CC BY
7
Исследование антиаритмической активности линейных алкоксифенилазаалканов на модели реперфузионных
аритмий у крыс
© Барчуков В. В., Столярук В. Н., Цорин И. Б., Вититнова М. Б., Крыжановский С. А., Воробьева Т. Ю., Бирюкова В. Е., Мокрое Г. В.
ФГБНУ«НИИ Фармакологии имени В.В. Закусова», Москва, Российская Федерация
Аннотация. Проведён анализ взаимосвязи структуры и антиаритмической активности бис-алкоксифенилтриазаалканов 1 и бис-алкоксифенилдиаза-алканов 2 на модели реперфузионной аритмии у крыс. Установлено, что ключевыми требованиями к активности соединений на данной модели является использование 2,3,4-триметоксифенильных ароматических фармакофоров и наличие центрального атома азота в линкере. Наиболее активными соединениями оказались тригидрохлорид ММ2,3,4-триметоксибензил)-М2-{2-[(2,3,4-триметоксибензил)амино]этил}-1,2-этандиамина и тригидрохло-рид Ы1-(2,3,4-триметоксибензил)-Ы3-{3-[(2,3,4-триметоксибензил)амино]этил}-1,3-пропандиамина (шифры АЛМ-802 и АЛМ-811), значимо ф < 0,001) препятствовавшие развитию желудочковых тахикардий и/или фибрилляций желудочков.
Ключевые слова: биароматические кардиопротекторы; мультитаргетный механизм действия; антиаритмическая активности; линейные меток-сифенилазаалканы; АЛМ-802
Для цитирования:
Барчуков В. В., Столярук В. Н., Цорин И. Б., Вититнова М. Б., Крыжановский С. А., Воробьева Т. Ю., Бирюкова В. Е., Мокров Г. В. Исследование антиаритмической активности линейных алкоксифенилазаалканов на модели реперфузионных аритмий у крыс. Фармакокинетика ифармакодинамика. 2023;(2):20-28. https://doi.org/10.37489/2587-7836-2023-2-20-28
Поступила: 20 апреля 2023 г. Принята: 21 апреля 2023 г. Опубликована: 30 июня 2023 г.
Study of the antiarrhythmic activity of linear alkoxyphenylazalkanes in the model of reperfusion arrythmias in rats
© Vladimir V. Barchukov, Valeriy N. Stolyaruk, losif B. Tsorin, Marina B. Vititnova, Sergey A. Kryzhanovskii, Tatyana Yu. Vorobieva,
Valentina E. Biryukova, Grigory V. Mokrov "Research Zakusov Institue of Pharmacology", Moscow, Russian Federation
Abstract. The antiarrhythmic activity of bis-alkoxyphenyltriazaalkanes 1 and bis-alkoxyphenyldiazaalkanes 2 was analyzed in a model of reperfusion arrhythmia in rats. It was found that the key requirements for the compounds activity in this model are the use of 2,3,4 trimethoxyphenyl aromatic pharmacophores and the presence of a central nitrogen atom in the linker. The most active compounds were ALM-802 (trihydrochloride N'-(2,3,4-trimethoxybenzyl)-N2-{2-[(2,3,4-trimethoxybenzyl)amino]ethyl}-1,2-ethanediamine) and ALM-811 (N'-(2,3,4-trimethoxybenzyl)-N3-{3-[(2,3,4-trimethoxybenzyl)amino]ethyl}-1,3-propanediamine trihydrochloride), which significantly prevented the development of ventricular tachycardias and/or ventricular fibrillation.
Keywords: biaromatic cardioprotectors; multitarget mechanism of action; antiarrhythmic activity; linear methoxyphenylazaalkanes; ALM-802
For citations:
Barchukov VV, Stolyaruk VN, Tsorin IB, Vititnova MB, Kryzhanovsky SA, Vorobieva TYu, Biryukova VE, Mokrov GV. Study of the antiarrhythmic activity of linear alkoxyphenylazalkanes in the model of reperfusion arrythmias in rats. Farmakokinetika i farmakodinamika = Pharmacokinetics and pharmacodynamics. 2023;(2):20-28. (In Russ). https://doi.org/10.37489/2587-7836-2023-2-20-28 Received: April 20, 2023. Accepted: April 21, 2023. Published: June 30, 2023.
