CC BY
5
- ИШ ШШШ -
УДК 615.22
Кардиопротекторные средства с биароматической структурой. Часть 5. Блокаторы калиевых каналов Kv1.5
© Мокрое Г. В.
ФГБНУ«НИИ Фармакологии имени В.В. Закусова», Москва, Российская Федерация
Аннотация. Калиевый канал Ку1.5 обеспечивает сверхбыстрый ток замедленного выпрямления 1Киг, который действует избирательно в клетках предсердий человека. Благодаря этому избирательная блокада Ку1.5 является перспективным подходом к контролю предсердных аритмий без неблагоприятных желудочковых эффектов, характерных для классических блокаторов калиевых каналов ИЕВв-подтипа (Ку11.1). В натоящем обзоре рассмотрены все известные на сегодняшний день блокаторы Ку1.5-канала с биароматической структурой и данные об их биологических свойствах. Для многих исследованных Ку1.5-селективных соединений подтверждена способность препятствовать развитию предсердных аритмий без влияния на желудочковую рефрактерность.
Ключевые слова: антиаритмики; кардиопротекторы; блокаторы Ку1.5-каналов; биароматические соединения Для цитирования:
Мокров Г. В. Кардиопротекторные средства с биароматической структурой. Часть 5. Блокаторы калиевых каналов Ку1.5. Фармакокинетика и фармакодина-мика. 2023;(2):3-13. https://doi.org/10.37489/2587-7836-2023-2-3-13
Поступила: 27 апреля 2023 г. Принята: 30 апреля 2023 г. Опубликована: 30 июня 2023 г.
Cardioprotective agents with biaromatic structure. Part 5. Potassium Kv1.5-channels blockers
© Grigory V. Mokrov FSBI "Research Zakusov Institue of Pharmacology", Moscow, Russian Federation Abstract. The Kvl.5 potassium channel provides an ultra-rapid delayed rectifier potassium current, IKur, that acts selectively in human atrial cells. This makes selective Kvl.5 blockade a promising approach to control atrial arrhythmias without the adverse ventricular effects associated with classical hERG-subtype potassium channel blockers (Kvll.1). This review considers all currently known Kv1.5-channel blockers with a biaromatic structure and data on their biological properties. For many of the Kv1.5-selective compounds studied, the ability to prevent the development of atrial arrhythmias without affecting ventricular refractoriness was confirmed.
Keywords: antiarrhythmics; cardioprotectors; Kv1.5 channel blockers; biaromatic compounds
For citations:
Mokrov GV. Cardioprotective agents with biaromatic structure. Part 5. Potassium Kv1.5-channels blockers. Farmakokinetika i farmakodinamika = Pharmacokinetics and pharmacodynamics. 2023;(2):3-13. (In Russ). https://doi.org/10.37489/2587-7836-2023-2-3-13 Received: April 27, 2023. Accepted: April 30, 2023. Published: June 30, 2023.
Список сокращений / List of abbreviations
Cav1.2
HCN
hERG
C50
Ca,L
K1
Kr
Ks
Kur
Na
FLIPR Kvx.y
Потенциал-зависимый кальциевый канал, изоформа 1.2
Циклически-нуклеотид-управляемый канал, активируемый гиперполяризацией
Канал, кодируемый геном «human ether-a-go-go-related gene»
Полумаксимальная ингибирующая концентрация
Кальциевый ток L-типа
Калиевый ток аномального выпрямления
Быстрый калиевый ток задержанного выпрямления
Медленный калиевый ток задержанного выпрямления
Сверхбыстрый калиевый ток задержанного выпрямления
Натриевый ток
Технология флуоресцентного анализа ионных каналов Потенциал-зависимый калиевый канал; изоформа x.y
Введение / Introduction
Трепетание предсердий и мерцательная аритмия являются наиболее распространёнными сердечными аритмиями. Они являются частой причиной развития сердечной недостаточности и инфарктов [1—3]. К фибрилляции предсердий приводит неравномерное
распространение сердечного импульса. Один из подходов к предотвращению фибрилляции заключается в повышении рефрактерности миокарда путём блокады реполяризующих токов, проводимых по каналам ионов калия (К+). Большинство использующихся в настоящее время в клинической практике антиаритмических средств блокируют канал hERG и связанный с ним
3
ФАРМАКОКИНЕТИКА И ФШЩИШИКА
ММШШШ ЮШШ
реполяризующий ток I&, который присутствует как в предсердиях, так и в желудочках. В то время как блокада hERG в предсердиях может снизить предсердные аритмии, блокада hERG в желудочках приводит к удлинению интервала QT и повышенной склонности к опасным для жизни желудочковым аритмиям. Блокада предсердно-селективных К+-каналов может обеспечить эффективный подход к контролю предсердных аритмий, лишённый неблагоприятных желудочковых эффектов. Одним из таких предсердно-селективных каналов является Kv1.5, который обеспечивает сверхбыстрый ток замедленного выпрямления IKur [4—6]. Ток IKur действует избирательно в клетках предсердий человека, поэтому Kv1.5 является перспективной и многообещающей биомишенью для разработки безопасных и эффективных лекарств для профилактики предсердных аритмий [7].
