CC BY
12
time-series study // Am. J. Epidemiol. - 2014. -Vol. 180, № 10. - P. 968-977.
4. Emin O., Esra G., Aysegul D. et al. Autonomic nervous system dysfunction and the relationship with disease severity in children with atopic asthma // Respir. Physiol. Neurobiol. -
2012. - Vol. 183, № 3. - P. 206-210.
5. Goh A., Chay O., Foo A. et al. Efficacy of bronchodilators in the treatment of bronchiolitis // Singapore Med. J. - 1997. - Vol. 38, № 8. - P. 326-328.
6. Girguis M. S., Strickland M., Hu X. et al. Expose to acute air pollution and risk of bronchiolitis and otitis media for preterm and term infants // J. Expo. Sci. Environ. Epidemiol. -2018. - Vol. 28, № 4. - P. 348-357.
7. Lee M.-S., Sum K.-Do., Fang Sh. et al. Systemic inflammation as a modifiers of cardiac autonomic responses to particulate air pollution // Int. J. Cardiol. - 2014. - Vol. 176, № 1. - P. 166-170.
8. Marray M. Asthma // Textbook of natural medicine / J. Pizzomo, M.Murray (eds.). - USR,
2013. - 4th ed. - P. 1210-1224.
9. Monteseirin J., Chacn P., Vega A. et al. Human neutrophils synthesize IL-8 in an IgE-me-diated activation // J. Leukoc. Biol. - 2004. -Vol. 76. - P. 692-700.
time-series study //Am. J. Epidemiol. - 2014. -Vol. 180, № 10. - P. 968-977.
4. Emin O., Esra G., Aysegul D. et al. Autonomic nervous system dysfunction and the relationship with disease severity in children with atopic asthma // Respir. Physiol. Neurobiol. -
2012. - Vol. 183, № 3. - P. 206-210.
5. Goh A., Chay O., Foo A. et al. Efficacy of bronchodilators in the treatment of bronchiolitis // Singapore Med. J. - 1997. - Vol. 38, № 8. - P. 326-328.
6. Girguis M. S., Strickland M., Hu X. et al. Expose to acute air pollution and risk of bron-chiolitis and otitis media for preterm and term infants // J. Expo. Sci. Environ. Epidemiol. -2018. - Vol. 28, № 4. - P. 348-357.
7. Lee M.-S., Sum K.-Do., Fang Sh. et al. Systemic inflammation as a modifiers of cardiac autonomic responses to particulate air pollution // Int. J. Cardiol. - 2014. - Vol. 176, № 1. - P. 166-170.
8. Marray M. Asthma // Textbook of natural medicine / J. Pizzomo, M.Murray (eds.). - USR,
2013. - 4th ed. - P. 1210-1224.
9. Monteseirin J., Chacn P., Vega A. et al. Human neutrophils synthesize IL-8 in an IgE-me-diated activation // J. Leukoc. Biol. - 2004. -Vol. 76. - P. 692-700.
Контакты/Contacts: Досимов Арыстан Жумабекович /DosimivA., канд. мед. наук, и. о. доцента кафедры общей врачебной практики № 2 НАО «Западно-Казахстанский медицинский университет имени Марата Оспанова», +7 903-126-89-26, e-mail: [email protected]
УДК 616.155.392-006.6-053-089 https://10.34710/Chel.2020.2.2.006
АНАЛИЗ ПРИМЕНЕНИЯ ТРАНСПЛАНТАЦИОННЫХ ТЕХНОЛОГИЙ У ПАЦИЕНТОВ ОБЛАСТНОГО ОНКОГЕМАТОЛОГИЧЕСКОГО ЦЕНТРА ДЛЯ ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ ИМЕНИ ПРОФЕССОРА В. И. ГЕРАЙНА ГБУЗ ЧОДКБ (01.01.2008 — 01.09.2019)
Спичак И. И. 2 Евдокимова Е. Ю. 2, Бондаренко М. В. 2 Теплых Е. В. 1, Коваленко С. Г. 1, Башарова Е. В. 1, Волкова К. Б. 1, Зуб Н. В. 1, Моисеева Л. В. 1, Соловьева О. С. 1, Богданова В. Ф. 1, Шаталова Е. Ю. 1, Лясковская Н. В. 1, Топоркова Д. И. 1, Богачева М. В. 1
1 ГБУЗ ЧОДКБ, г. Челябинск, Россия
2 ФГБОУ ВО ЮУГМУ Минздрава России, г. Челябинск, Россия
Аннотация. Онкология, и в первую очередь онкогематология, является той областью медицины, в которой за период уже более 30 лет использование стволовых клеток прошло все
этапы от экспериментального изучения до широкого эффективного клинического применения. Высокодозная химиотерапия злокачественных опухолей стала возможной лишь в сочетании с трансплантацией стволовых клеток периферической крови.
В результате исследования было определено, что за период с 01.01.2008 по 01.09.2019 всего 57 пациентам областного онкогематологического центра для детей и подростков имени профессора В. И. Герайна ГБУЗ ЧОДКБ (ЧДОГЦ) было проведено 62 различных ТГСК, 5 из которых были повторными. ТГСК оказалась эффективной в 77,2 % случаев, общая летальность в когорте составила 22,8 %. Пациентам из ЧДОГЦ проводилось два вида трансплантации — аутологичная и аллогенная. Преобладающим видом трансплантации была аллогенная — 64,9 %, в том числе от гистосовместимыхродственных доноров — 62,1 %, неродственных — 35 %.
ЧДОГЦ активно на условиях кооперации сотрудничает с федеральными центрами, занимающимися трансплантацией. С каждым годом количество трансплантаций растет: так, в 2018 г. для детей ЧДОГЦ их было проведено уже 15, что позволяет судить о востребованности и эффективности технологии и необходимости дальнейшего развития данного направления. Заболевания, при которых была необходима и была выполнена трансплантация пациентам из ЧДОГЦ, разнообразны: гемобластозы (в том числе острый лимфобластный, миелобласт-ный, миеломоноцитарный, мегакариоцитарный, бифенотипический лейкозы), солидные опухоли и гематологические заболевания.
О доступности методик ТКМговорит высокий показатель доли трансплантированных пациентов — 5 % (n = 54, 2008-2018 гг.) от общего числа случаев впервые выявленных злокачественных новообразований (ЗНО) у детей в Челябинской области (абс. — 1022).
РТПХв послетрансплантационном периоде была зарегистрирована в 15 (40,5 %) из 37 случаев аллогенных трансплантаций, у 12 (80 %) пациентов — оРТПХ, у 3 (20 %) — хрРТПХ.
