Тромбоэмболия легочной артерии: лечение в стационаре и на амбулаторном этапе Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»



Г.Е. ГЕНДЛИН, д.м.н., профессор, А.В. МЕЛЕХОВ, к.м.н., Г.И. СТОРОЖАКОВ, акад. РАН, профессор, Е.Е. РЯЗАНЦЕВА, кафедра госпитальной терапии №2 л/ф Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова, Москва

ТРОМБОЭМБОЛИЯ ЛЕГОЧНОЙ АРТЕРИИ:

ЛЕЧЕНИЕ В СТАЦИОНАРЕ И НА АМБУЛАТОРНОМ ЭТАПЕ

Тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) представляет собой достаточно частую неотложную ситуацию. Окклюзия легочных артерий различного калибра может приводить к общему тяжелому состоянию, шоку, внезапной смерти, а у ряда больных, переживших тромбоэмболию, - к отдаленным

последствиям различной тяжести: хронической посттромбоэмболической легочной гипертензии, изменениям биомеханики дыхания и дыхательной недостаточности и т. д. В абсолютном большинстве

случаев источником тромбов, попадающих в легочные артерии (до 90% случаев), является венозная система нижних конечностей, таза, почек и, крайне редко, правые отделы сердца

и венозная система верхних конечностей [1].

Ключевые слова: тромбоэмболия легочной артерии, тромбоз глубоких вен, венозные тромбоэмболические осложнения, антикоагулянты, варфарин, дабигатрана этексилат, ривароксабан

В развитых странах и, все чаще, в России тромбоз глубоких вен (ТГВ) и ТЭЛА объединяются термином венозный тромбоэмболизм (ВТЭ), или венозные тромбоэмболические осложнения (ВТЭО). В то же время следует учитывать, что прогноз этих двух состояний неодинаков: ТЭЛА чаще, чем ТГВ, заканчивается летально [2].

Сведения о распространенности ТЭЛА неодинаковы и зависят от многих обстоятельств: изучаемых контингентов, применяемых для ее выявления методик и т. д. Так, распространенность этого состояния среди госпитализированных пациентов в США в течение 20-летнего периода с 1979 по 1999 г. оценивалась в 0,4%, а ежегодное количество - 600 тыс. случаев [2]. По данным Швейцарского регистра SWIVTER, оценивающего смертность от ВТЭ у 1 247 больных стационара, показано, что эмболии возникают достоверно чаще у пожилых пациентов, чем у лиц среднего возраста (60 против 42%, p < 0,001), у онкологических пациентов, при хронических болезнях легких, при сердечной недостаточности [3]. У лиц старше 80 лет ВТЭ возникают в тысячу раз чаще, чем у молодых: 1 на 100 тыс. и 1 на 100 человек соответственно. У лиц белой расы и у афроамериканцев частота ВТЭ примерно одинакова (1,17 и 0,77-1,41%о в год соответственно), в то время как у лиц азиатской расы и латинского происхождения - ниже (0,29 и 0,61%o в год соответственно). Гендерные различия встречаемости этой патологии незначительны - у мужчин 1,3 на 1 тыс., у женщин - 1,1 [4].

Еще меньше известно о распространенности ВТЭ в амбулаторной практике. Так, F.A. Spencer и соавт. изучили данные 1 897 амбулаторных больных с подтвержденным ВТЭ. Оказалось, что приблизительно 74% пациентов с развившимся вне стационара ТГВ и/или ТЭЛА перенесли хирургическую операцию (23%) или были госпитализированы в стационар (37%) в предшествующие три месяца. Причем у 50% из этих больных ВТЭ возник через месяц после госпитализации.

Сильными предикторами ВТЭ явились также наличие онкологического заболевания (29%) и ранее перенесенный ВТЭ (20%). Авторы показали, что профилактика антикоагулянтами в момент обследования проводилась менее чем у половины больных [5]. Сходные результаты получили 8. 8%'ееИапб и соавт. на очень большом материале - 947 454 женщины, перенесшие хирургические вмешательства с 1996 по 2001 г. [6].

Во многом сложности изучения эпидемиологии ВТЭ связаны с трудностями диагностики ТГВ и ТЭЛА. Достаточно часто ТГВ протекает бессимптомно, и ТЭЛА становится первым проявлением ВТЭ [1]. Кроме того, клиническая симптоматика легочной эмболии настолько неспецифична, что часто диагноз ставится только на аутопсии. Так, НА Воробьевой и И.А. Пономаревой показано, что при 2 833 вскрытиях, проведенных в течение 9 лет, было выявлено 170 случаев ТЭЛА, при этом в 69 случаях (40,6%) диагноз при жизни установлен не был. ТГВ был выявлен в 83% случаев тромбоэмболий, и только в 19% его клинические симптомы были выявлены

■ Сложности изучения эпидемиологии ВТЭ

связаны с трудностями диагностики тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии. Достаточно часто тромбоз глубоких вен протекает бессимптомно, и тромбоэмболия легочной артерии становится первым проявлением венозных тромбоэмболий