Введение / Introduction
Ранее нами было установлено, что среди веществ с кардиопротекторными свойствами самых различных классов может быть выделена единая общая фарма-кофорная модель, которой соответствует большое количество представителей каждого из них [1—5]. В этой модели присутствуют два ароматических ядра, связанных линейным линкером длиной от 5 до 15 связей, который содержит как минимум один, но чаще несколько гетероатомов, прежде всего, атомы азота и кислорода. На рисунке 1 приведены примеры препаратов различных классов, соответствующих данной фармакофорной модели. Это блокатор HCN-каналов ивабрадин [2], блокатор кальциевых каналов верапамил [1], блокатор натриевых каналов ранолазин [3] и блокатор калиевых каналов дофетилид [4]. Вы-
явление данной обобщённой фармакофорной модели позволило нам выдвинуть гипотезу о возможности создания в её рамках кардиопротекторных средств с мультитаргетным механизмом действия. Эта гипотеза находит подтверждение в том, что и подавляющее большинство биароматических лекарственных средств, отвечающих предложенной фармакофорной модели, имеют комплексный механизм действия. Например, верапамил, помимо кальциевых каналов, способен блокировать некоторые натриевые и калиевые каналы [6].
С использованием данной фармакофорной модели нами в течение нескольких лет реализуется программа по созданию биароматических соединений с линейным линкером в качестве потенциальных кардиопротекторных средств с мультитаргетным механизмом действия. При этом нами было выявлено несколько активных групп, относящихся к общему классу бис-
алкоксифенилазаалканов (1—4) [7—10]. Среди них — линейные бис-алкоксифенилтриазаалканы 1 [7] и бис-алкоксифенилдиазаалканы 2 [10]; 1-(алкоксибензил)-4-[2-((алкоксибензил)амино)этил]пиперазины 3 [8], 1-(алкоксибензил)-4-[2-((алкоксибензил)амино)этил] пиперазин-2,3-дионы 4 [9] (рис. 1).
Анализ биологической активности соединений 1—4 показал, что лучшим спектром эффектов обладали производные 1 и 2 с конформационно-свободным линейным линкером без циклических фрагментов [7, 10]. Некоторые из представителей этих групп проявляют антиаритмическую/антифибрилляторную активность
Рис. 1. Общая фармакофорная модель кардиопротекторных соединений с биароматической структурой. Некоторые представители различных классов кардиопротекторов, соответствующих данной фармакофорной модели. Бис-алкоксифенилазаалканы (1—4), сконструированные нами ранее
Fig. 1. General pharmacophore model of cardioprotective compounds with a biaromatic structure. Some representatives of various classes of cardioprotectors corresponding to this pharmacophore model. Bis-alkoxyphenylazaalkanes (1—4) constructed by us earlier
на моделях аконитиновой, хлоридкальциевой аритмий и модели электрической фибрилляции желудочков сердца у крыс, а также антиишемическую активность на модели изопротереноловой ишемии. В частности, соединение-лидер АЛМ-802 (тригидрохлорид N1— (2,3,4-триметоксибензил)-^—{2-[(2,3,4-триметок-сибензил)амино]-этил}-1,2-этандиамина) обладало выраженной активностью в условиях всех перечисленных моделей в дозах 1—2 мг/кг.
Анализ механизма действия соединения АЛМ-802 подтвердил гипотезу о его мультитаргетности. Методом patch-clamp в конфигурации whole cell на культуре нейронов гиппокампа крыс было установлено, что АЛМ-802 эффективно блокирует трансмембранные потенциалзависимые Na+- и К+-каналы (IC50 = 94 и 67 мкМ, соответственно) [11]. В экспериментах на модели хронической постинфарктной сердечной недостаточности у крыс методом ПЦР в реальном масштабе времени показано, что соединение АЛМ 802 (ежедневно в дозе 2 мг/кг, в/б, в течение 28 сут., с 91-х суток от момента воспроизведения инфаркта миокарда) восстанавливает в миокарде уровень экспрессии генов в1- и в2-адренорецепторов, а также рианодиновых рецепторов 2-го типа, сниженную у контрольных животных [12]. Кроме того, соединение АЛМ-802 в экспериментах in vitro, выполненных на изолированной полоске миокарда, полностью блокирует её положительный инотропный ответ на кофеин (агонист RyR2), что позволяет предположить, что оно обладает свойствами антагониста RyR2. Полученные данные свидетельствуют о том, что соединение АЛМ-802, как минимум, сочетает свойства антиаритмических средств I и III классов по классификации Vaughan Williams и проявляет антагонистическую активность в отношении RyR2.