Технологии трансплантации высокозатратные, требуют специальной подготовки кадров и высокотехнологичной материальной базы. В то же самое время при лечении большинства онкологических и злокачественных гематологических заболеваний ТКМ является лишь одним из этапов длительного программного лечения пациента. В этих условиях наиболее целесообразна кооперация региональных и федеральных клиник, когда пациент получает интенсивную полихимиотерапию по протоколу в регионе и только на этап трансплантации переводится в федеральную клинику. Такое сотрудничество возможно при наличии стандартизованных программ лечения пациентов и соответствующего кадрового и материального обеспечения специализированных служб регионов.
Итоги, подведенные в данном исследовании, свидетельствуют о высокоэффективной кооперации регионального ЧДОГЦ и федеральных трансплантационных центров в интересах пациентов детского возраста с ЗНО и злокачественными заболеваниями крови (ЗЗК), которым на разных этапах программного лечения доступны все виды трансплантации.
Ключевые слова: дети, онкология, гематология, трансплантация
ANALYSIS OF THE APPLICATION OF TRANSPLANTATION TECHNOLOGIES IN PATIENTS OF THE REGIONAL ONCOHEMATOLOGICAL CENTER FOR CHILDREN AND ADOLESCENTS NAMED AFTER PROFESSOR V. I. GERAIN CHELYABINSK OBLAST CHILDREN'S CLINICAL HOSPITAL IN 01.01.2008 — 01.09.2019
Spichak I. I. 2, Evdokimova E. Yu. 2, Bondarenko M. V. 2 Teplykh E. V. \ Kovalenko S. G. 1, Basharova E. V. 1, Volkova K. B. 1, Zub N. V. \ Moiseeva L. V. 1, Solovieva O. S. 1, Bogdanova V. F. 1, Shatalova E. Yu. 1, Lyaskovskaya N. V. 1, Toporkova D. I. \ Bogacheva M. V. i
1 CRCCH, Chelyabinsk, Russia
2 FSBEI HE SUSMU MOH Russia, Chelyabinsk, Russia
Abstract. Relevance. Oncology and hematology is a field of medicine in which, over a period of more than 30 years, the use of stem cells has gone through all stages from experimental studies to widespread effective clinical applications. High-dose chemotherapy for malignant tumors became possible only in combination with peripheral blood stem cell transplantation.
Materials and methods. The object of the study was 57 patients with CTDHC who underwent various types of transplantation over the past 11 years. The study was carried out by the historical-archival method, in retrospective mode. Dispensary journals, outpatient patient records, and annual reports for 11 years (from January 1, 2008 to September 1, 2019) were studied. The calculations were carried out on the program Statistica 6.0 for Windows.
Results. In the periodfrom 01.01.2008 to 01.09.2019, 57patients of the regional oncohematological center for children and adolescents named after Professor V. I. Gerain underwent 62 different HSCTs, 5 of which were repeated. HSCT was effective in 77.2 %> of cases; the total mortality in the cohort was 22.8 %>. Patients underwent two types of transplantation — autologous and allogeneic. The predominant type of transplantation was allogeneic — 64.9 %>, including from histocompatible related donors — 62.1 %>, unrelated — 35 %>. Diseases in which transplantation was necessary and performed: hemoblastoses (including acute lymphoblastic, myeloblastic, myelomonocytic, megakaryocytic, bi-phenotypic leukemia), solid tumors and hematological diseases. The availability of BMT methods is indicated by a high percentage of transplanted patients 5 %> (n = 54, 2008-2018) of the total number of cases of newly diagnosed malignant neoplasms in children in the Chelyabinsk region (abs. — 1022). Post-transplant GVHD was recorded in 15 (40.5 %>) of 37 cases of allogeneic transplantations, 12 (80 °%o) patients had GVHD, and 3 (20 %) had hRTP.
Conclusions. The results summarized in this study indicate a highly effective cooperation of the regional oncohematological center for children and adolescents named after Professor V. I. Gerain and four federal transplant centers in the interests of pediatric patients with malignant neoplasms and malignant blood diseases, which became available at different stages of program treatment all types of transplantation.
Keywords: children, oncology, hematology, transplantation
Актуальность. Онкология, и в первую очередь онкогематология, является той областью медицины, в которой за период уже более 30 лет использование стволовых клеток прошло все этапы от экспериментального изучения до широкого эффективного клинического применения [13].
Стволовые клетки — это клетки, способные самореплицироваться неопределенный период времени, равный жизни организма. Они обладают тремя принципиально важными свойствами: способностью к самообновлению, возможностью дифференцироваться в различные типы зрелых клеток и поддержанием стабильности пула стволовых клеток [10].
Одним из самых главных направлений применения клеточных технологий в онкологии является использование гемопоэтиче-ских и мезенхимальных стволовых клеток костного мозга в качестве заместительной клеточной терапии, в первую очередь для лечения миело- и лимфопролиферативных
заболеваний и коррекции кроветворения и иммунодефицитных состояний после хи-мио- и радиотерапии больных с солидными новообразованиями. При этом следует особо отметить, что высокодозная химиотерапия злокачественных опухолей стала возможной лишь в сочетании с трансплантацией стволовых клеток периферической крови [13].
Первая попытка применить донорский костный мозг для лечения пациентов, больных лейкозами, была предпринята в XIX столетии. В 1891 г двое французских врачей, Brown-Sequard и d'Arsonaval, давали больным человеческий костный мозг перораль-но. Следующее упоминание способа лечения с использованием костного мозга встречается после почти пятидесятилетнего перерыва: в 1937 г. Schretzenmayer предложил внутримышечные инъекции свежеаспирированно-го аутологичного или аллогенного костного мозга от случайных доноров больным анемиями, а уже в 1939 г. было описано внутривенное и внутрикостное введение больным
костномозговой взвеси. Год спустя, в 1940 г., в журнале JAMA Morrison и Samwack опубликовали наблюдение за больным апластиче-ской анемией, картина крови которого полностью нормализовалась после инъекции в грудину 13 мл костного мозга от брата.
Первая публикация по использованию трансплантации костного мозга (ТКМ) в клинике появилась в 1957 г (Thomas E. D. et al.). В статье рассматривались технические подробности аспирации костного мозга из подвздошной кости донора, приготовление костномозговой взвеси, возможность ввести взвесь больному без эмболии легких. Впервые приживление трансплантата было получено в 1959 г. Томасом и соавторами у двоих детей после тотального облучения в дозах 1140 и 850 рад и ТКМ от сингенных доноров. Оба ребенка вскоре погибли от рецидива лейкоза.
