CC BY
23
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ
УДК 616.24 - 005.6
АНАЛИЗ НОВЫХ ПОДХОДОВ К ПРОФИЛАКТИКЕ ТРОМБОЭМБОЛИИ ЛЕГОЧНОЙ АРТЕРИИ
П.А. Воробьев1, И.С. Опарин2, C.B. Сусин3
Московская медицинская академия им. И.М.Сеченова, Центральная клиническая больница РАН
Показана необходимость повсеместного внедрения Протокола профилактики тромбоэмболии легочной артерии с учетом необходимости пролонгированной тромбопрофилактики новыми препаратами. Пероральный высокоселективный ингибитор фактора Ха Ксарелто (ривароксабан), применяемый в виде одной таблетки один раз в день на протяжении не менее месяца после операции, позволяет значительно повысить комплаентность пациентов и уменьшить частоту возникновения послеоперационных венозных тромбозов и тромбоэмболии легочной артерии, снизить затраты на их лечение.
Ключевые слова: тромбоэмболия легочной артерии, профилактика, ингибитор фактора Ха ривароксабан, антитромботи-ческая терапия
Key words: prevention of venous thromboembolism, rivaroxaban, antithrombotic therapy, factor Xa inhibitor rivaroxaban
Одним из наиболее серьезных и часто встречающихся в хирургической практике послеоперационных осложнений является тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА). Ее причиной является тромбоз магистральных вен нижних конечностей и таза, развивающийся у 30% оперированных общехирургических больных, у 70—80% после травматологических и ортопедических вмешательств и более чем у половины больных с висцеральными формами рака (син-
1 Воробьев Павел Андреевич — д-р мед наук, профессор, заведующий кафедрой геронтологии и гериатрии ФППОВ ММА им. И.М. Сеченова. E-mail: mtpndm@mail.ru.
2 Опарин Игорь Сергеевич — врач-хирург, ЦКБ РАН, E-mail: igor-sergeevitch@yandex.ru.
3 Сусин Сергей Вячеславович — канд. мед наук, заместитель главного врача по хирургии.
дром Труссо)[1]. С возрастом частота послеоперационных тромбозов нарастает. Дополни -тельными факторами риска являются сахарный диабет, сердечная недостаточность и другие хронические неинфекционные заболевания. Тромбоэмболия в некоторых случаях (не так уж и часто) заканчивается внезапной смертью больного, а в случае нефатального развития процесса сопровождается тяжелой легочной недостаточностью или пневмонией, значительно повышает стоимость лечения. В мире огромная роль отводится профилактическим мероприятиям по отношению к ТЭЛА.
Долгое время профилактика ТЭЛА в нашей стране была уделом отдельных специалистов. Активно она начала внедряться в начале 2000-х годов, когда появился консенсус клиницистов разных специальностей в этой сфере, реализо-
вавшийся в 2003 г. в отраслевом стандарте «Протокол ведения больных. Профилактика тромбоэмболии легочной артерии при хирургических и иных инвазивных вмешательствах». В 2008—2010 гг. этот актуализированный документ получил статус ГОСТа, а позже был утвержден Формулярным комитетом при Президиуме РАМН.
В настоящее время отсутствуют данные о распространенности применения Протокола на территории нашей страны. Многие учреждения здравоохранения внедрили в свою лечебную деятельность эти подходы, среди них — Центральная клиническая больница РАН (Москва), где всем больным с факторами риска в отсутствие противопоказаний проводят профилактику в послеоперационном периоде. Однако применение документа федерального уровня на практике сталкивается с целым рядом трудностей и требуется перевод ГОСТа в разряд Стандартных Операционных Процедур больницы: документов, конкретизирующих требования, содержащих ответы на вопросы кто, где и когда выполняет те или иные манипуляции, кто и как мониторирует и контролирует ситуацию. В настоящее время специалисты ЦКБ РАН приступили к разработке такого нормативного документа.
До недавнего времени меры медикаментозной профилактики тромбоэмболии легочной артерии были связаны с применением различных гепаринов на протяжении 1-2 недель после операции. Лишь в начале 2000-х годов стало очевидным, что сохранение факторов риска тромбоэмболии, наличие лабораторных признаков тромбинемии (Б-димеры, РФМК) требуют пролонгации профилактики на существенно большие сроки. Очевидно, что инъекционная профилактика весьма затруднительна в условиях амбулаторного ведения больных. В связи с этим была разработана тактика перевода больных с прямых антикоагулянтов на непрямые, что и было зафиксировано в Протоколе.