Целью настоящей работы являлось дальнейшее исследование кардиопротекторных свойств бис-алкоксифенилтриазаалканов 1 и бис-алкоксифенилдиаза-алканов 2. Для этого нами была выбрана модель ре-перфузионной аритмии у крыс, в которой наиболее эффективными являются антиаритмики IA, IC и IV классов по классификации Vaughan Williams [13].
Реперфузионное повреждение миокарда впервые было описано американским физиологом Робертом Дженнингсом в 1960 году [14]. Известно, что через 15—20 секунд после окклюзии коронарного сосуда кардиомиоциты переходят с аэробного на анаэробный гликолиз, который становиться единственным значимым источником АТФ, однако это приводит к накоплению лактата и, следовательно, понижению внутриклеточного рН (до <7,0) вследствие накопления в цитозоле избыточного количества протонов [15]. Реперфузия сопровождается быстрым восстановлением внутриклеточного рН за счёт активации сарколемального Na+/H+ ионообменника, который «выталкивает» протоны из клетки в обмен на поступление в цитозоль ионов Na+ [15, 16]. Возникающее
в результате этого увеличение содержания в цитозоле кардиомиоцитов ионов Na+, в свою очередь, активирует сарколеммальный 2Na+/Ca2 ионообменник, что приводит к обмену внутриклеточных ионов Na+ на внеклеточные ионы Ca2+ [17]. Высокая скорость работы 2Na+/Ca2+ ионообменника может в конечном итоге привести к перегрузке кардиомиоцитов ионами Ca2+, которые, в частности, инициируют выработку АФК в митохондриях [18, 19]. Показано, что при реперфузии главным источником АФК становятся митохондрии, что происходит в результате открытия Са2+-зависимой неспецифической митохондриаль-ной поры (mPTP). Главным активатором mPTP в условиях реперфузии являются ионы Са2+, при этом чувствительность к ним многократно увеличивается в условиях сопутствующего реперфузии окислительного стресса [20]. Этот феномен получил название АФК-индуцированный выход АФК («ROS — induced ROS releas» (RIRR)) [21]. Избыточное накопление ионов Ca2+ и выработка АФК создают идеальную внутриклеточную среду для активации CaMKII, которая играет главную роль в генерации реперфузионных аритмий [22]. Свои аритмогенные эффекты CaMKII реализует посредством фосфорилирования и последующей активации RyR2 [23].
Материалы и методы / Materials and methods
Животные. В экспериментах использовали белых беспородных крыс-самцов массой 200—380 г. Все животные были получены из ФГБУН «Научный центр биомедицинских технологий Федерального медико-биологического агентства», филиал «Столбовая». Животных содержали в соответствии с приказом Минздрава России № 199 от 01 апреля 2016 года «Об утверждении правил надлежащей лабораторной практики» и СП 2.2.1.3218-14 «Санитарно-эпидемиологические требования к устройству, оборудованию и содержанию экспериментально-биологических клиник (вивариев)» от 29 августа 2014 г. № 51. Все эксперименты с животными проводили в соответствии с международными правилами (European Communities Council Directive of November 24,1986 (86/609/EEC)), а также в соответствии с Правилами работы с животными, утверждёнными биоэтической комиссией ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова».
Соединения. В работе были использованы следующие производные бис-алкоксифенилтриазаалка-нов 1 и бис-алкоксифенилдиазаалканов 2, которые были синтезированы по описанным ранее методикам [7, 10]: АЛМ-802 (тригидрохлорид N1— (2,3,4-триметоксибензил)-^2—{2-[(2,3,4-триметок-сибензил)амино]этил}-1,2-этандиамина), АЛМ-803 (тригидрохлорид ^-(3,4,5-триметоксибензил)-^— {2-[(3,4,5-триметоксибензил)амино]этил}-1,2-этандиамина), АЛМ-811 (тригидрохлорид N1— (2,3,4-триметоксибензил)-^—{3-[(2,3,4-триметок-
сибензил)амино]этил}-1,3-пропандиамина), АЛМ-812 (тригидрохлорид ^-(2,4-диметоксибензил)-^— {2-[(2,4-диметоксибензил)амино]этил}-1,2-этандиамина), АЛМ-815 (тригидрохлорид N1— (2,3-диметоксибензил)-^—{2-[(2,3-диметокси-бензил)амино] этил} -1,2-этандиамина), АЛ М-821 (тригидрохлорид ^1-(2,5-диметоксибензил)-^2— {2-[(2,5-диметоксибензил)амино]этил}-1,2-этандиамина), АЛМ-843 (тригидрохлорид N1— (3,4-диметоксибензил)-N2—{2-[(3,4-диметоксибензил) амино]этил}-1,2-этандиамина), АЛМ-844 (дигидрох-лорид N ,^5-бис(2,3,4-триметоксибензил)-пентан-1,5-диамина), АЛМ-845 (дигидрохлорид N1,N6-6ho(2,3,4-триметоксибензил)-гексан-1,6-диамина).