при жизни [7]. Авторами были проанализированы 50 историй болезни, в которых диагноз ТЭЛА при жизни не был поставлен. Ими показано, что у 100% умерших от легочной эмболии отмечалось тахипноэ, часто тахикардия свыше 100 уд/мин, электрокардиографические изменения, характерные для ТЭЛА (поворот электрической оси сердца вправо, неполная блокада правой ветви пучка Гиса, синдром 8^ш, фибрилляция предсердий и т. д.), и менее специфичные (ишемические изменения, экстрасистолия). Авторы

Таблица 1. Индекс оценки вероятности ТЭЛА по кли-

ническим данным (индекс Geneva)

Клинический признак Баллы

Возраст более 65 лет 1

ТГВ и/или ТЭЛА в анамнезе 3

Кровохарканье 2

Злокачественная опухоль (в настоящее время 2

или излеченная в предшествующий год)

Операция под общим наркозом или перелом 2

нижней конечности в предшествующий месяц

Боль в ноге с одной стороны 3

Болезненная пальпация по ходу глубоких вен

в сочетании с односторонним отеком данной 4

конечности

ЧСС 75-94/мин 3

ЧСС более 95/мин 5

Вероятность наличия ТЭЛА Сумма баллов

Низкая 0-3 балла

Средняя (промежуточная) 4-10 баллов

Высокая >11 баллов

приходят к выводу о значимости клинической симптоматики ВТЭ и необходимости выявления тромбофилических состояний. В то же время делается вывод об отсутствии типичной клинической картины у пациентов с ТЭЛА, что не исключает настороженности практического врача даже при неспецифических симптомах заболевания [7].

Нами предпринято исследование с несколько другим подходом: были изучены 87 историй болезни умерших пациентов старше 65 лет, тела которых подверглись аутопсии в течение трех лет с 2009 по 2012 г. в крупной районной больнице Москвы. У 75 из этих больных ТЭЛА была вынесена в посмертный диагноз, однако в 50 случаях легочная эмболия не была подтверждена при вскрытии. Кроме того, изучены 12 случаев, когда ТЭЛА не была диагностирована при жизни, а стала находкой при аутопсии. Таким образом, у нас имелось 50 случаев гипердиагностики, 25 случаев правильной диагностики и 12 случаев гиподиагностики ТЭЛА.

Отечественные и европейские эксперты для оценки риска ТЭЛА по клинической симптоматике рекомендуют модифицированную шкалу Geneva (табл. 1) [1, 8]. В нашем исследовании при ретроспективном подсчете этого показателя у пациентов с доказанной при аутопсии ТЭЛА было показано преобладание оценок в 3 и 4 балла. При гипердиагностике этого состояния случаев с риском, оцениваемым в 3-4 балла, было явно меньше, хотя такие оценки в этой группе также преобладали (рис. 1).

При оценке частоты состояний, считающихся предикторами ТЭЛА, оказалось, что во всех группах примерно в одинаковом количестве случаев отмечалась значительная обездвиженность пациентов, острое нарушение мозгового кровообращения и фибрилляция предсердий, но хорошо заметно их преобладание в группе с гипердиагностикой легочной эмболии (рис. 2).

Оценка клинических признаков ТЭЛА также выявила наличие таких симптомов, как тахикардия более 100 уд/мин,

одышка (в т. ч. более 20 в минуту) во всех изучаемых историях болезни примерно в одинаковом проценте случаев (рис. 3). Кроме того, важной находкой нашего исследования является то, что в очень небольшом количестве историй описаны симтптомы ТГВ, врачами не выявлялся симптом Хоманса, не проводилась проба Мозеса и т. д.

Таким образом, из представленного материала следует, что такие сильные предикторы и признаки ТЭЛА, как тахи-

Рисунок 1. Баллы оценки вероятности ТЭЛА по клиническим данным по индексу Geneva [1] в трех группах больных

67%

56%

43%

032% 32%

8%

I - 4%п I I . п

25%

II

Гипердиагностика ТЭЛА, n = 50

Диагноз подтвержден на вскрытии, n = 25

Находка при аутопсии, n = 12

□ 0 баллов □ 1 балл □ 2 балла □ 3 балла □ ? 4 баллов

Рисунок 2. Частота встречаемости предикторов ВТЭ в трех группах больных

72%

66%

72%

75%

10%

56%

48%

28%

4%

36%

Q

42%

25%

25%

1

Гипердиагностика Диагноз подтвержден Находка при аутопсии,

ТЭЛА, п = 50 на вскрытии, п = 25 n = 12

□ Резкое ограничение физической активности □ ОНМК

□ ТГВ, ТЭЛА в анамнезе □ Фибрилляция предсердий

□ Онкологическое заболевание

Рисунок 3. Оценка клинических признаков ТЭЛА в трех группах больных

56%

48%

34%

6% IEL

32% 24%

8%

1%1%

50%

10%'^

8%

Oil

25%

8% LL

17%

Гипердиагностика ТЭЛА, n = 50

Диагноз подтвержден на вскрытии, n = 25

Находка при аутопсии, n = 12

□ ЧСС > 100 в мин □ Кровохарканье □ Боль в грудной клетке □ Синкопальное

□ Одышка □ ЧДД > 20 в мин □ Кашель состояние

кардия более 95 уд/мин, наличие в анамнезе ТГВ/ТЭЛА, онкологического заболевания и т. д. [8], присутствуют во всех группах обследованных пациентов, в т. ч. у тех, у кого эмболии на вскрытии не оказалось. Это говорит о том, что эти критерии и факторы риска ВТЭ, будучи чувствительными, остаются малоспецифичными. Поэтому практический врач поликлиники и стационара обязательно должен их знать и на них ориентироваться, но для своевременного выявления легочной эмболии и венозного тромбоза эти пациенты должны быть немедленно направлены для проведения высокоточного подтверждающего обследования. По-видимому, следует смириться с тем, что у многих больных стационара и поликлиники, направленных на компьютерную томографию легких с контрастированием, патология не будет выявлена, но при высокой вероятности ТЭЛА этот метод должен при-| меняться во всех случаях.