Непрямые антикоагулянты требуют длительного подбора дозы, постоянного мониторирова-ния показателей свертывающей системы крови (МНО). Для пожилых больных — а именно эта категория вынуждена длительно проводить профилактику ТЭЛА — прием препаратов в дозе 1,5 таблетки является сложной проблемой комп-лаентности, как и регулярное (не реже 1 раза в месяц) выполнение исследований. Непрямые антикоагулянты обладают повышенным риском передозировки и из-за изменений чувствитель-
ности к препарату при погрешности в диете, нарушении функции печени (например, при обострении холецистита). Передозировка сопровождается тяжелыми геморрагическими осложнениями, требует дополнительных ресурсов здравоохранения и несмотря ни на что в ряде случаев заканчивается фатально. Аппараты для «домашнего» контроля МНО не применимы у большинства больных пожилого возраста из-за достаточной сложности процедуры, кроме того, они требуют калибровки (или контрольных исследований) 1—2 раза в год, так как их показатели могут существенно различаться с истинными.
В результате, по нашим наблюдениям, необходимую пролонгированную тромбопрофилак-тику получают лишь единичные больные, хотя общеизвестно, что одновременно со снижением частоты применения антикоагулянтов в послеоперационном периоде растет частота тромбозов вен и тромбоэмболий. Этот рост продолжается и после выписки больных из стационара. В связи с этим остается актуальным поиск новых препаратов для тромбопрофилактики, имеющих важные характеристики: неинъекционная форма, отсутствие необходимости титрования дозы и лабораторного контроля, выраженных геморрагических осложнений при применении, прямое антикоагулянтное действие, а не опосредованное через синтез факторов свертывания в печени, и как следствие — возможность длительного самостоятельного применения больным.
В последние годы появились серии новых препаратов таргетной терапии, направленных против отдельных конкретных молекул каскада свертывания крови. Вероятно, не будет ошибкой назвать среди них первым гирудин, избирательно воздействующий на тромбин. Позже стали появляться аналоги этого «природного» антикоагулянта: аргатробан, бивалирудин, лепирудин, ксимелагатран, мелагатран, дабигатран. Точкой приложения всех этих препаратов является тромбин.
Здесь будет целесообразно небольшое теоретическое отступление. Тромбин является сложной молекулой, принимающей участие в огромном числе самых разнообразных реакций. Вот только некоторые из них: активация полимеризации фибриногена в фибрин, активация V, IX, XI факторов свертывания крови, в результате чего образуется вновь тромбин (дублирующая петля: тромбин, таким образом, сам себя, в конечном счете, активирует), активация, после
соединения с тромбомодулином на поверхности эндотелиальной клетки, протеина С, останавливающего процесс свертывания, наконец активация тромбоцитов. Последняя реакция крайне важна, так как только тромбин и коллаген (тромбоциты сталкиваются с ним, лишь попав в ткани из сосудистого русла) способны модифицировать мембрану тромбоцита таким образом, что на ней начинается сборка факторов свертывания. Достаточно давно показано, что каскад свертывания реализуется на активированной мембране тромбоцитов, к которой факторы свертывания прикрепляются за счет ионов кальция. Без тромбоцитарной мембраны свертывание практически останавливается. Так вот, привести мембрану тромбоцитов в состояние «боевой готовности» способен — из циркулирующих в крови веществ — только тромбин. Тромбин тормозит фибринолиз, не давая до поры до времени разрушаться появляющемуся свежему тромбу. Кроме того, тромбин играет существенную роль в ангиогенезе, стимулирует пролиферацию гладкомышечных клеток, что важно для восстановления поврежденных тканей.
Для реализации такого большого числа «задач» у тромбина вокруг активного центра имеется довольно большой набор внешних активных петель и участков аминокислотной цепочки, которые способны активно и специфично взаимодействовать с разными веществами. Есть специальные сайты для фибриногена, тромбо-модулина, протеина С. Тромбин выполняет свои многочисленные функции, соединяясь одними сайтами с кофакторами (например, с тромбо-модулином), а другим сайтом — с веществом, субстратом, на которое он оказывает влияние (в данном случае — с протеином С).