Модель реперфузионных нарушений ритма сердца у крыс. Эксперименты выполнены на беспородных белых крысах-самцах массой 200—380 г. Наркотизированных животных (уретан 1300 мг/кг, в/б) фиксировали на операционном подогреваемом столике Surgi Suite (Kent Scientific Corporation, США) в положении на спине. Для введения изучаемых соединений катетеризировали бедренную вену. Затем животных переводили на искусственное дыхание, вентиляцию осуществляли аппаратом искусственной вентиляции лёгких для мелких животных (Ugo Basele, Италия). Далее производили тороко- и перикардотомию и под левую нисходящую коронарную артерию сразу же после её выхода из-под ушка подводили лавсановую лигатуру. Ишемию миокарда вызывали одномоментной перевязкой коронарной артерии. Через 7 минут лигатуру снимали. Оценивали наличие/отсутствие фибрилляции желудочков сердца в течение 3 минут от момента начала реперфузии. Животные, у которых не происходило восстановления кровотока в ишемизированной зоне, исключались из экспе-
римента. Регистрацию ЭКГ начинали за минуту до перевязки коронарного сосуда и продолжали в течение всего эксперимента. Для мониторинга, регистрации и обработки ЭКГ использовали компьютерный электрокардиограф «Полиспектр 8/ЕХ» (Нейрософт, Россия).
Животные были рандомизированы в группы, которым вводились исследуемые вещества, в группу препарата сравнения верапамила и в контрольные группы. Число животных в группах составляло от 8 до 13. Животным контрольных групп за 5 минут до начала реперфузии внутривенно вводили эквивалентный объём (1 мл/кг) изотонического 0,9 % раствора натрия хлорида, а животные опытных групп по аналогичной схеме внутривенно получали исследуемые соединения или препарат сравнения.
Для оценки антиаритмического эффекта в каждой группе подсчитывали число животных, у которых развивались и у которых отсутствовали жизнеугро-жающие аритмии (желудочковая тахикардия (ЖТ), фибрилляция желудочков (ФЖ)).
Статистическая обработка. Статистическую значимость различий между экспериментальными выборками определяли с помощью метода точной вероятности Фишера с учётом множественности сравнений. Различия считали значимыми приp < 0,05.
Результаты и их обсуждение / Results and their discussion
В таблице 1 представлены результаты определения антиаритмической активности исследуемых соединений на модели реперфузионных аритмий. В качестве препарата сравнения использовался верапамил (1 мг/кг, в/в), который также соответствует фармако-
Таблица 1 Антиаритмическая активность соединений 1 и 2 на модели реперфузионных аритмий Table 1 Antiarrhythmic activity of compounds 1 and 2 on a model of reperfusion arrhythmias
Шифр Доза, мг/кг Структура Число животных с ЖТ и/или ФЖ / общее число животных в группе
Исследуемое соединение Контроль
АЛМ-802 2 2/13 p < 0,001 10/10
АЛМ-803 1 6/7 10/11
Окончание табл. 1
Шифр
Доза, мг/кг
Структура
Число животных с ЖТ и/или ФЖ / общее число животных в группе
Исследуемое соединение
АЛМ-815
8/13
10/10
АЛМ-821
5/12 p = 0,022
12/13
АЛМ-843
7/8
8/8
АЛМ-812
6/12
10/10
АЛМ-811
2/12 p < 0,001
12/13
АЛМ-844
ОСН3
XJJi.
ОСН3
НзСО^^^ОСНз
•UU
6/8
8/8
АЛМ-845
8/8
8/8
Верапамил
3/8 p = 0,0108
12/12
2
2
3
2
2
1
2
1
форной модели биароматических кардиопротекторов (см. рис. 1).