Новая волна интереса к ТКМ возникла с открытием законов гистосовместимости и возможностей тканевого типирования. Большинство иммунологических правил, использующихся при ТКМ, было открыто и разработано в опытах на мышах в период 1967-1972 гг. (van Bekkum, Trentin) и на собаках к 1972 г. (Thomas, Storb). Опираясь на эти правила, группа врачей под руководством E. D. Thomas с 1969 по 1973 г. выполнила около 50 аллогенных ТКМ при апласти-ческой анемии и лейкозах, приблизительно каждый третий больной пережил год после операции, сохраняя функционирующий трансплантат. Приобретенный опыт такого вида лечения послужил Томасу и его коллегам в начале 70-х гг. прошлого столетия основанием для разработки первого в мире протокола проведения ТКМ у больных лейкозами и апластической анемией. К этому времени были предварительно изучены и сформулированы: метод иммуносупрес-сии реципиента для предупреждения отторжения трансплантата (тотальное облучение тела и циклофосфан), условия безопасной внутривенной инфузии большого количества костномозговых клеток, необходимость использования в качестве доноров костного мозга подобранных по HLA сиблингов, методика дополнительной иммуносупрессии в течение 3 месяцев после ТКМ для контро-
ля течения реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) [10].
В 1977 г. (Thomas et al.) были опубликованы результаты лечения первых 100 больных по новому протоколу, в 94 случаях зарегистрировано приживление трансплантата, 47 больных умерли в течение первых 100 дней, у 31 развился рецидив болезни. На момент завершения исследования были живы 17 пациентов, ремиссию сохраняли 13. Поскольку основными причинами неуспеха лечения первых 100 больных по протоколу ТКМ оказались ранняя смертность и рецидивы гемобластозов, с конца 70-х гг. в большинстве центров ТКМ начали выполнять в стадии ремиссии, то есть при минимальной опухолевой массе. С тех пор началась современная эра ТКМ — метода, вносящего в лечение гемобластозов принципиально новые факторы воздействия на опухоль [14].
Трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) называется введение гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) донора реципиенту с целью частичного или полного замещения кроветворения после предварительного назначения ему цитоста-тических препаратов и/или лучевой терапии, обеспечивающих иммунологическую толерантность и приживление трансплантата [1].
Выбор источника ГСК для проведения конкретной трансплантации зависит от характера основного заболевания и его стадии, клинического протокола, предпочтений врача, донора или его родителей и от наличия клинических противопоказаний к получению того или иного источника [4].
Основными источниками ГСК для трансплантации являются клетки костного мозга (КМ) — содержание ГСК 1-3 % и периферические стволовые клетки крови (ПСКК) — содержание ГСК в норме 0,01-0,1 %, после мобилизации — до 2 %. Менее традиционным источником ГСК служит пуповинная кровь (ПК) — содержание ГСК на 38-й неделе беременности около 1 %. Каждый из источников имеет преимущества и недостатки (табл. 1), которые при выборе трансплантата рассматриваются в контексте характера заболевания, совместимости по генам HLA-системы, а также возраста, веса реципиента и донора [10].
Таблица 1. Источники гемопоэтических стволовых клеток
Источник
Характеристика
со
о
« 2
н т с
а
• «Традиционный» источник стволовых клеток;
• требует проведения забора в операционной (под общей или местной анестезией), 20-30 мл/кг веса реципиента (клеточность трансплантата должна составить
> 3 х 108 ядросодержащих клеток на 1 кг веса реципиента);
• состав забранного костного мозга включает в себя не только ГСК собственного костного мозга, но и элементы стромы (костные обломки, жир, фибробласты
и другие клетки), а также примесь периферической крови из повреждаемых кровеносных сосудов;
• низкий уровень осложнений (осложнения анестезии, местные нейропатии, боль, локальная инфекция), серьезные осложнения встречаются редко (2-3 на 1000);
• возможные преимущества включают относительно низкое содержание Т-клеток;
• используется преимущественно при аллотрансплантации
• Требует мобилизации клеток-предшественников донора с помощью химиотерапии, гемопоэтических ростовых факторов или того и другого,
в среднем 1-3 процедуры афереза (конечная доза до 10-50 CD34+ в 1 мм3);
• низкий уровень осложнений (тромбоз катетера и/или инфекция, тромбоцитопения, гипокалиемия, артериальная гипотензия, осложнения, обусловленные использованием ростовых факторов);
• преимущества включают более быстрое приживление и при проведении аутологической трансплантации возможность более низкого уровня контаминации опухолевыми клетками;
• используется преимущественно при аутотрансплантации
ь в
о р
к
к с
е
р
е ф
и р
е
С
• Забирается из пуповинного остатка или плаценты после родов (50-150 мл), забор должен быть выполнен во время или в течение 1-3 минут после отхождения плаценты;
• общий клеточный состав пуповинной крови сходен с таковым периферической крови и включает большое количество эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов, но с определенной степенью разведения за счет объема используемого антикоагулянта;
• хранится для возможного использования у этого же человека в дальнейшей жизни или криоконсервируется в банке после HLA-типирования для использования
у других реципиентов;
• по сравнению с костным мозгом и ГСК периферической крови пуповинная кровь содержит ГСК с более высоким потенциалом пролиферации и самообновления;
• трансплантация пуповинной крови ассоциируется с меньшей степенью РТПХ по сравнению с трансплантацией ГСК костного мозга как в группе совместимых родственных, так и неродственных доноров
ь в
о р
к
н н и в о
п £
С целью повышения целлюлярности используется праймирование КМ — введение донору гранулоцитарного колониестимули-рующего фактора (Г-КСФ) в дозе 5-10 мкг/кг за 1-3 дня до миелоэксфузии. Это также приводит к изменению баланса от ТЫк ^2-клеткам в трансплантате, что вызывает дополнительный иммуноопосредованный супрессивный эффект, связанный со снижением реактивности Т-клеток. Эффективное удаление зрелых Т-клеток из материала ГСК
снижает как частоту, так и тяжесть острой и хронической РТПХ [7].
Суть ТГСК заключается в следующем. Сначала больной получает терапию кондиционирования (то есть химиотерапию высокими дозами препаратов, иногда в сочетании с тотальным облучением всего тела), которая подавляет функционирование его костного мозга. Затем больному внутривенно вводится суспензия гемопоэтических стволовых клеток, которые постепенно заселяют его
костный мозг и восстанавливают кроветворение [8].
Существуют два основных типа ТГСК:
I. При аутологичной трансплантации (ауто-трансплантация, аутоТГСК) больному вводят его собственные ГСК, взятые у него заранее в ходе лечения (например, после нескольких блоков химиотерапии) и хранившиеся в замороженном виде до момента трансплантации. АутоТГСК чаще всего применяется при лечении злокачественных солидных опухолей: различных лимфом, нейробластомы, опухолей головного мозга и др. Смысл этой процедуры заключается в том, что она позволяет проводить лечение высокими дозами химио-препаратов. Такие дозы нельзя использовать при обычной химиотерапии, так как они приводят к необратимому повреждению костного мозга. Но если у больного заранее взято достаточное количество ГСК, то можно провести высокодозную химиотерапию, после чего ввести больному его собственные сохраненные клетки. Эти клетки приживаются в костном мозге и восстанавливают кроветворение. Так как используются собственные клетки, при аутоТГСК отсутствуют иммунные осложнения, такие как реакция «трансплантат против хозяина». К сожалению, аутоТГСК эффективна далеко не при всех болезнях [2].