Настоящий обзор посвящён рассмотрению существующих в литературе блокаторов каналов Kv1.5 в ряду биароматических соединений с линейным линкером (БСЛ). Он является продложением серии работ по анализу каридопротекторных свойств в группе биароматических соединений. Ранее были рассмотрены блокаторы кальциевых каналов [8], HCN-каналов [9], натриевых каналов [10] и блокаторов/модуляторов hERG-каналов [11].
Орто-дизамещённые бис-арильные соединения / Ortho-disubstituted bis-aryl compounds
В начале 2000-х годов исследователи из Aventis Pharma Deutschland GmbH запатентовали группу орто-дизамещённых бисарильных соединений 1 с блокирующей активностью в отношении каналов Kv1.5 (рис. 1). Эти
соединения имеют два ароматических ядра, связанных комплексным линкером. В центральной части линкера два фенильных кольца связаны друг с другом. Линкер также содержит амидную группу и 1—3 гетероатома.
Наиболее активные соединения (AVE-0118, А1899 и S9947) ингибировали канал Ку1.5 в микромолярных концентрациях (1С50 5,4, 2,7 и 0,7 мкМ, соответственно), проявляли хорошую селективность в отношении канала ку1.3 и не оказывали существенного влияния на канал hERG и натриевые токи. Соединения АУБ-0118, А1899 и 89947 показали высокую эффективность в модели аритмии у свиней. Ароматические фарма-кофоры перечисленных соединений представляют собой я-метоксифенильные группы, пиридиновые группы, дифторфенильные или свободные фенильные группы [12].
Исследования на животных продемонстрировали способность АУБ0118 пролонгировать предсердный эффективный рефрактерный период (ЭРП) и кардио-вертную фибрилляцию предсердий (ФП) с небольшим влиянием на желудочковую рефрактерность и интервал QT на модели у коз. Восстановление синусового ритма с помощью AVE0118 сопровождалось улучшением сократительной способности предсердий, в то время как традиционные препараты с положительным инотропным действием (добутамин, дигоксин) и кальциевые сенсибилизаторы не влияли на функцию предсердий после кардиоверсии. Наибольшее влияние на предсердную рефрактерность, по-видимому, ограничивалось левым предсердием и было менее выраженным в правом предсердии. В нормальных предсердиях коз как АУБ0118, так и дофетилид продемонстрировали чёткую зависимость их эффектов от скорости рефрактерности предсердий, однако в
Рис. 1. Разработка блокаторов Kv1.5 среди орто-дизамещённых бис-арильных соединений Fig. 1. Development of Kv1.5 blockers among ortho-disubstituted bis-aryl compounds
awai кии
ремоделированных предсердиях после 48 часов непрерывной ФП AVE0118 удлинял ЭРП до уровня до ремоделирования и предотвращал индукцию ФП в двух третях экспериментов, в то время как дофетилид терял своё влияние на рефрактерность и уязвимость предсердий. О клинических исследованиях AVE0118 не сообщалось, и его разработка, вероятно, была прекращена [13].
Блокаторы Kv1.5 с центральным 5-членным гетероциклом / Kv1.5 blockers among with central 5-membered heterocycle
В 2002 г. исследователи из Icagen Inc. и Eli Lilly and Company (США) запатентовали производные тиазолидинона 2 в качестве блокаторов Kv1.5 (рис. 2). Соединения ингибировали отток 86Rb через калиевые каналы Kv1.5, экспрессируемые в клетках CHO. Эти результаты также были подтверждены с использованием метода пэтч-кламп. Среди наиболее активных соединений этой группы были US6395730-cpd5 (IC50 6 мкМ) и US6395730-cpd52 (IC50 0,2 мкМ). В этих со-
единениях с коротким линкером длиной в 5 связей в качестве первых ароматических групп использовался л-метоксифенил; а в качестве вторых — диметил- или диметоксифенил [14].
Jackson CM с соавт. из компании Procter and Gamble Pharmaceuticals (США) продолжили это исследование, синтезировав ряд соединений 3, характеризующихся наличием дополнительного заместителя в тиазолидиноновом кольце. Среди этих соединений Jackson-4d, прямой аналог US6395730-cpd52 с дополнительной метильной группой, был наиболее эффективным блокатором Kv1.5 со значением IC50 69 нМ [15].
В 2006 г. та же исследовательская группа представила близкие производные тетразола 4 в качестве блокаторов Kv1.5. Соединения новой группы имели сходную структуру фармакофора, но в качестве центрального гетероциклического фрагмента использовалось тетразольное кольцо. Новые соединения имели IC50 в диапазоне от 180 до 550 нМ, среди которых лидером был Wu-2j со значением IC50 180 нМ (метод пэтч-кламп, клетки HEK-298). Исследования in vivo
Рис. 2. Разработка блокаторов Kv1.5 с центральным 5-членным гетероциклом Fig. 2. Development of Kv1.5 blockers among with central 5-membered heterocycle
liMijyü юшш
показали, что соединение Wu-2j увеличивает ЭРП правого предсердия примерно на 40 %, не влияя на ЭРП желудочка (у анестезированных минипигов). В структуре этого соединения были сохранены ароматические фармакофоры молекулы Jackson-4d. Также в линкере длиной в 6 связей присутствовало цикло-пропановое кольцо [16].