Как следует из полученных данных, наиболее активными соединениями на модели реперфузионных аритмий оказались 2,3,4-триметоксизамещённые производные АЛМ-802 и АЛМ-811 с триазаалкано-вым линкером различной длины. В дозе 2 мг/кг эти вещества значимо (р < 0,001) препятствовали развитию желудочковых тахикардий и/или фибрилляций желудочков у 83—85 % животных, в то время как в контрольных группах эти нарушения фиксировались у 92—100 % крыс. Препарат сравнения верапамил на данной модели также проявлял антиаритмическую активность, предотвращая нарушения ритма у 63 % животных в дозе 1 мг/кг (р = 0,0108). Значимая активность (р = 0,022) была выявлена и у соединения АЛМ-821 (2 мг/кг) с 2,4-диметоксифенильными группами, а на уровне тенденции эффекты фиксировались у диметоксизамещённых веществ АЛМ-815 (2 мг/кг) и АЛМ-812 (2 мг/кг), которые препятствовали развитию желудочковых тахикардий и/или фибрилляций желудочков в 40—50 % случаях при 100 % нарушениях в контрольных группах.
Анализ связи «структура—антиаритмическая активность» на реперфузионной модели позволил выявить следующие закономерности (рис. 2):
1. Для наличия активности важным было наличие метокси-групп в орто-положениях ароматических колец молекул. При этом 2,3,4-триметокси-произ-водные были активнее, чем различные диметокси-замещённые соединения.
2. Активными были только соединения, содержащие в азаалкановом линкере молекул центральный атом азота (X = NH). Его замена на углерод приводила к исчезновению антиаритмических свойств в реперфузионной модели.
3. Длина азаалканового линкера могла быть проварь-ирована в пределах 10—12 связей без существенного влияния на активность соединений.
Заключение / Conclusion
В результате анализа взаимосвязи «структура-антиаритмическая активность» бис-алкоксифенилтриаза-алканов 1 и бис-алкоксифенилдиазаалканов 2 на модели реперфузионных аритмий у крыс установлено, что целевую активность соединений в условиях данной модели обеспечивает наличие 2,3,4-триметоксифенильных ароматических фармакофоров, а также присутствие центрального атома азота в линкере. Интересно отметить, что исчезновение целевой активности при переходе от бис-алкоксифенилтриазаалканов 1 к бис-алкоксифенилдиазаалканам 2, например, от соединения АЛМ-802 к АЛМ-844, наблюдалось только в условиях модели реперфузионных аритмий, тогда как на всех других моделях аритмии и ишемии, использовавшихся ранее, замена центрального атома азота на атом углерода не влияла на биологическую активность изучаемых соединений.
Рис. 2. Анализ связи «структура-активность» на модели реперфузионной аритмии у исследуемых соединений 1 и 2
Fig. 2. Analysis of the «structure-activity» relationship on the model of reperfusion arrhythmia of the studied compounds 1 and 2
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ / ABOUT THE AUTHORS
Барчуков Владимир Валерьевич
e-mail: barchukov.pharm@yandex.ru
ORCID ID: https://orcid.org/0000-0003-4229-3107
SPIN-код: 6743-4280
н. с. лаборатории фармакологического
скрининга ФГБНУ «НИИ Фармакологии имени
В.В. Закусова», Москва, Российская Федерация
Столярук Валерий Николаевич
e-mail: vns@yandex.ru
ORCID ID: https://orcid.org/0000-0002-4779-427X SPIN-код: 3405-8229
к. м. н., с. н. с. лаборатории фармакологического скрининга ФГБНУ «НИИ Фармакологии имени В.В. Закусова», Москва, Российская Федерация
Цорин Иосиф Борисович
e-mail: tsorinib@yandex.ru
ORCID ID: https://orcid.org/0000-0002-3988-7724
SPIN-код: 4015-3025
д. б. н., в. н. с. лаборатории фармакологического скрининга ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова», Москва, Российская Федерация
Вититнова Марина Борисовна
e-mail: MB-Vit@yandex.ru
ORCID ID: https://orcid.org/0000-0002-7407-7516
SPIN-код: 1901-8919
к. б. н., с. н. с. лаборатории фармакологического скрининга ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова», Москва, Российская Федерация