■ Классификация тяжести легочной тромбоэмболии, определяющая стратегию ее неотложного лечения, основана на определении риска смерти в течение 30 дней. Ранняя (госпитальная или 30-дневная) смертность при этом зависит

от выраженности клинической симптоматики, тяжести дисфункции правого желудочка и повреждения его миокарда

Многодетекторная спиральная компьютерная томография (МСКТ) с контрастированием по точности мало уступает ангиопульмонографии и, что особенно важно, может применяться в амбулаторных условиях. Исследование может занять всего 15-20 мин, что дает возможность в случае положительного результата сразу начать лечение. Важно понимать, что, несмотря на высокую чувствительность (96-98%) и специфичность (83-100%) МСКТ, отрицательный результат не дает возможности полностью исключить легочную эмболию [9]. До настоящего времени неясно, имеет ли смысл проводить дополнительные исследования в таких, достаточно редких, случаях.

Как уже сказано, у 90% пациентов с ТЭЛА источником образования тромботических масс являются вены конечностей. При исследовании венозной системы больных с доказанной эмболией сосудов малого круга кровообращения ТГВ обнаруживают в 70% случаев [2], поэтому его выявление имеет большое значение в диагностике ВТЭ. К настоящему времени доказано, что при диагностике ТГВ компрессионная венозная ультрасонография при визуализации подколенно-бедренного сегмента обладает чувствительностью более 90% и специфичностью около 95% [2, 9].

Важным методом, нашедшим применение в диагностике ТГВ, является определение уровня D-димера в плазме пациента. Это вещество представляет собой продукт деградации фибрина, концентрация которого повышается при возникновении тромба. Поскольку увеличение концентрации D-ди-

мера связано с повышенной продукцией фибрина и активацией фибринолиза, подъем его может наблюдаться при онкологических заболеваниях, воспалении, инфекции, некрозе, диссекции аорты и т. д. Его концентрация также повышается с возрастом, поэтому метод не следует применять у пациентов старше 80 лет. Таким образом, повышение этого показателя не может использоваться для подтверждения ТЭЛА В то же время его нормальные значения с высокой долей достоверности исключают наличие ВТЭ. Необходимо помнить, что многое зависит от способа и точности методики определения D-димера. Его количественное определение с помощью иммуноферментного метода ELISE (анализатор Vidas) достигает чувствительности 95% и специфичности 40%, поэтому он применим для исключения ВТЭ не только при низком, но и при промежуточном риске его развития [2]. Следует также учитывать, что уровень D-димера может быть нормальным, если исследование проведено слишком рано, в самом начале тромбообразования.

Электрокардиография (ЭКГ) является, вероятно, самым распространенным и доступным в любом медицинском учреждении методом функциональной диагностики. Изменения на ЭКГ возникают в основном при массивной ТЭЛА и хорошо известны: синдром SIQIII в сочетании с инверсией зубца TIII и иногда с подъемом сегмента STIII, инверсия зубцов T V1_3, блокада правой ветви пучка Гиса, нередко в сочетании с инфарктоподобными изменениями, остро возникшая фибрилляция предсердий. Однако эти изменения неспецифичны и ненадежны при дифференциальном диагнозе легочной эмболии. Считается, что синдром SIQIII отличается от изменений на ЭКГ при нижнем инфаркте миокарда тем, что при нем нет изменений в II стандартном отведении. Мы неоднократно убеждались, что полагаться на этот признак нельзя. Тем не менее ЭКГ должна сниматься всем больным с возможной ТЭЛА для исключения инфаркта миокарда и других заболеваний.

Трансторакальная эхокардиография (ЭхоКГ) предоставляет значительно больше информации для диагностики, особенно в определении тяжести ТЭЛА. При ЭхоКГ могут быть выявлены признаки перегрузки правого желудочка (ПЖ) сердца давлением: его дилатацию и трехстворчатую регургитацию, которая дает возможность выявить легочную гипертензию. Удобство ультразвукового исследования сердца заключается прежде всего в возможности оценить все изменения сердца и гемодинамики в реальном времени, у постели больного, и при его тяжелом состоянии помогает быстрой диагностике ТЭЛА.