Показаниями для проведения аутологич-ной трансплантации являются:
- лимфома Ходжкина, неходжкинские лим-фомы — трансплантация проводится при неэффективности стандартной терапии или рецидиве заболевания;
- множественная миелома — проводится как один из основных этапов лечения большинству из впервые выявленных пациентов;
- острые лейкозы — рассматриваются как противопоказание для аутологичной трансплантации за исключением острого промие-лоцитарного лейкоза или в рамках исследовательских протоколов;
- злокачественные опухоли некроветворной системы — рак яичка, некоторые виды сарком (в частности, саркома Юинга), глио-бластома;
- аутоиммунные заболевания — рассеянный склероз, другие аутоиммунные заболевания нервной системы, системная склеродермия, тимома [15].
II. При аллогенной трансплантации (ал-лотрансплантация, аллоТГСК) больному вводят гемопоэтические стволовые клетки донора. Этот донор может быть родственным либо неродственным; в последнем случае необходима сложная процедура его подбора через регистры доноров гемопоэ-тических стволовых клеток. При гапло-идентичной ТГСК (гаплоТГСК) донором является HLA-гаплоидентичный родственник первой степени родства (родитель, сиблинг или ребенок), который частично совместим с пациентом, как минимум по одному из гаплотипов. Также выделяют синген-ную ТГСК, которая возможна при наличии у потенциального реципиента однояйцевого близнеца, способного стать донором стволовых клеток. При этом отсутствует иммунологический барьер для трансплантации, поскольку хозяин и донор генетически идентичны. В то же время сингенная ТГСК не может быть использована при генетических заболеваниях, она может быть применима только в тех случаях, когда популяция клеток-предшественников реципиента является патологической в результате приобретенных заболеваний [9].
Режим подготовки к аллоТГСК используется с целью создания оптимальных условий для приживления донорских ГСК. Интенсивность кондиционирования определяется двумя основными характеристиками: миелосупрессией (миелоаблативность режима) и иммуносупрессией. Кондиционирование может быть обеспечено только цитоста-тическими препаратами (циклофосфамид, бусульфан, мелфалан и др.) либо включать тотальное облучение.
Кондиционирование может быть миело-аблативным, то есть максимально разрушающим не только опухоль, но и КМ больного. При немиелоаблативных режимах кондиционирования делается расчет на эффект «трансплантат против опухоли» [6].
АллоТГСК принципиально отличается от высокодозной химиотерапии и аутоТКМ тем, что противоопухолевый эффект достигается не только за счет предшествующей хи-миолучевой терапии, но и за счет иммунологического механизма «трансплантат против опухоли» (Т-лимфоциты донора, присутст-
вующие в трансплантате, распознают опухолевые клетки больного как чужие и разрушают их). Это позволяет использовать в качестве режима подготовки при аллоТКМ не только миелоаблативные, обладающие значительной степенью органной токсичности, но и немиелоаблативные режимы подготовки. Такая подготовка субъективно легче переносится больными, она обладает меньшей органной токсичностью, что особенно важно для пациентов пожилого возраста или имеющих сопутствующую патологию, и в то же время содержит иммунодепрес-санты, способные обеспечить приживление трансплантата [14].
Показаниями для этого вида трансплантации являются:
• острые лейкозы и отдельные формы хронических лейкозов — в первую и последующие ремиссии;
• тяжелая апластическая анемия — при отсутствии эффекта от иммуносупрессивной терапии или при рецидиве после ее проведения;
• врожденные иммунодефицитные состояния;
• рецидивы лимфомы после аутологичной трансплантации;
• миелодиспластический синдром [15].
В связи с ограниченным количеством родственных гистосовместимых доноров, которые имеются лишь у 20-25 % больных, в последние годы нашла применение аллоТГСК от неродственных Н^А-идентичных доноров. Для этих целей созданы международные регистры, позволяющие подобрать потенциального донора костного мозга и оптимизировать прогноз у пациентов, для которых аллоТГСК предпочтительнее или является методом выбора (апластическая анемия, гемоглобинопатии, иммунодефици-ты, нарушения метаболизма). Общее число зарегистрированных доноров в мире превышает 5 миллионов человек, в том числе в России — около 10 тысяч [13].
Реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ) — одно из наиболее серьезных осложнений аллоТГСК. Это иммуноопосредо-ванный процесс, когда донорские Т-лимфоци-ты действуют на ткани реципиента, которые они распознают как чужеродные [11].
Для развития РТПХ необходимы следующие условия:
1) трансплантат должен содержать им-мунологически активные клетки (Т-лимфо-циты);
2) экспрессия на клетках реципиента антигенов, которых нет на клетках донора;
3) невозможность иммунной реакции со стороны реципиента, обеспечивающей элиминацию трансплантированных клеток [2].
Следует отметить, что РТПХ может наблюдаться независимо от степени НЬА-со-вместимости донора и реципиента, в том числе и в тех случаях, когда источником ГСК является НЬА-совместимый сиблинг. Этот феномен обусловливается малыми антигенами гистосовместимости (тНС). Малые антигены гистосовместимости — пептиды, которые совместно с МНС представлены на клеточной поверхности и способны индуцировать Т-клеточный ответ [5].
Выделяют острую (оРТПХ) и хроническую (хрРТПХ) РТПХ, которые сопровождаются поражением разных органов и характеризуются разными клиническими и гистологическими проявлениями.
Острая РТПХ диагностируется у 10-18 % больных и развивается преимущественно в течение первых 100 дней после аллоТГСК, но после немиелоаблативных режимов кондиционирования может встречаться и в более поздние сроки (так называемая поздняя оРТПХ). Также возможна и сверхтяжелая форма оРТПХ, которая возникает до восстановления нейтрофилов. Описаны случаи сочетания симптомов острой и хронической РТПХ. Диагностика оРТПХ основана прежде всего на клинических находках и нередко осуществляется методом исключения. Любая форма оРТПХ может быть ассоциирована с повышением температуры, при котором не удается обнаружить потенциального возбудителя. Основными органами, которые вовлечены при оРТПХ, являются кожа, желудочно-кишечный тракт и (реже) печень [12].
Хроническая РТПХ в отличие от острой охарактеризована хуже. За последние 25 лет частота развития хрРТПХ практически не изменилась. Причины скрыты в увеличении числа долгожителей и, следовательно, потенциальных кандидатов на возникновение
хрРТПХ, а также в повсеместном использовании периферической крови как источника ГСК. Хроническая РТПХ диагностируется у 25-80 % долгожителей после аллоТГСК.