Сходная группа 5 была получена на основе триа-зольного гетероцикла в другой работе тех же авторов. Первоначальный скрининг этого класса соединений с помощью пэтч-клампа в клетках LTK, экспресси-рующих канал Kvl.5, показал, что важным является наличие замесителя в 4-м положении ацетофеноно-вого фрагмента. Соединение Blass-1f из этой группы с теми же ароматическими фармакофорами, что и в Jackson-4d, было отобрано для дальнейшего развития на основании его селективности в отношении Kvl.5 (IC50 = 294 нМ) по сравнению с другими каналами (IC50(hERG) > 50 мкМ, IC50(Kv1.3) = 10,1 мкМ, IC50(Саv1.2) = 26 мкМ). Эффективность in vivo была продемонстрирована после 15-минутной инфузии Blass-lf в дозе 30 мг/кг анестезированным свиньям. При этом наблюдалось увеличение предсердного ЭРП на 12 %, в то время как желудочковый ЭРП оставался неизменным [17].
В 2009 г. была разработана группа сульфонила-минозамещённых имидазолидинонов 6 в качестве эффективных блокаторов Kv1.5. Она была предложена на основе соединений из патента Icagen 2002 г. с сохранением относительного расположения арильных колец соединений 2 при замене метаболически лабильного 1,3-тиазолидинового кольца на более стабильную ими-дазолидиноновую систему. Соединения 6 оценивали на активность в отношении Kv1.5 с использованием автоматизированной пэтч-кламп системы и клонированных каналов Kv1.5 человека, экспрессированных в клетках CHO, с последующей оценкой активности в отношении hERG. Соединение KVI-020 с идентичными л-метоксифенилароматическими группами было выбрано для дальнейшего исследования в качестве лидера. Оно имело высокую аффинность к Kv1.5 (IC50 = 480 нМ), селективность в отношении hERG (31-кратная) и имело удовлетворительные фармацевтические свойства. Соединение KVI-020 также было селективным в отношении каналов Nav1.5, Cav1.2 и Cav1.3, но было менее селективным в отношении гомологичных каналов Kv1.1, Kv1.3 и Kv4.3.
Далее эффективность KVI-020 оценивали in vivo в нескольких животных моделях. В модели у собак при концентрациях KVI-020 в плазме 4,6 и 23 мкМ (1,9 и 6,3 мг/кг, в/в инфузия) наблюдалось увеличение предсердного ЭРП на 12 % и 17 %, соответственно, с сохранением желудочкового ЭРП неизменным, что согласуется с желаемой избирательностью предсердий. Прочие функции сердца, включая ЧСС (частота сердечных сокращений), АД (артериальное давление) и dp/dt, статистически не отличались между группами
лечения и контрольной группой, получавшей плацебо. В модели ФП у собак после перорального введения KVI-020 на 63 % снижал вероятность индукции ФП, на 55 % уменьшал среднюю продолжительность ФП, а общее время ФП уменьшалось на 52 % [18].
Блокаторы Kv1.5 с фенильной группой и насыщенным циклом в линкере / Kv1.5 blockers with a phenyl group and a saturated cycle in the linker
В рамках программы по созданию селективных ингибиторов Kv1.5 в качестве потенциальных пред-сердно-селективных агентов для лечения ФП, Gross MF с соавт. из компании Icagen Inc. (США) и научно-исследовательского фармацевтического института Bristol-Myers Squibb (США) предложили производные арилсульфонамидоиндана 7 (рис. 3). В качестве ароматических фармакофоров в этой серии использовались ж-метоксифенильная и п-этилфенильная группы. В конформационно жёстком линкере в дополнение к сульфонамидной группе и индановому кольцу использовали амидную группу.
Соединения группы 7 тестировали на ингибиро-вание калиевого тока в клетках LTK или мышиных фибробластов L929, экспрессирующих человеческий Kv1.5, с использованием пэтч-кламп метода. В ряду исследованных модификаций бициклического каркаса индановый ряд сохранил самый высокий уровень ингибирующей активности в отношении Kv1.5. Наиболее перспективным оказалось соединение Gross-1 с ОН-группой в индановом кольце. Хиральность Gross-1 значительно влияла на блокаду канала Kv1.5: Gross (1R,2R)-1 (Icagen-4) был примерно в 25 раз более активным, чем Gross-(1S,2S)-1. Впоследствие было изучено ингибирующее действие соединения Gross (1R,2R)-1 на другие ионные каналы, включая калиевый канал (hERG), потенциалзависимый натриевый канал сердца человека (hSCN5A) и кальциевые каналы в клетках гипофиза крысы (GH3). Было обнаружено, что соединение Gross (1R,2R)-1 обладает по крайней мере 300-кратной селективностью в сравнении со всеми тремя этими ионными каналами [19].
Дальнейшая оптимизация вышеуказанного ряда привела к группе соединений 8, содержащих тетра-линовый каркас. Исследование сульфонамидного фрагмента показало предпочтение пара-алкильного замещения в фенильном кольце. Соединение Gross-2b с н-пропильной группой оказалось наиболее активным и селективным к hERG (IC50(Kv1.5) = 0,09 мкМ) [20].