Таким образом, возникает закономерный вопрос: блокируя напрямую тромбин, какое число реакций лекарственный препарат выключает? Ведь среди этих реакций могут быть как нежелательные в настоящий момент (повышенная коагуляционная активность), так и остро необходимые (репарация тканей, антикоагуля-ционный эффект, блокада фибринолиза в рыхлом тромбе). Ответа на этот вопрос пока нет. Поэтому нет ответа и на вопрос о безопасности среднесрочного и длительного применения лекарственных средств, напрямую блокирующих тромбин.
В последнее время еще одним направлением поисков универсального антиокагулянта стали разработки препаратов, воздействующих на
ключевой фактор свертывания — Xa, появилась новая группа препаратов: апиксабан, бетрикса-бан, ривароксабан, фондапаринукс. Среди этих препаратов выгодно выделяется ривароксабан (Ксарелто, Байер-Шеринг) — высокоселективный прямой ингибитор фактора Ха.
Активирующее воздействие на фактор Х с образованием активного фактора Ха играет центральную роль в каскаде свертывания крови. На Х-факторе замыкаются оба пути активации свертывания — и внешний и внутренний. Фактор X соединяется с фактором V на поверхности активированных тромбоцитов, присоединяясь к ней кальциевыми сшивками-мостиками. Этот комплекс называется протромбиназой. Начало этого процесса довольно медленное: вначале Xa стимулирует образование «запальных» доз тромбина, те, в свою очередь, активируют тромбо-цитарную мембрану и фактор V. Появление Va-фактора на тромбоцитарной мембране ускоряет и увеличивает силу действия Xa в 5 раз. Далее, образовавшийся Ха-фактор стимулирует образование тромбина, причем 1 молекула фактора Ха быстро вызывает образование около 1000 молекул тромбина. Реакция свертывания с этого момента начинает напоминать взрыв.
Ингибирование фактора Ха обеспечивает самый мощный физиологический контроль образования тромбина (но не его блокаду) и вслед за ним — фибрина. В отличие от тромбина, фактор Xa обладает лишь одним эффектом: он активирует тромбин. Блокируя лишь небольшое число молекул фактора Xa, можно добиться снижения активности тромбина в тысячи! раз, не блокируя его необходимые количества.
Среди ингибиторов Xa-фактора в нашей стране распространение получает фондапари-нукс — инъекционный антиокагулянт, воздействующий на Xa-фактор, но его действие опосредовано через антитромбин III и зависит от его присутствия. Принципиальным отличием нового препарата ривароксабана от существующих ингибиторов-антикоагулянтов прямого действия (гепарины, включая низкомолекулярные и фондапаринукс) является его непосредственное избирательное угнетение активности как свободного Ха фактора, так и связанного в про-тромбиназном комплексе. Одновременно рива-роксабан угнетает образование тромбина из протромбина, не влияя на уже циркулирующий активированный тромбин. Другими словами, он не останавливает уже идущие процессы полимеризации фибрина под действием тромбина, на-
пример, в поврежденных тканях после операции, другие тромбинзависимые реакции. Хотя показано, что препарат проникает внутрь формирующегося сгустка и приостанавливает продолженный рост тромба.
В больших дозах ривароксабан оказывает влияние на временные показатели свертывания крови: протромбиновое время, активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ). Однако эти параметры не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических эффектов ривароксабана у больных, так как он используется в дозах, которые не должны существенно менять временные показатели свертывания крови, а МНО откалибровано и провалиди-ровано только для непрямых антикоагулянтов. Ривароксабан влияет на показатель активности фактора Ха, используемого иногда для оценки действия низкомолекулярных гепаринов, но калибровочные стандарты для него отсутствуют.
Пожалуй, одним из самых значимых отличий ривароксабана от большинства известных прямых антикоагулянтов является его таблетиро-ванная форма. Вот несколько преимуществ таблетированной формы антикоагулянта: не надо обучать пациентов делать себе инъекции, больной избавлен от подкожного введения препарата и ежедневного посещения лечебного учреждения или приглашения медицинской сестры для этого. Отсутствует травмирование тканей иглой и как следствие — гематом в месте инъекции, местных аллергических реакций вплоть до некроза кожи живота. В период лечения рива-роксабаном в проведении мониторинга параметров свертывания крови нет необходимости.