Развитие хрРТПХ ассоциировано со значительным ухудшением качества жизни и поздней летальностью, не связанной с развитием рецидива. С другой стороны, отмечается низкая частота рецидивирования вследствие лучшего контроля над опухолевыми клетками.
Исторически принято считать, что хрРТПХ развивается спустя 100 дней после выполнения аллоТГСК. Тем не менее не исключено, что хрРТПХ может развиться и в течение первых 100 дней. Проявления хрРТПХ крайне вариабельны, что нередко затрудняет ее корректную диагностику. У многих больных отмечается полное разрешение проявлений хрРТПХ с отменой лекарственных препаратов. В то же время у других больных хрРТПХ может характеризоваться крайне тяжелым течением и рефрактерностью к проводимой терапии. Проявления хрРТПХ существенно отличаются от проявлений оРТПХ. При хрРТПХ возможно поражение любого органа, которое часто напоминает классические аутоиммунные болезни, такие как системная красная волчанка, синдром Шегрена, системная склеродермия [5].
Развитие осложнений ТГСК в посттрансплантационном периоде может быть связано с характеристиками заболевания и пре-морбидными факторами, особенностями пациента (возраст, пол, генетические особенности), осложнениями, приобретенными на фоне терапии (химио- и иммунотерапия, хирургическое лечение, облучение) и последующей ТГСК, а также с посттрансплантационными иммуноопосредованными изменениями. Особо следует отметить состояние глубокого иммунодефицита, возникающее у детей после ТГСК, протекающее на протяжении 6-12 месяцев, что требует длительной профилактики инфекций [6].
Неотъемлемой частью медицинской реабилитации после ТГСК являются лечебно-оздоровительная физическая культура (кинезиотерапия), психолого-социальная работа и образовательная программа, причем объектом реабилитации является вся семья в целом, включая родителей пациента, его
братьев и сестер, без чего невозможна эффективная социальная интеграция ребенка [3].
С одной стороны, ТГСК является безальтернативным стандартом лечения ряда агрессивных гемобластозов, синдромов костномозговой недостаточности и врожденных иммунодефицитов, с другой стороны, ТГСК остается методом, ассоциированным с высоким риском развития тяжелых, подчас инва-лидизирующих и смертельных осложнений [1]. Осложнения возникают в разные сроки от ТГСК, но риск их развития сохраняется в течение всей жизни, что требует динамического наблюдения пациента [5].
Развитие трансплантационных центров в федеральных клиниках за последние годы дает все больше возможностей пациентам из регионов быть трансплантированными. Технологии трансплантации высокозатратные, требуют специальной подготовки кадров и высокотехнологичной материальной базы. В то же самое время при лечении большинства онкологических и злокачественных гематологических заболеваний ТКМ является лишь одним из этапов длительного программного лечения пациента. В этих условиях наиболее целесообразна кооперация региональных и федеральных клиник, когда пациент получает интенсивную полихимиотерапию по протоколу в регионе и только на этап трансплантации переводится в федеральную клинику. Такое сотрудничество возможно при наличии стандартизованных программ лечения пациентов и соответствующего кадрового и материального обеспечения специализированных служб регионов.
Целью исследования был анализ применения трансплантационных технологий в региональном центре детской онкологии и гематологии.
Перед исследователями стояли следующие задачи:
1. Определить объемы ТКМ, которые были выполнены в период с 01.01.2008 по 01.09.2019 пациентам ЧДОГЦ по разным показаниям.
2. Проанализировать эффективность сотрудничества между региональным центром детской онкологии и гематологии и федеральными центрами трансплантации: определить объемы ежегодно проводимых транс-
плантаций с 2008 по 2019 г. по четырем федеральным центрам.
3. Определить соотношение трансплантированных пациентов к впервые выявленным за 2008-2018 гг. включительно.
4. Изучить частоту отдельных видов трансплантаций.
5. Изучить нозологические показания для трансплантации у пациентов ЧДОГЦ, получивших ТКМ.
6. Проанализировать эффективность первичных и повторных трансплантаций, проведенных пациентам ЧДОГЦ (летальность, общая выживаемость).
7. Проанализировать частоту и тяжесть осложнений, возникших после трансплантации у пациентов ЧДОГЦ с 01.01.2008 по 01.09.2019.
Материалы и методы. Объектом исследования стали 57 пациентов ЧДОГЦ, которым на условиях кооперации между региональ-
ными и федеральными центрами в ходе программного лечения по поводу злокачественных заболеваний крови и злокачественных новообразований были выполнены разного вида трансплантации за последние 11 лет.
Исследование проводилось историко-ар-хивным методом, в ретроспективном режиме. Были изучены диспансерные журналы, амбулаторные карты пациентов и годовые отчеты за 11 лет (с 01.01.2008 по 01.09.2019).
Расчеты среднего возраста, показателя выживаемости, летальности проводились с помощью программы Statistica 6,0 for Windows.
Результаты и обсуждение. За период с 01.01.2008 по 01.09.2019 когорта пациентов ЧДОГЦ, которым была проведена трансплантация, составила 57 человек. Это были 30 мальчиков и 27 девочек (М : Ж — 1,1 : 1) в возрасте от нескольких месяцев до 18 лет. Средний возраст пациентов на момент трансплантации составил 8,3 года (рис. 1).
30
и
<Ц
и
о « 25 -
<Ц
о
и н 20 -
о
<D
к « 15
о
и
(D о 10
«
« 5
о
о
ю
< 0
25
10 11 11
0-3 года
4-10 лет 11-14 лет
Возрастные группы
15-18 лег
Рис. 1. Возрастная структура пациентов ЧДОГЦ, которым была проведена трансплантация (2008-2019 гг.)
Возрастная структура пациентов распределилась следующим образом: группа от 0 до 3 лет — 10 человек (17,5 %); от 4 до 10 лет— 25 человек (43 %); от 11 до 14 лет — 11 человек (19,25 %); от 15 до 18 лет — 11 человек (19,25 %). Так, почти каждый второй трансплантированный из ЧДОГЦ пациент был дошкольного или младшего школьного возраста.
Пациенты из проходивших лечение в ЧДОГЦ в 2008-2019 гг., которым требова-
лась трансплантация, направлялись в четыре центра, осуществляющих трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток: НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева (г. Москва), Российскую детскую клиническую больницу ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н. И. Пирогова Минздрава России (г. Москва), НИИ ДОГиТ им. Р. М. Горбачевой (г. Санкт-Петербург) и ГБУЗ СО «Областная детская клиническая больница № 1» (г. Екатеринбург) (рис. 2).
Рис. 2. Число трансплантированных пациентов из ЧДОГЦ по федеральным центрам (п = 57, 2008-2019 гг.)
■ НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева РДКБ РНИМУ им. Н. И. Пирогова
■ НИИ ДОГиТ им. Р. М. Горбачевой
■ ГБУЗ СО «Областная детская клиническая больница № 1»
Большинство трансплантированных пациентов из ЧДОГЦ получили данную технологию в НИИ ДОГиТ им. Р. М. Горбачевой (г. Санкт-Петербург) — 31 пациент (54 %). Меньше пациентов трансплантировано в других центрах: ГБУЗ СО «Областная детская клиническая больница № 1» (г. Екатеринбург) — 13 (23 %), НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева (г. Москва) — 10 (18 %), РДКБ РНИМУ им. Н. И. Пирогова (г. Москва) — 3 (5 %).
Сотрудничество ЧДОГЦ с трансплантационными центрами на условиях кооперации позволило обеспечить данной технологией всех нуждающихся пациентов региона. При этом в подавляющем большинстве случаев пациенты в названных центрах получа-
ли только собственно ТГСК, а остальное программное лечение — в региональном центре. Такого типа взаимодействия позволяют выполнять трансплантации по абсолютным и относительным показаниям своевременно, а также быстро освобождать специализированные трансплантационные койки для следующих пациентов.
За эти годы отрабатывался не только процесс взаимодействия федеральных и регионального ЧДОГЦ, но расширялись возможности трансплантационных центров и показания к трансплантации, что заметно по увеличению числа ежегодных трансплантаций (рис. 3). Собственно трансплантаций 57 пациентов получили всего 62. Пятерым пациентам понадобились повторные трансплантации.
о
Ч 5
т
<и
й
О о
16 14 12 10 8 6 4 2 0
15
12
о
8
5 1 5 1
2 2 2 1 0 II 1 1
2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018 2019
Год
Рис. 3. Количество трансплантаций пациентам ЧДОГЦ по годам (п = 57, 2008-2019 гг.)
В 2008 г. был трансплантирован только 1 пациент из ЧДОГЦ, а уже спустя 10 лет — 15 трансплантаций.
За последние 11 лет доля пациентов детского возраста с онкологическими заболеваниями, получивших лечение с транс-
Когорте пациентов проводилось два вида трансплантации — аутологичная и аллоген-ная. Преобладала аллогенная трансплантация — 37 человек (64,9 %), из которых 23 трансплантации (62,1 %) были от гисто-совместимых родственных доноров, а 14 (37,9 %) — неродственных.
Аутологичная трансплантация в сочетании с высокодозной химиотерапией проводилась в 20 случаях (35,1 %). Данный вид трансплантации проводился пациентам с солидными опухолями, такими как саркома Юинга, нейробластома, медуллобласто-ма, нефробластома и лимфома Ходжкина, что соответствует признанным показаниям к аутологичной трансплантации.
Нозологическая структура пациентов трансплантированной когорты ЧДОГЦ разнообразна (рис. 4).
Подавляющее большинство трансплан-
плантацией, составила 5 % от всех впервые выявленных в Челябинской области. Всего за 10 лет первичных пациентов с ЗНО и ЗЗК было зарегистрировано 1022, а пациентов, которым за это время была проведена трансплантация, — 54 человека (табл. 2).
таций проводилось для пациентов с гемо-бластозами — 29 случаев из 57 (52 %). Реже эта процедура назначалась пациентам с солидными опухолями — 19 человек (34 %), наиболее редко — пациентам с гематологическими заболеваниями — 8 человек (14 %).
Онкологические и гематологические заболевания были распределены следующим образом (табл. 3): гемобластозы — 29 человек (50,8 %), среди которых выделяли острый лимфобластный лейкоз (15 человек, 51,7 %), острый миелобластный лейкоз (8 человек, 27,5 %), острый миеломоноцитарный лейкоз (2 человека, 6,9 %), острый мегакариоцитар-ный лейкоз (3 человека, 10,5 %), также у одного пациента был диагностирован острый бифенотипический лейкоз (3,4 %). Среди 19 пациентов, трансплантированных с солидными опухолями, были неравномерные группы со следующими ЗНО: нейробласто-
Таблица 2. Доля детей, получивших трансплантацию, по отношению к числу впервые выявленных с ЗНО и ЗКК в Челябинской области за 10 лет (2008-2018 гг.)
Год Впервые выявленные пациенты детского возраста с ЗНО в Челябинской области, абс. (п = 1022) Трансплантированные пациенты из Челябинской области, абс./% (п=54 / 5 %)
2008 72 1 (1 %)
2009 78 0 (0 %)
2010 85 2 (2 %)
2011 90 2 (2 %)
2012 92 2 (2 %)
2013 74 1 (1 %)
2014 103 5 (5 %)
2015 110 9 (9 %)
2016 101 5 (5 %)
2017 110 12 (12%)
2018 107 15 (15%)
ма — 6 человек (31,6 %), саркома Юинга — 5 человек (26,5 %), лимфомы — 4 человека (21 %), нефробластома — 1 человек (5,2 %), медуллобластома — 2 человека (10,5 %), паратестикулярная эмбриональная рабдо-миосаркома — 1 человек (5,2 %). С гемато-
логическими заболеваниями получили трансплантацию 8 пациентов со следующими нозологиями: анемия Фанкони — 3 человека (37,5 %), приобретенная апластическая анемия — 4 человека (50 %), врожденная дизэри-тропоэтическая анемия — 1 человек (12,5 %).
■ Гемобластозы ■ Солидные опухоли ■ Гематологические заболевания
Заболевания Кол-во больных, абс. Доля от общего числа, %
Острый лимфобластный лейкоз 15 51,7
Острый миелобластный лейкоз 8 27,5
Гемобластозы Острый мегакариоцитарный лейкоз 3 10,5
Острый миеломоноцитарный лейкоз 2 6,9
Крупноклеточная В-лимфома и острый Т-лимфобластный лейкоз с разницей в 6 лет 1 3,4
Бифенотипический лейкоз 1 3,4
Нейробластома 6 31,6
Саркома Юинга 5 26,5
Солидные опухоли Лимфома 4 21
Медуллобластома 2 10,5
Нефробластома 1 5,2
Паратестикулярная эмбриональная рабдомиосаркома 1 5,2
Приобретенная апластическая анемия 4 50
Гематологические заболевания Анемия Фанкони 3 37,5
Врожденная дизэритропоэтическая анемия 1 12,5
Рис. 4. Нозологическая структура когорты трансплантированных пациентов из ЧДОГЦ (2008-2019 гг.)
Таблица 3. Нозологическая структура когорты трансплантированных пациентов ЧДОГЦ (2008-2019 гг.)
Были еще пациенты, получившие ТКМ, с наследственными и врожденными заболеваниями (остеопетроз, ИДС и др.), не включенные в этот анализ.