В то же время почти все эхокардиографические симптомы не являются специфичными и могут присутствовать при других заболеваниях, протекающих с поражением ПЖ. Периодически появляются сообщения о специфических, но обладающих низкой чувствительностью признаках ТЭЛА, которые можно увидеть при ЭхоКГ: симптом McConnell (гиперкинез или нормокинез верхушечной области ПЖ при гипокинезе и дилатации остальной его части), симптом 60/60 (время ускорения кровотока в устье легочной артерии < 60 мс при перепаде давления на трехстворчатом клапане при его

ТЭхоКГ: перегрузка ПЖ

Нет

Поиск других

причин, тромболизис/ эмболэктомия неоправданны

недостаточности < 60 мм рт. ст.) [2]. Однако столь же часто появляются работы, опровергающие диагностическое значение этих показателей [10]. Между тем отсутствие признаков перегрузки давлением ПЖ, его дисфункции, легочной гипертензии у больного со стойкой гипотонией или шоком при трансторакальной ЭхоКГ почти полностью исключает легочную эмболию как причину тяжелого состояния.

Достоверным симптомом ТЭЛА является визуализация тромба в легочном стволе и/или в крупной легочной артерии, которая чаще возможна при применении не трансторакальной, а чрес-пищеводной ЭхоКГ, которую иногда проводят тяжелым больным при невозможности провести МСКТ

Трансторакальная ЭхоКГ необходима также для определения степени поражения ПЖ, от которой зависит прогноз пациентов с закупоркой легочных артерий.

Кроме ЭхоКГ и МСКТ, об острой дисфункции ПЖ свидетельствует повышение уровня натрийуретического пептида BNP или его терминального предшественника NT-proBNP, а увеличение концентрации тропонинов I или T говорит о повреждении миокарда [1, 2]. Следует понимать, что тропо-нин исследуется в таких случаях не для дифференциального диагноза с инфарктом миокарда, а для выявления поражения ПЖ.

Таким образом, точная неинвазивная диагностика ТЭЛА, определение ее тяжести возможны на амбулаторном и стационарном этапе только при наличии соответствующего оборудования.

Классификация тяжести легочной тромбоэмболии, определяющая стратегию ее неотложного лечения, в настоящее время основана не на анатомической терминологии (массивная, субмассивная, немассивная), а на определении риска смерти в течение 30 дней [1, 2]. Было показано, что ранняя (госпитальная или 30-дневная) смертность этих пациентов

Рисунок 4. Алгоритм диагностики ТЭЛА и принятия решения о ее лечении у больных с шоком или стойкой гипотензией

Подозревается ТЭЛА + шок/гипотензия

Нет

Возможна ли немедленная МСКТ

Да

Доступно МСКТ, больной стабилизирован

МСКТ

ТЭЛА исключена

Другие тесты не доступны или больной нестабилен

ТЭЛА

Тромболизис/ эмболэктомия

Поиск других

причин, тромболизис/ эмболэктомия неоправданны

зависит от выраженности клинической симптоматики, тяжести дисфункции ПЖ и повреждения его миокарда (табл. 2). Для определения риска ранней смерти наиболее важной остается клиническая симптоматика. Самый высокий риск у больных с шоком или со стойкой гипотензией (с систолическим артериальным давлением < 90 мм рт. ст. или его снижением на > 40 мм рт. ст. от повседневного в течение 15 мин, без признаков гиповолемии, сепсиса и тяжелой аритмии). В этом случае при отсутствии противопоказаний проводится срочный тромболизис (I, А) или (при невозможности тром-болизиса) хирургическая (I, А) или катетерная эмболэктомия или фрагментация тромба (II Ь, С). У больных без симптомов шока, с нормальным артериальным давлением и признаками дисфункции ПЖ и/или повреждения миокарда риск ранней смерти промежуточный. К группе низкого риска относят больных с клиническими признаками ТЭЛА, подтвержденной инструментальными методами исследования (МСКТ, ангиопульмонография), но без шока или стойкой гипотен-зии, признаков дисфункции и повреждения ПЖ. Важно, что для пациентов с низким риском возможна ранняя выписка и

Таблица 2. Стратификация риска ранней смерти и стратегия лечения больных с ТЭЛА

Риск ранней смерти от ТЭЛА Факторы риска ранней смерти от ТЭЛА Стратегия лечения

Клинические (шок/гипотензия) Дисфункция ПЖ Повреждение миокарда

Высокий > 15% + + + Тромболизис/эмболэктомия

Невысокий Промежуточный 3-15% - + + Лечение в стационаре

+ -

- +

Низкий < 1% - - - Ранняя выписка и/или лечение на дому

Примечания: 1. При наличии шока или гипотензии и доказанной ТЭЛА не обязательно выявлять дисфункцию и/или повреждение миокарда ПЖ для определения риска ранней смерти от ТЭЛА. - 2. Дисфункция ПЖ: дилатация и гипокинез, признаки перегрузки давлением по данным ЭхоКГ и/или МСКТ или повышенный уровень BNP/NT-proBNP, повышенное давление в ПЖ по данным катетеризации. - 3. Повреждение миокарда: положительный тропонин Т или I.

продолжение лечения на дому или даже амбулаторное лечение с самого начала заболевания.