Ривароксабан не кумулируется и минимально взаимодействует с другими препаратами, включая напроксен, ацетилсалициловую кислоту, клопидогрел, обладает прогнозируемой фар-макодинамикой и фармакокинетикой. Оптимальное отношение эффективности и безопасности наблюдается при применении в дозе 10 мг независимо от возраста и пола пациента; биодоступность составляет 80—100%. Риварокса-бан быстро всасывается; максимальная концентрация достигается через 2—4 ч после приема таблетки [2]. Прием ривароксабана во время приема пищи не влияет на AUC и Cmax рива-роксабана.
Фармакокинетика ривароксабана характеризуется умеренной изменчивостью; вариационный коэффициент составляет 30—40%, за исключением дня проведения операции и следу-
ющего за ней, когда изменчивость высокая (70%). В организме большая часть ривароксабана (92—95%) связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином. Объем распределения средний, составляет приблизительно 50 л.
Активные циркулирующие метаболиты ривароксабана в плазме крови не выявлены. Ривароксабан может быть отнесен к лекарственным веществам с низким уровнем клиренса (системный клиренс составляет приблизительно 10 л/ч) [2]. Конечный период полувыведения составляет 5—9 ч у молодых пациентов и 11—13 ч у пациентов пожилого возраста. Выведение риварок-сабана осуществляется в основном посредством метаболизма в печени, с участием системы ци-тохрома Р450 (CYP 3A4, CYP 2J2) и почечной экскреции неизмененного лекарственного вещества при участии транспортных систем P-gp [2]. Ривароксабан не подавляет и не индуцирует изофермент CYP 3A4 и другие важные изо-формы цитохрома.
Ривароксабан (Ксарелто®) применяют с целью профилактики венозного тромбоза и тромбоэмболии при обширных ортопедических вмешательствах на коленных и тазобедренных суставах. Назначается по 1 таблетке 10 мг 1 раз в сутки независимо от приема пищи. Первую дозу следует принимать через 6—10 ч после операции, при условии эффективного местного послеоперационного гемостаза [2]. В случае пропуска приема таблетки пациенту следует принять ривароксабан немедленно и на следующий день продолжить лечение по 1 таблетке в сутки, как и до пропуска приема таблетки.
Несмотря на то, что ривароксабан является относительно новым препаратом, имеется достаточно много доказательств его эффективности и безопасности. Так, в рамках программы RECORD, включающей контролируемые рандомизированные двойные слепые клинические исследования 3-й фазы, было проанализировано применение его более чем у 9500 пациентов [4,5,6,13]. Проводилось сравнение ривароксабана по описанной выше схеме с эноксапарином 40 мг 1 раз в сутки, лечение которым начинали за 12 ч до операции.
Ривароксабан значительно снижал частоту суммарного показателя обширных венозных тромбозов и тромбоэмболии ( венографически выявленных или симптомных случаев, ТЭЛА без летального исхода) и распространенных явлений венозного тромбоэмболизма (проксимального тромбоза глубоких вен голени, ТЭЛА без ле-
тального исхода, связанная с венозным тромбозом), которые были определены как первичные и крупные вторичные конечные точки оценки эффективности. Более того, частота симптом-ных тромбозов глубоких вен, ТЭЛА без летального исхода, связанного с тромбозами вен в группе ривароксабана была ниже, чем в группе эноксапарина: 79 (9,6%) против 160 (18,2%), p < 0,001 [6].
Через 36 дней применения ривароксабана сумма всех событий (симптомный тромбоз вен, тромбоэмболия и смерть от всех причин) составила 1,1% среди 1595 больных и была более чем в 3 раза ниже (3,7%) по сравнению с применением эноксапарина у 1558 больных с протезированием тазобедренного сустава (разница статистически достоверна. p < 0,001).
В ходе двойного слепого рандомизированного контролируемого исследования, охватывающего 2509 пациентов [4,5], подвергшихся тотальному эндопротезированию тазобедренного сустава, Ривароксабан показал себя как значительно более эффективное средство для профилактики венозных тромбоэмболических явлений по сравнению с эноксапарином и плацебо. Частота возникновения тромботических осложнений составила 0,2% в группе пациентов, получавших ривароксабан, и 2% в группе пациентов, получавших эноксапарин (p < 0,001) [4].