Особый случай — пациентка с синдромом Ниймеген, в анамнезе которой имелись крупноклеточная В-лимфома и острый Т-лимфобластный лейкоз с разницей в 6 лет, трансплантированная с отличным результатом во второй ремиссии лейкоза.
К сожалению, в пяти случаях (8,7 %) первая трансплантация была неэффективна и была возможность выполнить повторную трансплантацию. Это случилось у трех пациентов с острым лимфобластным лейкозом, по одному с анемией Фанкони и врожденной дизэритропоэтической анемией. В трех случаях и повторная трансплантация оказалась также неэффективной.
Летальность в когорте трансплантированных пациентов из ЧДОГЦ за 11 лет составила 22,8 % (13 пациентов). Из всей когорты в 57 пациентов, перенесших трансплантацию, на момент исследования живы 44 человека (77,2 %).
Одно из главных специфических осложнений аллогенной ТГСК — реакция «трансплантат против хозяина». Несмотря на проводимую профилактику, в нашем исследовании эта реакция наблюдалась в 15 (40,5 %) из 37 случаев аллогенных трансплантаций. У 12 (80 %) пациентов развилась острая реакция, у 3 (20 %) — хроническая. Среди всех пациентов с острой РТПХ преобладала II степень тяжести — 6 человек (50 %) против I и III степеней — 4 человека (33,4 %) и 2 человека (16,6 %) соответственно. Преимущественная локализация — кожа и органы зрения. Среди других осложнений встречались септические, мукозиты слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта различной степени тяжести, фебрильная нейтропения, геморрагический цистит, токсический гепатит и токсикодермия.
Заключение. В результате исследования было определено, что за период с 01.01.2008 по 01.09.2019 всего 57 пациентам областного онкогематологического центра для детей и подростков имени профессора В. И. Герай-на ГБУЗ ЧОДКБ было проведено 62 различные ТГСК, 5 из которых были повторными.
При этом в нашей когорте ТГСК оказалась эффективной в 77,2 % случаев, общая летальность в когорте составила 22,8 %.
Пациентам из ЧДОГЦ проводилось два вида трансплантации — аутологичная и ал-логенная. Преобладающим видом трансплантации была аллогенная — 64,9 %, в том числе от гистосовместимых родственных доноров — 62,1 %, неродственных — 35 %.
ЧДОГЦ активно на условиях кооперации сотрудничает с федеральными центрами, занимающимися трансплантацией. Пациенты, которым требовался такой вид лечения, направлялись в четыре центра: НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева (г. Москва), Российскую детскую клиническую больницу ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н. И. Пирогова Минздрава России (г. Москва), НИИ ДОГиТ им. Р. М. Горбачевой (г. Санкт-Петербург) и ГБУЗ СО «Областная детская клиническая больница № 1» (г. Екатеринбург). Наибольшие объемы трансплантаций пациентам из ЧДОГЦ были выполнены в НИИ ДОГиТ им. Р. М. Горбачевой (31 трансплантация). В последние два-три года развивающийся трансплантационный центр ГБУЗ СО «Областная детская клиническая больница № 1» г. Екатеринбурга стал брать на себя значительные объемы детей из Челябинской области.
С каждым годом количество трансплантаций увеличивается: так, в 2018 г. для детей ЧДОГЦ их было проведено уже 15, что позволяет судить о востребованности и эффективности технологии и необходимости дальнейшего развития данного направления. С другой стороны, эти цифры свидетельствуют о доступности ТКМ для пациентов региона.
Заболевания, при которых была необходима и была выполнена трансплантация пациентам из ЧДОГЦ, разнообразны: гемо-бластозы (в том числе острый лимфобласт-ный, миелобластный, миеломоноцитарный, мегакариоцитарный, бифенотипический лейкозы), солидные опухоли и гематологические заболевания.
О доступности методик ТКМ говорит и высокий, 5 %, показатель доли трансплантированных пациентов (п = 54, 2008-2018 гг.) от общего числа случаев впервые выявленных с ЗНО детей в Челябинской области (абс. — 1022).
РТПХ в послетрансплантационном периоде была зарегистрирована в 15 (40,5 %) из 37 случаев аллогенных трансплантаций, у 12 (80 %) пациентов — оРТПХ, у 3 (20 %) — хрРТПХ.
Технологии трансплантации высокозатратные, требуют специальной подготовки кадров и высокотехнологичной материальной базы. В то же самое время при лечении большинства онкологических и злокачественных гематологических заболеваний ТКМ является лишь одним из этапов длительного программного лечения пациента. В этих условиях наиболее целесообразна кооперация региональных и федеральных клиник, когда пациент получает интенсив-
Литература
1. Афанасьев Б. В., Зубаровская Л. С., Моисеев И. С. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток у детей: настоящее, проблемы, перспективы // Рос. журн. детской гематологии и онкологии (РЖДГиО). - 2015. - Т. 2, № 2. - С. 28-42.
2. Вахонина Л. В., Вяткин И. Н. и др. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток в Областной детской клинической больнице № 1 г. Екатеринбурга. Результаты работы за период с 2006 по 2016 г. // Рос. журн. детской гематологии и онкологии (РЖДГиО). - 2017. - Т. 4, № 2. - С. 91-99.
3. Володин Н. Н., Касаткин В. Н., Цейтлин Г. Я. и др. Стратегия медико-психолого-социальной реабилитации детей с гематологическими и онкологическими заболеваниями // Онкогематология. - 2015. - Т. 1, № 1. - С. 7-15.
4. Грицаев С. В., Павлова И. Е., Семенова Н. Ю. Отдельные аспекты трансплантации гемопоэтических стволовых клеток онкогематологическим больным (лекция) // Вестн. гематологии. - 2015. - № 3. - С. 9-29.
5. Киргизов К. И. Поздние осложнения у детей, перенесших трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (обзор литературы) // Рос. журн. детской гематологии и онкологии (РЖДГиО). - 2017. - Т. 4, № 2. - С. 29-39.
6. Мамаев Н. Н., Гиндина Т. Л., Афанасьев Б. В. Достижения и проблемы трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток у больных с цитогенетиче-ски неблагоприятными вариантами острых
ную полихимиотерапию по протоколу в регионе и только на этап трансплантации переводится в федеральную клинику. Такое сотрудничество возможно при наличии стандартизованных программ лечения пациентов и соответствующего кадрового и материального обеспечения специализированных служб регионов.
Итоги, подведенные в данном исследовании, свидетельствуют о высокоэффективной кооперации регионального ЧДОГЦ и четырех федеральных трансплантационных центров в интересах пациентов детского возраста с ЗНО и ЗЗК, которым на разных этапах программного лечения стали доступны все виды трансплантации.