Другим направлением в разработке потенциальных блокаторов Kv1.5 было создание подобных бензопи-рансульфонамидов 9. В этой группе было выявлено несколько соединений с высокой блокирующей активностью в отношении блока IKur и хорошей селективностью в отношении блокады hERG. Например, соединение Lloyf-5f ингибировало Kv1.5 с IC50 = 77 нМ (клетки фибробластов мышей L929, экспрессирующие
6
ФШШШШ И ФШЩШМШ
awai кии
человеческий Kv1.5). Интересно отметить, что в этом соединении линкер был значительно удлинён за счёт введения дополнительного этиламинового мостика. Кроме того, в ароматическом кольце отсутствовала метоксигруппа [21].
Заменой бензопиранового бицикла пирано[2,3-Ь] пиридиновым ядром была получена группа 10 с аналогичными свойствами. В частности, соединие Finlay-28 со свободной фенильной группой ингибировало Kv1.5 с IC50 = 378 нМ [22].
Блокаторы Kv1.5 с пиррольным кольцом / Kv1.5 blockers with pyrrole ring
В 2006 г. Fluxe А с соавт. из Procter and Gamble Pharmaceuticals (США) получили карбаматы тетра-гидроиндолона 11 в качестве блокаторов Kv1.5 (рис. 4). Первым ароматическим кольцом в соединениях этой
группы является пиррольное кольцо, связанное с циклогексаном. Через иминокарбаматный линкер тетрагидроиндолоновый фрагмент связан со второй ароматической группой, которая представляет собой свободную или 4-замещённую фенильную группу. Наиболее активным соединением в этой группе было производное N-метилдиэтилпиррола Fluxe-29 со значением IC50 = 21 нМ. Кроме того, карбамат Fluxe-29 также был селективным в отношению hERG (> 450) и кальциевого канала L-типа (> 450) [23].
Та же группа учёных в том же году получила сходную группу семикарбазонов тетрагидроиндолона 12. По сравнению с предыдущей группой эти соединения отличаются заменой атома кислорода на азот в линейном линкере. Несколько соединений показали очень хорошую активность в отношении блокады Kv1.5 in vitro. Производное метилэтилпиррола Wu-8i показало хорошую селективность в отношении блокады Kv1.5 по сравнению с hERG и кальциевыми каналами L-типа
R
О
X-^N H
Icagen, 2009
Н3СО
HN.
éf
Ü
-R2
(CH2)n
H3CO.
R-V2
(П
Bristol-Myers Squibb, 2007
l=¡>
Д
Bristol-Myers Squibb, 2008
c,Hs
HN.
4
C3H7
o
o
Gross-(1R,2R)-1 \ \\ (lcagen-4)
Lloyd-5f
Finlay-28
■C2H5
C2H5
Рис. 3. Разработка блокаторов Kvl.5 в группе БСЛ с фенильным кольцом и насыщенным циклом в линкере
Fig. 3. Development of Kv1.5 blockers among LBC with phenyl and saturated cycle in the linker
No 2. 2023
фшшшш и Фшщишика
вгайши юшш
Т ,N"Vn N—О Н
- ^бгь
Procter & Gamble, 2006
Fluxe-29
Procter & Gamble, 2006 1 2
Рис. 4. Разработка блокаторов Kv1.5 с пиррольным кольцом Fig. 4. Development of Kv1.5 blockers with pyrrole ring
(IC50 130 нМ против 21 мкМ и > 30 мкМ, соответственно). В модели у свиней соединение Wu-8i увеличивало предсердный ЭРП примерно на 28 % в правом предсердии, не влияя на желудочковый ЭРП [24].
Производные пиразолопиримидинов / Pyrazolopyrimidine derivatives
Основываясь на информации о том, что блокатор Cav1.2 нифедипин является слабым ингибитором Kv1.5, Vaccaro W с соавт. проанализировали набор соединений Bristol-Myers Squibb. (2008) на ингибирую-щую активность в отношении KV1.5 с использованием метода фиксации напряжения (рис. 5). Соединения, которые ингибировали человеческий Kv1.5 в ооцитах Xenopus, далее оценивали на клетках млекопитающих (фибробласты мышей L929). В результате скрининга было выявлено соединение hit-2 с умеренной активностью в отношении Kv1.5, но с высокой селективностью в отношении кальциевых каналов L-типа.
На основе этой структуры авторы получили группу биароматических соединений 13, содержащих пиразо-лопиримидиновый бицикл в центральной части молекул. Более аффинными к Kv1.5 оказались соединения, содержащие два атома хлора в фенильном кольце, связанном с пиримидиновым кольцом, и атом фтора во второй фенильной группе. Наилучшие результаты показало соединение Vaccaro-8b со значением IC50 = 70 нМ (клетки L929). Соединение Vaccaro-8b также было более чем в 50 раз селективнее в отношении ионных каналов Kv1.5 по сравнению с ионными каналами hERG, INa, Ica,L, Iks и Ik1 [25].
