcoxyphenyltriazaalcanes on their cardiotropic activity. Khim.-Pharm. Journal. 2020;54(4):3-9. (In Russ.)]. doi: 10.30906/00231134-2020-54-4-3-9.
20. Мокров Г.В., Лихошерстов А.М., Барчукова Е.И., и др. Синтез и кардиотропная активность бис-(2,3,4-триметоксибензил)алканди-аминов. Химико-фармацевтический журнал. 2021;55(4):19-24. [Mokrov GV, Likhosherstov AM, Barchukova EI, et al. Synthesis and cardiotropic activity of bis-(2,3,4-trimethoxybenzyl)alkanediamines. Khim.-Pharm. Journal. 2021;55(4):19-24. (In Russ.)]. doi: 10.30906/0023-1134-2021-55-4-19-24.
21. Мокров Г.В., Воробьева Т.Ю., Бирюкова В.Е., и др. Синтез и кардиотропная активность N,N' диарилпропан-1,3-диаминов. Химико-фармацевтический журнал. 2023;57(7):7-12. [Mokrov GV, Vorobyova TY, Biryukova VE, et al. Synthesis and cardiotropic activity of N,N diarylpropane-1,3-diamines. Khim.-Pharm. Journal. 2023;57(7):7-12. (In Russ.)]. doi: 10.30906/0023-1134-2023-57-7-7-12.
22. Мокров Г.В., Лихошерстов А.М., Барчуков В.В., и др. Синтез и кардиотропная активность 1-(метоксибензил)-4-[2-((метоксибензил)-амино)этил]пиперазинов. Химико-фармацевтический журнал. 2019;53(9):9-14. [Mokrov GV, Likhosherstov AM, Barchukov VV, et al. Synthesis and cardiotropic activity of 1-(methoxybenzyl)-4-[2-((methoxybenzyl)-amino)ethyl]piperazines. Khim.-Pharm. Journal. 2019;53(9):9-14. (In Russ.)]. doi: 10.30906/0023-1134-2019-53-9-9-14.
23. Мокров Г.В., Лихошерстов А.М., Барчуков В.В., и др. Синтез и кардиотропная активность циклических метоксифенилтриазаалканов. Химико-фармацевтический журнал. 2019;53(7):7-12. [Mokrov GV, Likhosherstov AM, Barchukov VV, et al. Synthesis and cardiotropic activity of cyclic methoxyphenyltriazaalkanes. Khim.-Pharm. Journal. 2019;53(7):7-12. (In Russ.)]. doi: 10.30906/0023-1134-2019-53-7-7-12.
24. Мокров Г.В., Воробьева Т.Ю., Бирюкова В.Е., и др. Изучение влияния строения центрального атома бис (2,3,4-триметоксифенил) азаалканов на их кардиотропную активность. Химико-фармацевтический журнал. 2023;57(9):3-9. [Mokrov GV, Vorobyova TY, Biryukova VE, et al. The influence of bis-(2,3,4-trimethoxyphenyl)azaalkanes central atom type on their cardiotropic activity. Khim.-Pharm. Journal. 2023;57(9):3-9.] doi:10.30906/0023-1134-2023-57-9-3-9
25. Szentandrassy N, Nagy D, Hegyi B, et al. Class IV Antiarrhythmic Agents: New Compounds Using an Old Strategy. Curr Pharm Des. 2015;21(8):977-1010. doi: 10.2174/1381612820666141029105910.
26. Godfraind T. Discovery and Development of Calcium Channel Blockers. Front Pharmacol. 2017 May 29;8:286. doi: 10.3389/ FPHAR.2017.00286.
27. Njegic A, Wilson C, Cartwright EJ. Targeting Ca2 + Handling Proteins for the Treatment of Heart Failure and Arrhythmias. Front Physiol. 2020;11:1068. doi: 10.3389/FPHYS.2020.01068.
28. Beyder A, Rae JL, Bernard C, et al. Mechanosensitivity of Nav1.5, a voltage-sensitive sodium channel. J Physiol. 2010;588(24):4969-4985. doi:10.1113/JPHYSI0L.2010.199034
29. Remme CA, Verkerk AO, Hoogaars WMH, et al. The cardiac sodium channel displays differential distribution in the conduction system and transmural heterogeneity in the murine ventricular myocardium. Basic Res Cardiol. 2009;104(5):511-522. doi: 10.1007/S00395-009-0012-8/FIGURES/6.
30. Vandenberg JI, Perry MD, Perrin MJ, et al. hERG K+ Channels: Structure, Function, and Clinical Significance. Physiol Rev. 2012;92(3):1393-1478. doi: 10.1152/PHYSREV.00036.2011.
31. Butler A, Helliwell MV, Zhang Y, et al. An Update on the Structure of hERG. Front Pharmacol. 2020 Jan 24;10:1572. doi: 10.3389/ fphar.2019.01572.