Исследования, включавшие по 2531 [6,7] и 3148 [8,14] пациентов с эндопротезированием коленного сустава, также выявили большую эффективность ривароксабана по сравнению с эноксапарином в качестве средства профилактики послеоперационных тромбозов.
Безопасность ривароксабана в дозе 10 мг оценивали в трех исследованиях 3-й фазы при участии 4571 пациента, которым проводилось обширное ортопедическое вмешательство на нижних конечностях (замещение коленного или тазобедренного сустава) и которые получали лечение продолжительностью до 39 дней [2].
Учитывая механизмы действия, применение ривароксабана может сопровождаться повышенным риском скрытого или явного кровотечения. Геморрагические осложнения могут проявляться слабостью, астенией, бледностью, головокружением, головной болью или отеком неясной этиологии. Признаки, симптомы и степень тяжести кровотечения (включая возможность летального исхода) будут отличаться в зависимости от его локализации, выраженности и продолжительности. Риск кровотечений может
повышаться в определенных группах пациентов, например пациентов с неконтролируемой тяжелой артериальной гипертонией или у пациентов, принимающих препараты, оказывающие влияние на гемостаз (антиагреганты, нестероидные противовоспалительные средства).
В цитируемых исследованиях продемонстрировано, что частота массивных кровотечений, являющаяся основной конечной точкой безопасности, была сравнима среди пациентов, которые получали ривароксабан и эноксапарин (0,7 и 0,3% соответственно, p = 0,1096 [8]).
Наиболее частые побочные реакции, возникшие в период лечения у пациентов и зарегистрированные в ходе трех исследований 3-й фазы, классифицированные по органам и системам (Meddra) и по частоте [2], — это анемия, пос-лепроцедурные кровоизлияния (включая послеоперационную анемию и кровотечение из раны), тошнота. Распространенные изменения лабораторных показателей: повышение уровня ЛДГ, АлАТ и АсАТ. Таким образом, очевидно, что профиль безопасности ривароксабана достаточно благоприятен.
Необходимо с осторожностью применять ривароксабан при лечении больных с почечной недостаточностью средней степени тяжести (клу-бочковая фильтрация — от 30 до 49 мл/мин), которым проводится сопутствующая терапия препаратами, приводящими к повышению концентрации ривароксабана в плазме крови. У пациентов с выраженной почечной недостаточностью концентрация ривароксабана в плазме крови может быть значимо повышена, что сопровождается риском кровотечения. Поэтому, учитывая ограниченные клинические данные относительно пациентов с явной почечной не достаточностью ( клубочковая фильтрация <30—15 мл/мин), необходимо применять ривароксабан у таких больных с осторожностью. Клинические данные о применении препарата у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клубочковая фильтрация ниже 15 мл/мин) отсутствуют.
Необходимо соблюдать осторожность при назначении ривароксабана пациентам, получающим лекарственные препараты, влияющие на гемостаз, например НПВП, ингибиторы агрегации тромбоцитов или другие антитромботичес-кие средства. При необъяснимом снижении гемоглобина или АД необходимо исключать кровотечение.
При выполнении спинномозговой (эпиду-ральной, спинальной) пункции и анестезии у пациентов, получающих антитромботические средства для профилактики тромбоэмболичес-ких осложнений, существует риск развития эпи-дуральной или спинномозговой гематомы, что может привести к продолжительному параличу. Эпидуральный катетер удаляют не ранее, чем через 18 ч после назначения последней дозы ривароксабана. Ривароксабан не следует назначать раньше чем через 6 ч после удаления эпи-дурального катетера [2]. В случае необходимости пункции назначение ривароксабана следует отложить на 24 ч.
Фармакоэкономический анализ показал, что ривароксабан является наиболее приемлемой стратегией с точки зрения затраты-эффектив-ность при использовании порогового значения затратной эффективности в 45 000 евро за QALY (дополнительный год жизни с поправкой на качество). Вероятность того, что ривароксабан будет выгодной стратегией с позиции затраты-эф-фективность после тотального эндопротезиро-вания тазобедренного сустава составила 39%, дабигатран — 32%, эноксапарин — 29%. Вероятность того, что ривароксабан будет эффективным после тотального эндопротезирования коленного сустава составила 46%, дабигатран — 30%, эноксапарин — 24%3'9'10'11,12.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Проведенный анализ подтверждает необходимость повсеместного внедрения Протокола профилактики тромбоэмболии легочной артерии с учетом необходимости пролонгированной тромбопрофилактики новыми препаратами.