Эта же группа авторов продолжила изучение производных пиразолопиримидина, получив в 2010 г. ряд
подобных соединений 14, отличающихся наличием в линкере пирролидинового кольца вместо пиперазино-вого. Только два атома хлора использовались в качестве заместителей в фенильном кольце, связанном с пиримидиновым кольцом. Новые соединения тестировали на блокирование тока калия в клетках мышиных фибробластов L929, экспрессирующих человеческий Ку1.5. Как и в предыдущей работе, наиболее активным соединением оказалось я-фторфенилпроизводное BMS-394136 с 1С50 = 50 нМ. Это соединение показало высокую селективность в отношении к hERG, натриевым и кальциевым каналам Ь-типа (> 10 мкМ).
Фармакодинамическую активность ВМ8-394136 исследовали в модели у кроликов, в которой измеряли ЭРП как в предсердии, так и в желудочке. Соединение пролонгировало ЭРП предсердий более чем на 20 % в дозе 3 мг/кг. Отражая селективность Ку1.5 по сравнению с желудочковыми ионными каналами, ВМ8-394136 не продемонстрировал влияния на желудочковый ЭРП вплоть до максимальной дозы 10 мг/кг при концентрации в плазме почти 7 мкМ [26].
Соединение ВМ8-394136 изучали в фазе I клинических испытаний для оценки предсердной селективности и безопасности у пациентов с имплантированными двухкамерными кардиостимуляторами или дефибрилляторами (2005-2008 гг., N0^0162448), однако результаты этого исследования не представлены.
Последующая оптимизация производных пиразолопиримидинов 14 путём варьирования как ароматических заместителей, так и групп в пиразолопирими-диновом ядре привела к соединениям 15. В качестве соединения лидера было отобрано БШау-13|, в котором в качестве ароматических групп использовались мети-линдол и метилоксазол. Введение трифторметильной
Ш 2 2023
! ФШШШШ И ФШЩШМШ
8
awai кии
Рис. 5. Разработка блокаторов Kv1.5 с центральным пиразолопиримидиновым циклом Fig. 5. Development of Kv1.5 blockers with central pyrazolopyrimidine bicycle
9
ФШШШШ И ФШЩШМШ
MWfiMME ЮШШ
группы в пиразольное кольцо позволило блокировать образование реакционноспособных интермедиатов, а наличие метоксиметильной группы в пиримиди-новом кольце улучшило фармацевтический профиль молекулы. Соединение Finlay-13j блокировало KV1.5 с IC50 = 150 нМ, а также показало хорошую селективность по сравнению с другими ионными каналами сердца (> 10 мкМ для hERG, ICaL, INa).
В модели у кроликов Finlay-13j в дозе 1 мг/кг соединение Finlay-13j увеличивало ЭРП предсердий на 20 % при концентрации в плазме 0,7 мкМ. Влияния препарата на желудочковую ЭРП выявлено не было, что отражает селективность Kv1.5 в отношении к желудочковым ионным каналам [27].
Блокаторы Kv1.5 от Pierre Fabre Medicament /
Kv1.5 blockers from Pierre Fabre Medicament
В 2012 г. исследователи из компании Pierre Fabre Medicament (Франция) запатентовали группу гетеро-арилсульфонамидов 16 и 17, обладающих свойствами ингибиторов Kv1.5 (рис. 6). Соединения этой группы имеют две гетероароматические группы (пиридиновую и бензотиазольную/бензооксазольную), связанные довольно длинным линкером из 10—11 связей, вклю-
чающим фенильную группу и пиперазин/пипириди-новое кольцо.
Фармакологическую оценку соединений на калиевом канале Kv1.5 проводили с использованием технологии FLIPR в клетках HEK293 путём измерения ионов таллия. Наибольший потенциал продемонстрировали соединения WO 2012/069503 cpd2, WO 2012/069503-cpd3 и WO 2012/069503-cpd27, которые блокировали каналы Kv1.5 на 100 % при концентрации 10 мкМ. Эти соединения содержат один атом галогена в бензотиазольном кольце и незамещённый пиридиновый цикл [28].
Блокаторы Kv1.5 из Китайского фармацевтического университета / Kv1.5 Blockers from the Chinese Pharmaceutical University
Yang Q c соавт. из Китайского фармацевтического университета в 2009 г. предложили собственную фар-макофорную модель ингибиторов каналов Kv1.5 с использованием алгоритма HypoGen, реализованного в пакете Catalyst 4.11 (рис. 7). Наиболее прогностическая гипотеза (Hypo1) полученная на основании 40 молекул обучающей выборки, состояла из одного ароматического кольца, двух гидрофобных точек и акцептора
Рис. 6. Блокаторы Kv1.5 группы БСЛ компании Pierre Fabre Medicament Fig. 6. Pierre Fabre Medicament LBC Kv1.5 blockers
фармакомфорная модель блокаторов Kv1.5P «Hypol»
д
China Pharmaceutical University, 2013
H _ п
Рис. 7. Разработка Guo-IIIl и его аналогов Fig. 7. Development of Guo-IIIl and analogues
N° 2 2023
10
i ФШШШШ И ФШЩШМШ
шш юшш
лидер скрининга 7k chlna Pharmaceutical University, 2014
Рис. 8. Блокаторы Kv1.5 в ряду производных тиофена Fig. 8. Kv1.5 blockers among thiophene derivatives
водородной связи [29, 30]. Используя эту модель, исследователи идентифицировали биароматическое соединение RH01617 с умеренной ингибирующей активностью в отношении Ку1.5 (ингибирование 52 % при 10 мкМ, клетки HEK293). Ароматические группы в этом соединении включают индольное кольцо и бу-токсифенильную группу. Линкер с 5 связями содержит сульфонамидную группу и боковую сложноэфирную группу.