Современные алгоритмы диагностики ТЭЛА направлены на быстрое принятие решения о тактике лечения [1, 2]. При тяжелом состоянии больного, сопровождающемся шоком или стойкой гипотензией, при подозрении на ТЭЛА предлагается срочно провести МСКТ и начинать тромболизис или хирургическое лечение (рис. 4). Если МСКТ недоступно, следует выполнить ЭхоКГ. При наличии признаков перегрузки ПЖ и нестабильного состояния, недоступности МСКТ может быть также принято решение о проведении неотложного тромболизиса или эмболэктомии или фрагментации тромба. В тех случаях, когда состояние пациента улучшается и становится возможной его транспортировка, предпочтительно провести МСКТ.

При высокой клинической вероятности ТЭЛА у больного в стабильном состоянии при отсутствии шока и гипотонии следует провести МСКТ и при подтверждении диагноза начать лечение (рис. 5). Если вероятность легочной эмболии низкая, следует определить D-димер и при отрицательном результате прекратить ее дальнейший поиск. При наличии D-димера и исключении ТЭЛА необходимо с помощью компрессионной ультрасонографии попытаться выявить ТГВ и, при его наличии, начать лечение. При промежуточной клинической вероятности тактика зависит от чувствительности

Рисунок 5. Алгоритм диагностики ТЭЛА и принятия решения о ее лечении больных с невысоким риском ранней смерти. При использовании методики выявления О-димера с низкой чувствительностью алгоритм несколько иной

Таблица 3. Схемы режимов тромболизиса при ТЭЛА [2]

Препарат Режим введения Ускоренный режим

Стрептокиназа Нагрузочная доза 250 000 МЕ/30 мин, затем 100 000 МЕ/ч в течение 12-24 ч 1 500 000 МЕ за 2 ч

Урокиназа 4 400 МЕ/кг массы тела в течение 10 мин, затем 4 400 МЕ/кг/ч в течение 12-24 ч 3 000 000 МЕ за 2 ч

Тканевой активатор плазминогена 100 мг за 2 ч 0,6 мг/кг массы тела за 15 мин (максимальная доза 50 мг)

Подозревается ТЭЛА, шока, гипотензии нет

Оценить вероятность ТЭЛА на основании факторов риска и клинической симптоматики

Низкая или промежуточная клиническая вероятность

I

О-димер

Высокая клиническая вероятность

Отрицательный Положительный

> > 1

Лечение не показано

МСКТ

МСКТ

Нет ТЭЛА

ТЭЛА, начать лечение

Нет ТЭЛА

Проксимальная компрессионная ультрасонография

Лечение не показано

Нет ТГВ ТГВ

метода, применяемого в учреждении для определения D-димера: если это методика с высокой чувствительностью, то при отрицательном результате, так же как показано на рисунке 5, можно прекратить поиск тромбоэмболии. Если же используется методика с низкой чувствительностью, то при промежуточном уровне клинической вероятности ТЭЛА имеет смысл направлять пациентов на МСКТ без определения D-димера.

Лечение тяжелой ТЭЛА, сопровождающейся шоком или устойчивой гипотензией, проводится в отделении интенсивной терапии. Основной причиной смерти в таких случаях является острая правожелудочковая недостаточность. Поэтому такие пациенты требуют интенсивной гемодинамической и респираторной поддержки. При этом они достаточно плохо переносят гиперволемию. Возможно применение небольших объемов декстранов (500 мл). В случае удушья может применяться морфин, постоянная ингаляция кислорода. При резкой и устойчивой гипотонии применяют нор-адреналин. У больных с низким сердечным выбросом, но с близким к нормальному артериальным давлением рационально применение допамина и добута-мина. Появились сведения о применении левосимендана при тяжелой ТЭЛА [11].

Антикоагулянтная терапия при отсутствии противопоказаний должна назначаться всем больным с ТЭЛА, причем первые дозы должны вводиться уже при обоснованном подозрении на ее возникновение. При патологии, протекающей с шоком, гипотонией, у больных с почечной дисфункцией, риском кровотечения предпочтительно применение нефрак-ционированного гепарина (НФГ). Доза НФГ должна поддерживаться на таком уровне, чтобы удлинить активированное частичное тромбопластиновое время

ТЭЛА, начать лечение

Начать лечение

(АЧТВ) в 2-2,5 раза по сравнению с верхней границей нормы для данной лаборатории. Обычно НФГ вводится болюсом 80 ед/кг/ч, а затем с помощью инфузомата - 18 ед/кг/ч с дальнейшей коррекцией по величине АЧТВ. Детальное руководство по введению и подбору дозы НФГ при ТЭЛА представлено в таблице 12 приложения 1 к отечественным рекомендациям по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений [1].

Пациентам с шоком и гипотонией тромболизис при отсутствии противопоказаний проводится, как правило, с использованием стрептокиназы, урокиназы или тканевого активатора плазминогена. Кроме того, его проведение оправданно у больных с нормальным артериальным давлением и систолическим давлением в легочной артерии выше 50 мм рт. ст., у пациентов с повышенным уровнем тропо-нина. Перед началом введения стрептокиназы и урокиназы инфузию НФГ прерывают, затем начинают вновь. Схемы режимов тромболизиса представлены в таблице 3.