Vladimir V. Barchukov
e-mail: barchukov.pharm@yandex.ru
ORCID ID: https://orcid.org/0000-0003-4229-3107
SPIN code: 6743-4280
Research scientist of laboratory of pharmacological screening FSBI "Zakusov Institute of Pharmacology", Moscow, Russian Federation
Valeriy N. Stolyaruk
e-mail: vns@yandex.ru
ORCID ID: https://orcid.org/0000-0002-4779-427X SPIN code: 3405-8229
PhD, Cand. Sci. (Med.), Senior researcher scientist of laboratory of pharmacological screening FSBI «Zakusov institute of Pharmacology»
Iosif B. Tsorin
e-mail: tsorinib@yandex.ru
ORCID ID: https://orcid.org/0000-0002-3988-7724
SPIN code: 4015-3025
Dr. Sci. (Biology), Leading researcher of laboratory of pharmacological screening, FSBI "Zakusov Institute of Pharmacology", Moscow, Russian Federation
Marina B. Vititnova
e-mail: MB-Vit@yandex.ru
ORCID ID: https://orcid.org/0000-0002-7407-7516
SPIN code: 1901-8919
PhD, Cand. Sci. (Biology), Senior researcher scientist of laboratory of pharmacological screening FSBI "Zakusov Institute of Pharmacology", Moscow, Russian Federation
Крыжановский Сергей Александрович
e-mail: SAK-538@yandex.ru
ORCID ID: https://orcid.org/0000-0003-2832-4739
SPIN-код: 6596-4865
д. м. н., зав. лабораторией фармакологического скрининга ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова», Москва, Российская Федерация
Воробьева Татьяна Юрьевна
e-mail: vorobjewa.tan2017@yandex.ru
ORCID ID: https://orcid.org/0009-0004-6710-3597
SPIN-код: 7892-5349
м. н. с. лаборатории тонкого органического синтеза отдела химии лекарственных средств ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Заку-сова», Москва, Российская Федерация
Sergey А. Kryzhanovskii
e-mail: SAK-538@yandex.ru
ORCID ID: https://orcid.org/0000-0003-2832-4739
SPIN code: 6596-4865
Dr. Sci (Med.), Head of laboratory of pharmacological screening FSBI "Zakusov Institute of Pharmacology", Moscow, Russian Federation
Tatyana Yu. Vorobieva
e-mail: vorobj ewa.tan2017@yandex.ru
ORCID ID: https://orcid.org/0009-0004-6710-3597
SPIN code: 7892-5349
Junior researcher of the fine organic synthesis laboratory at the drug chemistry department FSBI "Zakusov Institute of Pharmacology", Moscow, Russian Federation
Бирюкова Валентина Евгеньевна
e-mail: valentina.biryukova.e@gmail.com ORCID ID: https://orcid.org/0009-0000-9586-6971 м. н. с. лаборатории тонкого органического синтеза отдела химии лекарственных средств ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Заку-сова», Москва, Российская Федерация
Valentina E. Biryukova
e-mail: valentina.biryukova.e@gmail.com ORCID ID: https://orcid.org/0009-0000-9586-6971 Junior researcher of the fine organic synthesis laboratory at the drug chemistry department FSBI "Zakusov Institute of Pharmacology", Moscow, Russian Federation
Мокров Григорий Владимирович Автор, ответственный за переписку
e-mail: g.mokrov@gmail.com
ORCID ID: https://orcid.org/0000-0003-2617-0334
SPIN-код: 8755-7666
к. х. н., в. н. с. лаборатории тонкого
органического синтеза отдела химии
лекарственных средств ФГБНУ «Научно-
исследовательский институт фармакологии
имени В.В. Закусова», Москва, Российская
Федерация
Grigory V. Mokrov Corresponding author
e-mail: g.mokrov@gmail.com
ORCID ID: https://orcid.org/0000-0003-2617-0334
SPIN code: 8755-7666
PhD, Cand. Chemical Sci., Leading researcher of the fine organic synthesis laboratory at the drug chemistry department FSBI «Zakusov Institute of Pharmacology», Moscow, Russian Federation
Список литературы / References
1. Мокров Г. В. Кардиопротекторные средства с биароматической структурой. Часть 1. Блокаторы кальциевых каналов. Фармакокине-тика и фармакодинамика. 2021;(4):3-17. [Mokrov GV. Cardioprotective agents with biaromatic structure. Part 1. Calcium channel blockers. Farma-kokinetika i farmakodinamika = Pharmacokinetics and pharmacodynamics. 2021;(4):3-17. (In Russ).]. DOI: 10.37489/2587-7836-2021-4-3-17.