Последующие структурные модификации этого соединения в соответствии с предложенной моделью фармакофора привели к ряду 18, содержащему две монозамещенные фенильные группы в качестве арильных фармакофоров и индольное кольцо в центральной части линкера. При этом длина линкера была увеличена до 11 связей, а помимо сульфонамидной группы в его структуру были введены амидная группа и дополнительный атом азота.
Все соединения были проанализированы с использованием метода пэтч-кламп. Большинство из них обладало мощной ингибирующей активностью в отношении Ку1.5. Соединение Guo-Шl с метокси-индольным циклом в центральной части линкера с 1С50 = 0,51 мкМ (клетки НЕК 293) оценивали на селективность в отношении мишени, а также на фарма-кодинамические эффекты на модели у крыс. Guo-Ш1 показало хорошую селективность в отношении Ку1.5 по сравнению с калиевым каналом hERG и 1№ (> 800 и >100, соответственно). На изолированных сердцах крыс соединение 0™-!!!! продемонстрировало до-зозависимое пролонгирование предсердного ЭРП без увеличения желудочкового ЭРП [31].
Guo Xс соавт. из Китайского фармацевтического университета в 2014 году с целью поиска новых ингибиторов калиевых каналов Ку1.5 провели скрининг внутренней базы соединений с использованием пэтч-клампа (клеточная линия НЕК 293). В результате было идентифицировано соединение 7к с тиофеновой и трифторметоксифенилароматической группами и пиперазинсодержащим линкером с умеренной ингибирующей активностью в отношении калиевых
каналов KV1.5 человека (hKv1.5 IC50 = 48 мкМ) (рис. 8).
На основе структуры 7k была сконструирована группа 19, в которую была введена алкокси-цепь (OCH2CH2-) для повышения ингибирующей активности в отношении калиевого канала KV1.5. В фенильное кольцо вводились различные заместители с различными электронными и стерическими свойствами для модуляции ингибирующей активности Kv1.5.
Результаты показали, что незамещённые по фе-нильному кольцу соединения проявляли пониженную активность по сравнению с соединениями со стери-чески объёмными заместителями. Биологическая активность для соединений с замещением в пара-положении была выше, чем у соединений с замещением в орто-положении. В этой серии наиболее активным соединеним оказалось Guo-8 с п-хлором в фениль-ном кольце (IC50 = 0,72 мкМ), которое продемонстрировало в 3 раза более высокую эффективность, чем дронедарон в положительном контроле (IC50 = 2,37 мкМ). Соединение Guo-8 предотвращало ФП, вызванную CaCl2-ACh in vivo у крыс линии SD, при этом эффект был близок к соталолу и превосходил активность дронедарона [32].
Заключение по блокаторам Kv1.5 / Conclusion on Kv1.5 blockers
Среди блокаторов Kv1.5, представленных в литературе, имеются БСЛ, существенно различающиеся по строению (рис. 9). В качестве внешних ароматических фармакофоров в этих соединениях использовались свободные или замещённые фенильные и гетарильные
Часто гетероатомы, амидные/сульфонамидные группы
Рис. 9. Модель Ку1.5-блокаторов Fig. 9. Kv1.5 blockers model
Производные тиофена / Thiophene derivatives
MWfiMME ЮШШ
группы, а в качестве заместителей чаще использовались метоксигруппы, атомы галогенов или короткие алкильные группы. Структура линкера, связывающего ароматические фармакофоры, варьируется в широких пределах, его длина составляет от 4 до 11 связей. Лин-
кер обычно содержит один или даже два циклических/ гетероциклических фрагмента, причём часто один из них является ненасыщенным. Во многих случаях линкер также содержит достаточно большое количество гетероатомов, амидных или сульфонамидных групп.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ / ABOUT THE AUTHORS
Мокров Григорий Владимирович Автор, ответственный за переписку
e-mail: g.mokrov@gmail.com
ORCID ID: https://orcid.org/0000-0003-2617-0334
SPIN-код: 8755-7666
к. х. н., в. н. с. лаборатории тонкого органического синтеза отдела химии лекарственных средств ФГБНУ «Научно-исследовательский институт фармакологии имени В.В. Закусова», Москва, Российская Федерация
Grigory V. Mokrov Corresponding author
e-mail: g.mokrov@gmail.com
ORCID ID: https://orcid.org/0000-0003-2617-0334
SPIN code: 8755-7666
PhD, Cand. Chemical Sci., Leading researcher of the fine organic synthesis laboratory at the drug chemistry department FSBI "Zakusov Institute of Pharmacology", Moscow, Russian Federation
Список литературы / References
1. Stewart S, Hart CL, Hole DJ, McMurray JJ. A population-based study of the long-term risks associated with atrial fibrillation: 20-year follow-up of the Renfrew/Paisley study. Am J Med. 2002 Oct 1;113(5):359-64. DOI: 10.1016/s0002-9343(02)01236-6.