■ При высокой клинической вероятности ТЭЛА у больного в стабильном состоянии при отсутствии шока и гипотонии следует провести МСКТ и при подтверждении

диагноза начать лечение. Если вероятность легочной эмболии низкая,

следует определить D-димер и при отрицательном результате прекратить ее дальнейший поиск

Больные с ТЭЛА и невысоким риском ранней смерти получают лечение антикоагулянтами, как уже сказано, в стационаре и/или на дому. Привычной схемой является использование низкомолекулярных гепаринов или фондапаринукса с последующим переводом пациентов на оральные антикоагулянты. Эноксапарин (Клексан) в таких случаях вводится в лечебной дозе 1,5 мг/кг массы тела 1 раз в сутки или 1,0 мг/кг массы тела 2 раза в сутки, тинзапарин - 175 ЕД/кг массы тела 1 раз в сутки, фондапаринукс - от 5 до 10 мг 1 раз в сутки в зависимости от массы тела. Эти препараты не требуют мони-торирования АЧТВ, но могут контролироваться по уровню активности Х-фактора свертывания.

Их назначают на 5 дней, одновременно начиная титра-цию дозы варфарина по уровню международного нормализованного отношения (МНО). Когда МНО достигает 2 и выше и сохраняется таким в течение двух дней, гепарин или фон-дапаринукс отменяется, а прием варфарина продолжают в течение определенного периода времени, при этом МНО должно поддерживаться на уровне 2,0-3,0. Время, в течение которого после перенесенной ТЭЛА и/или ТГВ должен применяться антикоагулянт (чаще всего варфарин, но могут быть НМГ), зависит от причины и факторов риска ВТЭ - от 3-6 мес. до постоянного приема (табл. 4).

В последние годы созданы оральные антикоагулянты, которые более удобны при длительном приеме. Это т. н. селективные препараты, действующие только на один фак-

тор свертывания: ингибитор тромбина дабигатран этексилат (Прадакса) и ингибитор активированного Х-фактора (Ха) ривароксабан (Ксарелто). Удобство этих препаратов в том, что они имеют предсказуемую фармакодинамику, что позволяет их использовать в фиксированных дозах, без подбора и жесткого контроля показателей свертывающей системы. Кроме того, они мало взаимодействуют с другими лекарственными средствами и пищей.

Ингибиция Ха-фактора свертывания выглядит несколько предпочтительней, чем инактивация тромбина, поскольку Ха-фактор является базовой точкой запуска коагуляционного каскада. Каждая молекула фактора Xa приводит к образованию примерно 1 тыс. молекул тромбина. Ксарелто предотвращает выброс тромбина («тромбинового взрыва»), снижают выработку тромбина, в то же время уже существующий тромбин продолжает участвовать в поддержании первичного гемостаза [12]. Ингибиторы Ха-фактора доказали свою эффективность в лечении ТЭЛА невысокого риска и ТГВ с самого начала заболевания и далее, в профилактике рецидивов ВТЭ.

С ривароксабаном были проведены 2 исследования III фазы (EINSTEIN DVT и EINSTEIN PE), основными целями которых были:

1) оценить, обладает ли ривароксабан по крайней мере равной с эноксапарином или варфарином и другими антагонистами витамина К (АВК) эффективностью в качестве средства терапии острого симптомного ТГВ;

2) оценить, обладает ли ривароксабан по крайней мере равной с эноксапарином/АВК эффективностью в лечении острой симптомной ТЭЛА в сочетании с симптомным ТГВ или без него и профилактики рецидивирующих тромбоэм-болических осложнений [13, 14].

Критериями включения в эти исследования были подтвержденный острый симптомный проксимальный ТГВ в отсутствие симптомной ТЭЛА (EINSTEIN DVT) и подтвержденная острая симптомная ТЭЛА при наличии симптомного ТГВ или без него (EINSTEIN PE). Многочисленные критерии исключения, одинаковые для обоих исследований, свидетельствуют о тщательности отбора пациентов: тромбэкто-мия, установка кава-фильтра или тромболизис по поводу

Таблица 4. Длительность приема антикоагулянтов при ВТЭ [1]

Длительность лечения антикоагулянтами Предрасполагающие факторы

Неопределенно долго (пожизненно) Рецидив ВТЭ, установка кава-фильтра, тромбофилии (Лейденовская мутация, антифосфолипидный синдром, дефицит протеинов С и S), рак (первые 3-6 мес. НМГ, затем варфарин или НМГ, может быть прекращено после излечения)

От 3 мес. Возникший без явной причины

От 3 до 6 мес. Обратимые причины: операция, травма, острое нехирургическое заболевание, использование эстрогенов, беременность, установленный венозный катетер

текущего ТГВ и/или ТЭЛА; показания к АВК, отличающиеся от ТГВ и/или ТЭЛА; терапия антикоагулянтами более 48 ч до рандомизации, более чем однократный прием АВК до рандомизации, клиренс креатинина < 30 мл/мин; значимое заболевание печени или уровень аланиновой аминотрансферазы (АЛТ) > 3 верхних границ нормы; ожидаемая продолжительность жизни < 3 мес.; имеющееся кровотечение или его высокий риск; систолическое артериальное давление более 180 мм рт. ст. или диастолическое артериальное давление более 110 мм рт. ст.; несоблюдение надлежащих мер контрацепции способными к деторождению участницами, а также беременность и лактация; инфекционный эндокардит; участие в другом исследовании в течение 30 дней до скрининга, сопутствующий прием мощных ингибиторов или индукторов цитохрома P450 3A4 (CYP3A4).