2. Мокров Г. В. Кардиопротекторные средства с биароматической структурой. Часть 2. Блокаторы HCN-каналов. Фармакокинетика и фармакодинамика. 2022;(2):03-10. [Mokrov GV. Cardioprotective agents with biaromatic structure. Part 2. HCN channel blockers. Farmakokinetika i farmakodinamika = Pharmacokinetics and pharmacodynamics. 2022;(2):03-10. (In Russ).]. DOI: 10.37489/2587-7836-2022-2-03-10.
3. Мокров Г. В. Кардиопротекторные средства с биароматической структурой. Часть 3. Блокаторы натриевых каналов. Фармакокинетика и фармакодинамика. 2022;(3):3-9. [Mokrov GV Cardioprotective agents with biaromatic structure. Part 3. Sodium channel blockers. Farmakokinetika i farmakodinamika = Pharmacokinetics and pharmacodynamics. 2022;(3):3-9. (In Russ).]. DOI: 10.37489/2587-7836-2022-3-3-9.
4. Мокров Г. В. Кардиопротекторные средства с биароматической структурой. Часть 4. Блокаторы и модуляторы калиевых hERG-каналов. Фармакокинетика и фармакодинамика. 2022;(4):3-19. [Mokrov GV. Cardioprotective agents with biaromatic structure. Part 4. Potassium hERG channels blockers and modulators. Farmakokinetika i farmakodinamika = Pharmacokinetics and pharmacodynamics. 2022;(4):3-19. (In Russ).]. DOI: 10.37489/2587-7836-2022-4-3-19.
5. Мокров ГВ. Кардиопротекторные средства с биароматической структурой. Часть 5. Блокаторы калиевых каналов Kv1.5. Фармакокинетика и Фармакодинамика. 2023. (в печати). [Mokrov GV Cardioprotective agents with biaromatic structure. Part 5. Kv1.5 potassium channel blockers. Farmakokinetika i farmakodinamika = Pharmacokinetics and pharmacodynamics. 2023. (in press). (In Russ).].
6. Wisniowska B, Mendyk A, Fijorek K, Glinka A, Polak S. Predictive model for L-type channel inhibition: multichannel block in QT prolongation risk assessment. JAppl Toxicol. 2012 Oct;32(10):858-66. DOI: 10.1002/ jat.2784.
7. Мокров Г. В., Лихошерстов А. М., Барчуков В. В. и др. ^тез и кардиотропная активность линейных метоксифенилтриазаалканов. Химико-фармацевтический журнал. 2019;53(6):16—23. (2019) [Mokrov GV, Likhosherstov AM, Barchukov VV, et al. Synthesis and cardiotropic activity of linear metoxyphenyl triazaalkanes. Pharmaceutical Chemistry Journal. 2019;53(6):16—23. (In Russ).]. DOI: 10.30906/0023-1134-2019-53-6-16-23.
8. Мокров Г. В., Лихошерстов А. М., Барчуков В. В. и др. CHrn^ и кардиотропная активность 1 (метоксибензил)-4-[2-((метоксибензил) амино)этил]пиперазинов. Химико-фармацевтический журнал. 2019;53(9):9-14. [Mokrov GV, Likhosherstov AM, Barchukov VV, et al. Synthesis and cardiotropic activity of 1-(methoxybenzyl)-4-[2-((methoxybenzyl)amino)ethyl]piperazines. Pharmaceutical Chemistry Journal. 2019;53(9):9-14. (In Russ).]. DOI: 10.30906/0023-1134-2019-53-9-9-14.
9. Мокров Г. В., Лихошерстов А. М., Барчуков В. В. и др. ^тез и кардиотропная активность циклических метоксифенилтриазаалканов. Химико-фармацевтический журнал. 2019;53(7):7—12. [Mokrov GV, Likhosherstov AM, Barchukov VV, et al. Synthesis and cardiotropic activity of cyclic methoxyphenyl triazaalkanes. Pharmaceutical Chemistry Journal. 2019;53(7):7-12. (In Russ).]. DOI: 10.30906/0023-1134-2019-53-7-7-12.
10. Мокров Г. В., Лихошерстов А. М., Барчукова Е. И. и др. Cинтез и кардиотропная активность бис-(2,3,4-триметоксибензил)алканди-аминов. Химико-фармацевтический журнал. 2021;55(4):19—24. [Mokrov GV, Likhosherstov AM, Barchukova EI, et al. Synthesis and cardiotropic activity of bis-(2,3,4-trimethoxybenzyl)alkanediamines. Pharmaceutical Chemistry Journal. 2021;55(4):19-24. (In Russ).]. DOI: 10.30906/0023-1134-202155-4-19-24.