Transliteraciya
1. Afanas'ev B. V., Zubarovskaya L. S., Moi-seev I. S. Allogennaya transplantaciya gemo-poeticheskih stolovyh kletok u detej: nastoyas-hchee, problemy, perspektivy // Ros. zhurn. detskoj gematologii i onkologii (RZHDGiO). -2015. - T. 2, № 2. - S. 28-42.
2. Vahonina L. V, Vyatkin I. N. i dr. Transplantaciya gemopoeticheskih stvolovyh kletok v Oblastnoj detskoj klinicheskoj bol'nice № 1 g. Ekaterinburga. Rezul'taty raboty za period s 2006 po 2016 g. // Ros. zhurn. detskoj gematologii i onkologii (RZHDGiO). - 2017. - T. 4, № 2. - S. 91-99.
3. Volodin N. N., Kasatkin V. N., Ceitlin G. Ya. i dr. Strategiya mediko-psihologo-social'noi re-abilitacii deteí s gematologicheskimi i onkolog-icheskimi zabolevaniyami // Onkogematologiya. - 2015. - T. 1, № 1. - S. 7-15.
4. Gricaev S. V., Pavlova I. E., Semenova N. Yu. Otdel'nye aspekty transplantacii gemopoeticheskih stvolovyh kletok onkogematologicheskim bol'nym (lekciya) // Vestn. gematologii. - 2015. -№ 3. - S. 9-29.
5. Kirgizov K. I. Pozdnie oslozhneniya u detej, perenesshih transplantaciyu gemopoeticheskih stvolovyh kletok (obzor literatury) // Ros. zhurn. detskoj gematologii i onkologii (RZHDGiO). -2017. - T. 4, № 2. - S. 29-39.
6. Mamaev N. N., Gindina T. L., Afa-nas'ev B. V. Dostizheniya i problemy transplantacii allogennyh gemopoeticheskih stvolovyh kletok u bol'nyh s citogeneticheski neblagopri-yatnymi variantami ostryh lejkozov (obzor lit-
лейкозов (обзор литературы) // Клин. онкоге-матология. - 2019. - Т. 12, № 2. - С. 111-119.
7. Масчан М. А. Деплеция альфа/бета-Т-лимфоцитов — надежная платформа для развития трансплантации гемопоэтических стволовых клеток от гаплоидентичных доноров //Рос. журн. детской гематологии и онкологии (РЖДГиО). - 2015. - Т. 2, № 3. - С. 34-38.
8. Мелкова К. Н. Аллогенная трансплантация костного мозга: ключевые аспекты и основные этапы развития // Клин. онкоге-матология. - 2012. - Т. 5, № 1. - С. 1-12.
9. Поп В. П., Рукавицин О. А. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток: перспективы и альтернативы, собственный опыт //Рос. журн. детской гематологии и онкологии (РЖДГиО). - 2017. -Т. 4, № 2. - С. 46-69.
10. Румянцев А. Г., Масчан А. А. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток у детей: рук. для врачей. - М. : Медицинское информационное агентство, 2003. - 909 с.
11. Casillas J., OeffingerK. C., HudsonM. M. et al. Identifying Predictors of Longitudinal Decline in the Level of Medical Care Received by Adult Survivors of Childhood Cancer: A Report from the Childhood Cancer Survivor Study // Health Serv. Res. - 2015. - Vol. 50, № 4. -P. 1021-1042.
12. Holtan S., Pasquni M., Weisdorf D. Acute graft-versus-host disease: a bench-to-bedside update // Blood. - 2014. - Vol. 124, № 3. -P. 363-373.
13. Kekre N., Antin J. Hematopoietic stem cell transplantation donor sources in the 21st century: choosing the ideal donor when a perfect match does not exist // Blood. - 2014. -Vol. 124, № 3. - P. 334-343.
14. Pole J. D., Darmawikarta D., Gassas A. et al. Subsequent malignant neoplasms in pedi-atric cancer patients treated with and without hematopoietic SCT// Bone Marrow Transplant. - 2015. - Vol. 50, № 5. - P. 721-726.
15. Sureda A., Bader P., Cesaro S. et al. Indications for allo- and auto-SCTfor haematolog-ical diseases, solid tumours and immune disorders: current practice in Europe, 2015 // Bone Marrow Transplant. - 2015. - Vol. 50, № 8. -P. 1037-1056. doi: 10.1038/bmt.2015.6.
eratury) // Klin. onkogematologiya. - 2019. -T. 12, № 2. - S. 111-119.
7. MaschanM. A. Depleciya al'fa/beta-T-lim-focitov — nadezhnaya platforma dlya razvitiya transplantacii gemopoeticheskih stvolovyh kle-tok ot gaploidentichnyh donorov // Ros. zhurn. detskoj gematologii i onkologii (RZHDGiO). -2015. - T. 2, № 3. - S. 34-38.
8. Melkova K. N. Allogennaya transplantac-iya kostnogo mozga: klyuchevye aspekty i os-novnye etapy razvitiya // Klin. onkogematologiya. - 2012. - T. 5, № 1. - S. 1-12.
9. Pop V. P., Rukavicin O. A. Allogennaya transplantaciya gemopoeticheskih stvolovyh kletok: perspektivy i al'ternativy, sobstvennyj opyt // Ros. zhurn. detskoj gematologii i onkologii (RZHDGiO). - 2017. - T. 4, № 2. -S. 46-69.
10. Rumyancev A. G., Maschan A. A. Transplantaciya gemopoeticheskih stvolovyh kletok u detei: ruk. dlya vrachei. - M. : Medicinskoe informacionnoe agentstvo, 2003. - 909 s.
11. Casillas J., OeffingerK. C., HudsonM. M. et al. Identifying Predictors of Longitudinal Decline in the Level of Medical Care Received by Adult Survivors of Childhood Cancer: A Report from the Childhood Cancer Survivor Study // Health Serv. Res. - 2015. - Vol. 50, № 4. -P. 1021-1042.
12. Holtan S., Pasquni M., Weisdorf D. Acute graft-versus-host disease: a bench-to-bedside update // Blood. - 2014. - Vol. 124, № 3. -P. 363-373.
13. Kekre N., Antin J. Hematopoietic stem cell transplantation donor sources in the 21st century: choosing the ideal donor when a perfect match does not exist // Blood. - 2014. -Vol. 124, № 3. - P. 334-343.
14. Pole J. D., Darmawikarta D., Gassas A. et al. Subsequent malignant neoplasms in pedi-atric cancer patients treated with and without hematopoietic SCT// Bone Marrow Transplant. - 2015. - Vol. 50, № 5. - P. 721-726.
15. Sureda A., Bader P., Cesaro S. et al. Indications for allo- and auto-SCTfor haematolog-ical diseases, solid tumours and immune disorders: current practice in Europe, 2015 // Bone Marrow Transplant. - 2015. - Vol. 50, № 8. -P. 1037-1056. doi: 10.1038/bmt.2015.6.