EINSTEIN DVT/PE представляют собой многоцентровые рандомизированные открытые слепые исследования по крайней мере равной эффективности с длительностью исследуемой терапии 3, 6 или 12 мес. Конечные точки обоих исследований включали первичную конечную точку эффективности - симптомные рецидивирующие ВТЭ (комбинацию рецидивирующего ТГВ, фатальной или нефатальной ТЭЛА) и первичную конечную точку безопасности -большие и клинически значимые малые кровотечения, не совпадающие по критериям с большими. Всего в исследования вошло 8 282 человека, в группу ривароксабана - 4 151, в группу препаратов сравнения (Эноксапарин/АВК) - 4 131 пациент.

Дизайн исследований представлен на рисунке 6. После рандомизации пациенты в группе ривароксабана принимали препарат в дозе 15 мг 2 раза в сутки на протяжении в общей сложности 3 нед., далее в дозе 20 мг 1 раз в сутки. В группе сравнения пациентам вводили эноксапарин 2 раза в сутки в течение по крайней мере 5 дней в сочетании с АВК, после чего продолжали терапию АВК. Решение о продолжительности терапии (3, 6 или 12 мес.) принималось исследователями до рандомизации в соответствии с профилем риска пациентов и местными стандартами. Решение о приеме риварокса-бана по 15 мг 2 раза в сутки в течение 3 нед. было принято в связи с данными о подборе оптимальной дозы в более ран-

нем исследовании ODIXa-DVT, в котором более выраженная регрессия тромба к 21-му дню без рецидивирующих, сопровождающихся симптоматикой ВТЭ или связанных с ВТЭ летальных исходов наблюдалась у больных, принимавших препарат 2 раза в сутки [15]. Более высокая минимальная концентрация в плазме при режимах с приемом 2 раза в сутки и более интенсивный антикоагулянтный эффект являются положительными факторами в лечении острой фазы заболевания.

Результаты исследований представлены на рисунках 7 и 8. Было показано, что при терапии ривароксабаном у пациентов с острым симптомным ТГВ и/или ТЭЛА наблюдалась эффективность, сравнимая с эноксапарином и/или АВК. При анализе безопасности оказалось, что у ривароксабана имелась схожая с эноксапарином и/или АВК частота явлений первичной конечной точки. В то же время отмечалось превосходство Ксарелто в отношении больших кровотечений.

■ При терапии ривароксабаном у пациентов с острым симптомным ТГВ и/или ТЭЛА наблюдалась эффективность, сравнимая с эноксапарином и/или АВK

Эффективность и безопасность не зависели от возраста, массы тела, пола, функции почек, наличия злокачественных опухолей и тяжести ТГВ/ТЭЛА. Так, в группе ослабленных пациентов (n = 1 573), в которую были включены больные в возрасте более 75 лет или с клиренсом креатинина < 50 мл/мин и с низкой массой тела (< 50 кг), были показаны те же результаты, что и во всей группе: рецидив ВТЭ на ривароксабане 2,7%, на стандартной терапии 3,8%; больших кровотечений было статистически значимо меньше на рива-роксабане (1,3% на ривароксабане против 4,5% на стандартной терапии). Крайне важным является профилактика рецидивов ВТЭ у больных с активными онкологическими процессами. Результаты группы таких пациентов также представлены в объединенном анализе EINSTEIN DVT/PE (n = 597). Было показано, что рецидивы ВТЭ у этой категории обследованных на ривароксабане составили 5,1%, на эноксапарине и АВК - 7,1%, большие кровотечения - 2,8 и 5,0% соответственно [16]. Это дает основание использовать один препарат с самого начала ВТЭ (ривароксабан 15 мг 2 раза в день в течение первых 3 нед. с последующим переходом на дозу 20 мг один раз в день - для терапии острого ТГВ, ТЭЛА и их вторичной профилактики) [16].

Интересные данные были получены при обследовании первых 400 включенных в исследование EINSTEIN PE пациентов с помощью МСКТ или перфузионной сцинтиграфии легких, которая производилась через 3 нед. терапии. Было пока-

Рисунок 7. Первичная конечная точка эффективности в исследованиях EINSTEIN DVT/PE

Эноксапарин/АВК N = 4 131

____J_ИР1*

Ривароксабан N = 4 150

Отношение рисков = 0,89; р для по крайней мере равной эффективности < 0,0001 Средняя доля времени поддержания МНО в терапевтическом диапазоне = 61,7%

0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360

Время до события (дни) Количество пациентов, подвергающихся риску

Ривароксабан 4 150 4 018 3 969 3 924 3 604 3 579 3 283 1 237 1 163 1 148 1 102 1 034 938

Эноксапарин/АВК 4 131 3 932 3 876 3 826 3 523 3 504 3 236 1 215 1 149 1 109 1 071 1 019 939

Популяция назначенной терапии

зано, что при лечении ривароксабаном или эноксапарином и АВК в течение этого срока у больных с острой ТЭЛА отмечалось: полное исчезновение тромба у 41% пациентов, уменьшение размеров тромба у 47% пациентов, отсутствие изменений у 12% пациентов. Ухудшение обструкции сосудов за этот период выявлено не было. Различий в скорости лизирования тромба при использовании ривароксабана или эноксапари-на/АВК не отмечено [17].