32. Wang Z, Fermini B, Nattel S. Sustained depolarization-induced outward current in human atrial myocytes. Evidence for a novel delayed rectifier K+ current similar to Kv1.5 cloned channel currents. Circ Res. 1993 Dec;73(6):1061-76. doi: 10.1161/01.res.73.6.1061.
33. Feng J, Wible B, Li GR, et al. Antisense oligodeoxynucleotides directed against Kv1.5 mRNA specifically inhibit ultrarapid delayed rectifier K+ current in cultured adult human atrial myocytes. Circ Res. 1997 Apr;80(4):572-9. doi: 10.1161/01.res.80.4.572.
34. Nattel S, Yue L, Wang Z. Cardiac ultrarapid delayed rectifiers: a novel potassium current family o f functional similarity and molecular diversity. Cell Physiol Biochem. 1999;9(4-5):217-26. doi: 10.1159/000016318.
35. V Vos MA. Atrial-specific drugs: the way to treat atrial fibrillation? JCardiovasc Electrophysiol. 2004 Dec;15(12):1451-2. doi: 10.1046/ j.1540-8167.2004.04569.x.
36. Roubille F, Tardif JC. New Therapeutic Targets in Cardiology. Circulation. 2013;127(19):1986-1996. doi: 10.1161/CIRCULATI0NAHA. 112.000145.
37. Novella Romanelli M, Sartiani L, Masi A, et al. HCN Channels Modulators: The Need for Selectivity. Curr Top Med Chem. 2016;16(16):1764-91. doi: 10.2174/1568026616999160315130832.
38. Fisker FY, Grimm D, Wehland M. Third-Generation Beta-Adrenoceptor Antagonists in the Treatment of Hypertension and Heart Failure. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2015;117(1):5-14. doi: 10.1111/ BCPT.12396.
39. Velmurugan BK, Baskaran R, Huang CY. Detailed insight on ß-adrenoceptors as therapeutic targets. Biomed Pharmacother. 2019;117:109039. doi: 10.1016/J.BI0PHA.2019.109039.
40. Bers DM. Cardiac excitation-contraction coupling. Nature. 2002;415(6868):198-205. doi: 10.1038/415198a.
41. Van Der Werf C, Kannankeril PJ, Sacher F, et al. Flecainide therapy reduces exercise-induced ventricular arrhythmias in patients with catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia. J Am Coll Cardiol. 2011;57(22):2244-2254. doi: 10.1016/J.JACC.2011.01.026.
42. Munguia-Galaviz FJ, Miranda-Diaz AG, Cardenas-Sosa MA, Echavarria R. Sigma-1 Receptor Signaling: In Search of New Therapeutic Alternatives for Cardiovascular and Renal Diseases. Int J Mol Sci. 2023;24(3):1997. doi: 10.3390/IJMS24031997.
43. Lewis R, Li J, McCormick PJ, L-H Huang C, Jeevaratnam K. Is the sigma-1 receptor a potential pharmacological target for cardiac pathologies? A systematic review. Int J Cardiol Heart Vasc. 201Q Dec 28;26:100449. doi: 10.1016/j.ijcha.201Q.10044Q. Erratum in: Int J Cardiol Heart Vasc. 2020 Dec 19;32:100700.
44. Цорин И.Б., Теплов И.Ю., Зинченко В.П., и др. Механизмы антиаритмического действия соединения АЛМ-802. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2022;174(8):17Q-183. [Tsorin IB, Teplov IYu, Zinchenko VP, et al. Mechanisms underlying the antiarrhythmic action of the compound alm-80. Bull Exp Biol Med. 2022;174(8):17Q-183. (In Russ.)]. doi: 10.47056/0365-Q615-2022-174-8-17Q-183.
45. Кожевникова Л.М., Барчуков В.В., Семенова Н.П., и др. Изучение молекулярных механизмов, лежащих в основе кардиопротектив-ного действия соединения АЛМ-802. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2020;17Q(Q):301-305. [Kozhevnikova LM, Barchukov VV, Semenova NP, et al. Study of the molecular mechanisms underlying the cardioprotective action of the compound ALM-802. Bull Exp Biol Med. 2020;17Q(Q):301-305. (In Russ.)]. doi: 10.47056/0365-Q615-2020-170-Q-301-305.
46. Крыжановский С.А., Зинченко В.П., Цорин И.Б., и др. К механизму антиаритмического действия соединения АЛМ-802: роль рианодиновых рецепторов. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2022;174(12):705-70Q. [Kryzhanovsky SA, Zinchenko VP, Tsorin IB, et al. On the mechanism of antiarrhythmic action of the compound ALM-802: the role of ryanodine receptors. Bull Exp Biol Med. 2022;174(12):705-70Q. (In Russ.)]. doi: 10.47056/0365-Q615-2022-174-12-705-70Q.
65
ФШКОШЕТШ и ФМОДИШМ