Стратегия медикаментозного прямого блокирования Ха-фактора с целью эффективной и безопасной профилактики венозной тромбоэмболии представляется более обоснованной и перспективной по сравнению с прямой блокадой тромбина.
Пероральный высокоселективный ингибитор фактора Ха Ксарелто® (ривароксабан), применяемый в виде одной таблетки один раз в день на протяжении не менее месяца после операции, позволяет значительно повысить комплаен-тность пациентов и уменьшить частоту возникновения послеоперационных венозных тромбозов и тромбоэмболии легочной артерии, снизить затраты на их лечение.
ЛИТЕРАТУРА:
1. Отраслевой стандарт 91500.11.0007-2003 «Протокол ведения больных. Профилактика тромбоэмболии легочной артерии при хирургических и иных инвазив-ных вмешательствах»
2. Bayer Limited. Xarelto. IPHA Medicines Compendium, 2008 Oct 9 [online]. Available from URL: http:// www.medicines.ie
3. McCullagh L., Lesley Tilson L., Walsh C., Barry M. A Cost-Effectiveness Model Comparing Rivaroxaban and Dabigatran Etexilate with Enoxaparin Sodium as Thromboprophylaxis after Total Hip and Total Knee Replacement in the Irish Healthcare Setting// Pharmac-oeconomics. 2009. Vol. 27. № 10. P. 829-846.
4. Bengt I., Lars C., Richard J. et al. Rivaroxaban versus Enoxaparin for Thromboprophylaxis after Hip Arthro-plasty// The new england journal of medicine. 2008. Vol. 358. P. 2765-2775/
5. Kakkar A., Brenner B., Dahl O. et al. Extended duration rivaroxaban versus short-termenoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after total hip arthroplasty: a double-blind, randomised controlled trial. The RECORD2 Investigators// Lancet. 2008. Vol. 372. № 9632. P. 31-39.
6. Lassen M., Ageno W., Boris L., et al. Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after total knee arthroplasty. The RECORD 3 Investigators// New Engl. J. Med. 2008. Vol. 358. P. 2776-2786.
7. Geerts W.H., Pineo G.F., Heit J.A., Bergqvist D., Lassen M.R., Colwell C.W., Ray J.G. Prevention of venous thromboembolism: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy// Chest. 2004. Vol. 126: 338S-400S.
8. Geerts W., Bergqvist D., Pineo G. et al. Prevention of venous thromboembolism: American College Of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines. 8th ed// Chest. 2008. Vol. 133 (Suppl.6). 381s-453s
9. Cohen A., Tapson V., Bergmann J. Venous thromboem-bolism risk and prophylaxis in the acute hospital care setting (ENDORSE study): a multinational cross-sectional study// Lancet. 2008. Vol. 371. P. 387-394.
10. Eriksson B., Dahl O., Rosencher N., et al. Dabigat-ran etexilate versus enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after total hip replacement: a randomised, double blind, non-inferiority trial. The RE-NOVATE Study Group// Lancet. 2007. Vol. 370. P. 949-956.
11. Eriksson B., Dahl O., Rosencher N., et al. Oral da-bigatran etexilate vs subcutaneous enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after total knee replacement: the RE-MODEL randomised trial// J. Thromb. Haemost. 2007. Vol. 5. № 11. P. 2178-2185.
12. Buller H.R., Agnelli G., Hull R.D., Hyers T.M., Prins M.H., Raskob G.E. Antithrombotic therapy for venous thromboembolic disease: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy // Chest. 2004. Vol. 126. 401S- 428S.
13. Ansell J., Hirsh J., Poller L., Bussey H., Jacobson A., Hylek E. The pharmacology and management of the vitamin K antagonists: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest. 2004. Vol. 126. 204S-233S.
14. Agnelli G., Gallus A., Goldhaber S.Z., et al. Treatment of proximal deep-vein thrombosis with the oral direct factor Xa inhibitor rivaroxaban (BAY 59-7939): the ODIXa-DVT (Oral Direct Factor Xa Inhibitor BAY 59-7939 in Patients with Acute Symptomatic Deep-Vein Thrombosis) study// Circulation. 2007. Vol. 116. P. 180-187.
Поступила 21.07.2010