2. Vidaillet H, Granada JF, Chyou Po, et al. A population-based study of mortality among patients with atrial fibrillation or flutter. Am J Med. 2002 Oct 1;113(5):365-70. DOI: 10.1016/s0002-9343(02)01253-6.
3. Tsang TS, Gersh BJ. Atrial fibrillation: an old disease, a new epidemic. Am J Med. 2002 Oct 1;113(5):432-5. DOI: 10.1016/s0002-9343(02)01245-7.
4. Wang Z, Fermini B, Nattel S. Sustained depolarization-induced outward current in human atrial myocytes. Evidence for a novel delayed rectifier K+ current similar to Kv1.5 cloned channel currents. Circ Res. 1993 Dec;73(6):1061-76. DOI: 10.1161/01.res.73.6.1061.
5. Feng J, Wible B, Li GR, et al. Antisense oligodeoxynucleotides directed against Kv1.5 mRNA specifically inhibit ultrarapid delayed rectifier K+ current in cultured adult human atrial myocytes. Circ Res. 1997 Apr;80(4):572-9. DOI: 10.1161/01.res.80.4.572.
6. Nattel S, Yue L, Wang Z. Cardiac ultrarapid delayed rectifiers: a novel potassium current family o f functional similarity and molecular diversity. Cell Physiol Biochem. 1999;9(4-5):217-26. DOI: 10.1159/000016318.
7. Vos MA. Atrial-specific drugs: the way to treat atrial fibrillation? JCardiovasc Electrophysiol. 2004 Dec;15(12):1451-2. DOI: 10.1046/ j.1540-8167.2004.04569.x.
8. Мокров Г. В. Кардиопротекторные средства с биароматической структурой. Часть 1. Блокаторы кальциевых каналов. Фармакокинети-ка и фармакодинамика. 2021;(4):3—1. [Mokrov GV Cardioprotective agents with biaromatic structure. Part 1. Calcium channel blockers. Farmakokinetika i farmakodinamika = Pharmacokinetics and pharmacodynamics. 2021;(4):3-17. (In Russ).]. DOI: 10.37489/2587-7836-2021-4-3-17.
9. Мокров Г. В. Кардиопротекторные средства с биароматической структурой. Часть 2. Блокаторы HCN-каналов. Фармакокинетика и фармакодинамика. 2022;(2):03-10. [Mokrov GV. Cardioprotective agents with biaromatic structure. Part 2. HCN channel blockers. Farmakokinetika i farmakodinamika = Pharmacokinetics and pharmacodynamics. 2022;(2):03-10. (In Russ).]. DOI: 10.37489/2587-7836-2022-2-03-10.
10. Мокров Г. В. Кардиопротекторные средства с биароматической структурой. Часть 3. Блокаторы натриевых каналов. Фармакокинетика и фармакодинамика. 2022;(3):3-9. [Mokrov GV. Cardioprotective agents with biaromatic structure. Part 3. Sodium channel blockers. Farmakokinetika i farmakodinamika = Pharmacokinetics and pharmacodynamics. 2022;(3):3-9. (In Russ).]. DOI: 10.37489/2587-7836-2022-3-3-9.
11. Мокров Г. В. Кардиопротекторные средства с биароматической структурой. Часть 4. Блокаторы и модуляторы калиевых hERG-каналов. Фармакокинетика и фармакодинамика. 2022;(4):3—19. [Mokrov GV. Cardioprotective agents with biaromatic structure. Part 4. Potassium hERG channels blockers and modulators. Farmakokinetika i farmakodinamika = Pharmacokinetics and pharmacodynamics. 2022;(4):3—19. (In Russ).]. DOI: 10.37489/2587-7836-2022-4-3-19.
12. Peukert S, Brendel J, Pirard B, et al. Identification, synthesis, and activity of novel blockers of the voltage-gated potassium channel Kv1.5. J Med Chem. 2003 Feb 13;46(4):486-98. DOI: 10.1021/jm0210461.
13. S Savelieva I, Camm J. Anti-arrhythmic drug therapy for atrial fibrillation: current anti-arrhythmic drugs, investigational agents, and innovative approaches. Europace. 2008 Jun;10(6):647-65. DOI: 10.1093/ europace/eun130.
14. Gross MF, Castle NA, Mendoza S. US Patent 6395730. Published online 2002.
15. Jackson CM, Blass B, Coburn K, et al. Evolution of thiazolidine-based blockers of human Kv1.5 for the treatment of atrial arrhythmias. Bioorg Med Chem Lett. 2007 Jan 1;17(1):282-4. DOI: 10.1016/j.bmcl.2006.07.007.
16. Wu S, Fluxe A, Sheffer J, et al. Discovery and in vitro/in vivo studies of tetrazole derivatives as Kv1.5 blockers. Bioorg Med Chem Lett. 2006 Dec 15;16(24):6213-8. DOI: 10.1016/j.bmcl.2006.09.021.