Таким образом, в настоящее время имеется набор средств диагностики и препаратов, позволяющих выявлять и лечить

Рисунок 8. Первичная конечная точка безопасности в исследованиях EINSTEIN DVT/PE

I Ь

с 5

Эноксапарин/АВК N = 4 116

Эноксапарин/АВК Отношение рисков (95% ДИ)

n/N (%) Значение р

412/4 116 0,93 (0,81-1,06)

(10,0) р = 0,27

0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360

Время до события (дни) Количество пациентов, подвергающихся риску

Ривароксабан 4 130 3 768 3 671 3 406 3 2 70 3 210 1 928 1 051 1 009 936 878 853 453

Эноксапарин/АВК 4 116 3 738 3 618 3 330 3 186 3 125 1 711 1 025 981 907 857 823 369

Популяция оценки безопасности

ВТЭ на амбулаторном и стационарном этапе. У многих пациентов с ТГВ и/или ТЭЛА лечение следует начинать в поликлинике перед госпитализацией в стационар, у многих возможно и необходимо проводить терапию антикоагулянтами на дому после выписки из больницы или даже без госпитализации (больные с низким риском ранней смерти). Рациональное применение традиционных и новых оральных антикоагулянтов позволяет осуществлять адекватное лечение этих достаточно опасных заболеваний.

ЛИТЕРАТУРА

1. Российские клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений. Флебология, 2010, 4, 2(1): 1-37.

2. Guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolism. European Heart Journal, 2008, 29: 2276-2315.

3. Spirk D, Husmann M, Hayoz D, Baldi T et al. Predictors of in-hospital mortality in elderly patients with acute venous thrombo-embolism: the SWIss Venous ThromboEmbolism Registry (SWIVTER). European Heart Journal, 2012, 33: 921-926.

4. Beckman MG, Hooper WC, Critchley SE, Ortel TL Venous Thromboembolism. A Public Health Concern. Am J Prev Med, 2010, 38(4S): 495-501.

5. Spencer FA, Lessard D, Emery C, Reed G et al. Venous Thromboembolism in the Outpatient Setting. Arch Intern Med, 2007, 23, 167(14): 1471-1475.

6. Sweetland S, Green J, Liu B, de Gonzalez AB et al. Duration and magnitude of the postoperative risk of venous thromboembolism in middle aged women: prospective cohort study. BMJ, 2009, 3, 339: b4583.

7. Воробьева Н.А., Пономарева И.А. Венозный тромбоэмболизм — мифы и реальность. Трудный пациент, 2009, 6-7: 29-36.

8. Le Cal, Righini M, Roy PM, Sanches O et al. Prediction of pulmonary embolism in the emergency department: the revised Geneva score. Ann Intern Med, 2006, 7, 144 (3): 165-171.

9. Багрова И.В., Кухарчик Г.А., Серебрякова В.И., Константинова И.В., Капутин М.Ю. Современные подходы к диагностике тромбоэмболии легочной артерии. Флебология, 2012, 4: 35-42.

10. Valid U, Singer E, Marhefka GD, Kraft WK et al. Poor Positive Predictive Value of McConnells Sign on Transthoracic Echocardiography for the Diagnosis of Acute Pulmonary Embolism. Hospital Practice, 2013, 41, 3: 2154-8331.

11. Powell BP, Simes D. Levosimendan in acute pulmonary embolism. Anaesth Intensive Care, 2007, 35(5): 771-772.

12. Turpie AG. Oral, direct factor Xa inhibitors in development for the prevention and treatment of thromboembolic diseases. Thromb. Vasc. Biol. 2007, 27: 1238-1247.

13. Bauersachs R et al. Oral Rivaroxaban for Symptomatic Venous Thromboembolism. N Engl J Med., 2010, 23, 363(26): 2499-2510.

14. Buller HR, Prins MH, Lensing AWA, Decousus H et al. Oral Rivaroxaban for the Treatment of Symptomatic Pulmonary Embolism. N Engl J Med, 2012, 366: 1287-1297.

15. Agnelli G, Gallus A, Goldhaber SZ, Haas S et al. Treatment of Proximal Deep-Vein Thrombosis With the Oral Direct Factor Xa Inhibitor Rivaroxaban (BAY 59-7939): The ODIXa-DVT (Oral Direct Factor Xa Inhibitor BAY 59-7939 in Patients With Acute Symptomatic Deep-Vein Thrombosis) Study. Circulation July 10, 2007, 116: 180-187.

16. Prins MH, Lensing A, Bauersachs R, van Bellen B et al. Oral rivaroxaban versus standard therapy for the treatment of symptomatic venous thromboembolism: a pooled analysis of the EINSTEIN-DVT and PE randomized studies. Thrombosis Journal, 2013, 11, 21. http://wwwthrombosisjournal. com/content/11/1/21.

17. Van Es J, Douma RA, Kamphuisen PW, Gerdes VE et al. Clot resolution after 3 weeks of anticoagulant treatment for pulmonary embolism: comparison of computed tomography and perfusion scintigraphy J Thromb Haemost, 2013, 11: 679-685.