11. Цорин И. Б., Теплов И. Ю., Зинченко В. П. и др. Механизмы антиаритмического действия соединения АЛМ-802. Бюлл. эксп. биол. мед. 2022;174(8):179-183. [Tsorin IB, Teplov IYu, Zinchenko VP, et al. Mechanisms of the antiarrhythmic action of the compound ALM-802. Bull Exp Biol Med. 2022;174(8):179-183. (In Russ).]. DOI: 10.47056/0365-96152022-174-8-179-183.
12. Кожевникова Л. М., Барчуков В. В., Cеменова Н. П. и др. Изучение молекулярных механизмов, лежащих в основе кардиопротек-тивного действия соединения АЛМ-802. Бюлл. эксп. биол. мед. 2020;170(9):301-305. [Kozhevnikova LM, Barchukov VV, Semenova NP, et al. Study of the molecular mechanisms underlying the cardioprotective action of the compound ALM-802. Bull Exp Biol Med. 2020;170(9):301-305. (In Russ).]. DOI: 10.47056/0365-9615-2020-170-9-301-305.
13. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая. Миронов А.Н. (ред.). М.: Гриф и К, 2013. C. 395 [Guidelines for conducting preclinical studies of drugs. Part one. Mironov AN (ed.). Moscow: Grif and K, 2013. (In Russ).].
14. Jennings RB, Sommers HM, Smyth GA, Flack HA, Linn H. Myocardial necrosis induced by temporary occlusion of a coronary artery in the dog. Arch Pathol. 1960;70:68-78.
15. Hausenloy DJ, Yellon DM. Myocardial ischemia-reperfusion injury: a neglected therapeutic target. J Clin Invest. 2013 Jan;123(1):92-100. DOI: 10.1172/JCI62874.
16. Lemasters JJ, Bond JM, Chacon E, Harper IS, Kaplan SH, Ohata H, Trollinger DR, Herman B, Cascio WE. The pH paradox in ischemia-reperfusion injury to cardiac myocytes. EXS. 1996;76:99-114. DOI: 10.1007/978-3-0348-8988-9_7.
17. Bond JM, Chacon E, Herman B, Lemasters JJ. Intracellular pH and Ca2+ homeostasis in the pH paradox of reperfusion injury to neonatal rat cardiac myocytes. Am J Physiol. 1993 Jul;265(1 Pt 1):C129-37. DOI: 10.1152/ ajpcell.1993.265.1.C129.
18. Mattiazzi A, Argenziano M, Aguilar-Sanchez Y, Mazzocchi G, Escobar AL. Ca2+ Sparks and Ca2+ waves are the subcellular events underlying Ca2+ overload during ischemia and reperfusion in perfused intact hearts. J Mol Cell Cardiol. 2015 Feb;79:69-78. DOI: 10.1016/j.yjmcc.2014.10.011.
19. Bagheri F, Khori V, Alizadeh AM, Khalighfard S, Khodayari S, Khodayari H. Reactive oxygen species-mediated cardiac-reperfusion injury: Mechanisms and therapies. Life Sci. 2016 Nov 15;165:43-55. DOI: 10.1016/ j.lfs.2016.09.013.
20. Brookes PS, Yoon Y, Robotham JL, Anders MW, Sheu SS. Calcium, ATP, and ROS: a mitochondrial love-hate triangle. Am J Physiol Cell Physiol. 2004 Oct;287(4):C817-33. DOI: 10.1152/ajpcell.00139.2004.
21. Zorov DB, Juhaszova M, Sollott SJ. Mitochondrial reactive oxygen species (ROS) and ROS-induced ROS release. Physiol Rev. 2014 Jul;94(3):909-50. DOI: 10.1152/physrev.00026.2013.
22. Ling H, Gray CB, Zambon AC, et al. Ca2+/Calmodulin-dependent protein kinase II 8 mediates myocardial ischemia/reperfusion injury through nuclear factor-KB. Circ Res. 2013 Mar 15;112(6):935-44. DOI: 10.1161/ CIRCRESAHA.112.276915.
23. Becerra R, Román B, Di Carlo MN, et al. Reversible redox modifications of ryanodine receptor ameliorate ventricular arrhythmias in the ischemic-reperfused heart. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2016 Sep 1;311(3):H713-24. DOI: 10.1152/ajpheart.00142.2016.