17. B Blass BE, Coburn K, Lee W, et al. Synthesis and evaluation of (2-phenethyl-2H-1,2,3-triazol-4-yl)(phenyl)methanones as Kv1.5 channel blockers for the treatment of atrial fibrillation. Bioorg Med Chem Lett. 2006 Sep 1;16(17):4629-32. DOI: 10.1016/j.bmcl.2006.06.001.
18. Blass BE, Fensome A, Trybulski E, et al. Selective Kv1.5 blockers: development of (R)-1-(methylsulfonylamino)-3-[2-(4-methoxyphenyl) ethyl]-4-(4-methoxyphenyl)-2-imidazolidinone (KVI-020/WYE-160020) as a potential treatment for atrial arrhythmia. J Med Chem. 2009 Nov 12;52(21):6531-4. DOI: 10.1021/jm901042m.
19. Gross MF, Beaudoin S, McNaughton-Smith G, et al. Aryl sulfonamido indane inhibitors of the Kv1.5 ion channel. Bioorg Med Chem Lett. 2007 May 15;17(10):2849-53. DOI: 10.1016/j.bmcl.2007.02.052.
20. Gross MF, Castle NA, Zou A, et al. Aryl sulfonamido tetralin inhibitors of the Kv1.5 ion channel. Bioorg Med Chem Lett. 2009 Jun 1;19(11):3063-6. DOI: 10.1016/j.bmcl.2009.04.002.
21. Lloyd J, Atwal KS, Finlay HJ, et al. Benzopyran sulfonamides as KV1.5 potassium channel blockers. Bioorg Med Chem Lett. 2007 Jun 15;17(12):3271-5. DOI: 10.1016/j.bmcl.2007.04.020.
22. Finlay HJ, Lloyd J, Nyman M, et al. Pyrano-[2,3b]-pyridines as potassium channel antagonists. Bioorg Med Chem Lett. 2008 Apr 15;18(8):2714-8. DOI: 10.1016/j.bmcl.2008.03.026.
12
ФАРМАКОКИНЕТИКА И ФАРМАКОДИНАМИКА
fflM(i™ n»
23. Fluxe A, Wu S, Sheffer JB, et al. Discovery and synthesis of tetrahydroindolone-derived carbamates as Kv1.5 blockers. Bioorg Med Chem Lett. 2006 Nov 15;16(22):5855-8. DOI: 10.1016/j.bmcl.2006.08.059.
24. Wu S, Fluxe A, Janusz JM, et al. Discovery and synthesis of tetrahydroindolone derived semicarbazones as selective Kv1.5 blockers. Bioorg Med Chem Lett. 2006 Nov 15;16(22):5859-63. DOI: 10.1016/ j.bmcl.2006.08.057.
25. Vaccaro W, Huynh T, Lloyd J, et al. Dihydropyrazolopyrimidine inhibitors of K(V)1.5 (I(Kur)). Bioorg Med Chem Lett. 2008 Dec 15;18(24):6381-5. DOI: 10.1016/j.bmcl.2008.10.099.
26. Lloyd J, Finlay HJ, Vacarro W, et al. Pyrrolidine amides of pyrazolodihydropyrimidines as potent and selective KV1.5 blockers. Bioorg Med Chem Lett. 2010 Feb 15;20(4):1436-9. DOI: 10.1016/j.bmcl.2009.12.085.
27. Finlay HJ, Lloyd J, Vaccaro W, et al. Discovery of ((S)-5-(methoxymethyl)-7-(1-methyl-1H-indol-2-yl)-2-(trifluoromethyl)-4,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl)((S)-2-(3-methylisoxazol-5-yl) pyrrolidin-1-yl)methanone as a potent and selective I(Kur) inhibitor. J Med Chem. 2012 Apr 12;55(7):3036-48. DOI: 10.1021/jm201386u.
28. Blass B. Derivatives of heteroarylsulfonamides, their preparation, and their application in human therapy: patent highlight. ACS Med Chem Lett. 2012 Jul 2;3(8):618-9. DOI: 10.1021/ml3001598.
29. Yang Q, Fedida D, Xu H, et al. Structure-based virtual screening and electrophysiological evaluation of new chemotypes of K(v)1.5 channel blockers. ChemMedChem. 2010 Aug 2;5(8):1353-8. DOI: 10.1002/ cmdc.201000162.
30. Yang Q, Du L, Tsai KC, Wang X, Li M, You Q. Pharmacophore Mapping for Kv1.5 Potassium Channel Blockers. QSAR Comb Sci. 2009;28(1):59-71. DOI: 10.1002/QSAR.200810050.
31. Guo X, Yang Q, Xu J, et al. Design and bio-evaluation of indole derivatives as potent Kv1.5 inhibitors. Bioorg Med Chem. 2013 Nov 1;21(21):6466-76. DOI: 10.1016/j.bmc.2013.08.041.
32. Guo X, Ma X, Yang Q, et al. Discovery of 1-aryloxyethyl piperazine derivatives as Kv1.5 potassium channel inhibitors (part I). Eur J Med Chem. 2014 Jun 23;81:89-94. DOI: 10.1016/j.ejmech.2014.03.075.
13
«MAMMA U 0APMAKÖ4HAAMHAA
