CC BY
10Ш£ фapmakoлoгия/pharmacology
терапию торасемидом
анализ медикаментозной терапии пациентов с хронической сердечной недостаточностью с учетом лекарственных взаимодействий на уровне cyp2с9 p450 в фокусе влияния на диуретическую -
к
Г
Адрес для переписки:
Гафурова Нупайсат Магомедовна, [email protected]
Для цитирования:
Ших Е.В., Гафурова Н.М. Анализ медикаментозной терапии пациентов с хронической сердечной недостаточностью с учетом лекарственных взаимодействий на уровне СУР2С9 Р450 в фокусе влияния на диуретическую терапию торасемидом. Фармакология & Фармакотерапия. 2023; 2: 20-25.
Ключевые слова:
сердечная недостаточность, петлевые диуретики, торасемид, СУР2С9, полипрагмазия, лекарственные взаимодействия
БО! 10.46393/27132129_2023_2_20
Резюме
Цель исследования: анализ медикаментозной терапии стационарных пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) с учетом лекарственных взаимодействий на уровне СУР2С9 и оценка влияния полипрагмазии на диуретическую терапию торасемидом.
Материал и методы. Проведен анализ медикаментозной терапии стационарных пациентов с ХСН с учетом лекарственных взаимодействий на уровне СУР2С9. В исследование были включены 68 пациентов (41 мужчина и 27 женщин; медиана возраста 76,5 [69,0-85,0] лет) с ХСН, принимавших в качестве петлевой диуретической терапии торасемид. Результаты. При анализе медикаментозной терапии стационарных пациентов с ХСН выявлено, что каждый пациент принимал в среднем по восемь лекарственных препаратов в сутки (Ме 8 [7-10], диапазон от 3 до 14). 58 (85,3%) пациентов помимо торасемида получали сопутствующую терапию лекарственными средствами (ЛС), которые так же, как и торасемид, метаболизируются с участием СУР2С9. Два (2,9%) пациента получали одновременно пять ЛС, которые метаболизируются с участием СУР2С9, 18 (26,5%) пациентов - четыре ЛС - субстрата СУР2С9, 17 (25%) пациентов - три ЛС - субстрата СУР2С9, 21 (30,9%) пациент - два ЛС - субстрата СУР2С9 и 10 (14,7%) пациентов принимали только торасемид. У 3 (4,4%) пациентов встречался ингибитор СУР2С9, 2 (3%) пациента принимали индуктор СУР2С9. В процессе стационарного лечения у 30 (44,1%) пациентов диуретическая терапия осталась без изменений, 27 (39,7%) пациентам доза торасемида была увеличена или произведена его замена на фуросемид, у 11 (16,2%) пациентов доза торасемида была уменьшена или произведена отмена петлевых диуретиков. В группе пациентов, которым потребовалось увеличение дозы торасемида или замена его на фуросемид, были выше показатели систолического давления в легочной артерии (р = 0,03), МТ-ргоВОТ (р = 0,043) и сывороточного креатинина (р = 0,034) по сравнению с группой пациентов, у которых не было необходимости в коррекции терапии. Количество одновременно принимаемых лекарственных препаратов оказалось выше у пациентов, которым потребовалось увеличение дозы торасемида или его замена на фуросемид, чем у пациентов без коррекции терапии и у тех, которым доза торасемида была уменьшена или произведена отмена диуретика (р = 0,036). Статистически достоверных различий по количеству одновременно принимаемых ЛС - субстратов СУР2С9 в группах выявлено не было (р = 0,378).
Заключение. В текущем исследовании каждый пациент с сердечной недостаточностью принимал в среднем по восемь лекарственных препаратов в сутки. Количество одновременно принимаемых лекарственных препаратов было достоверно выше среди пациентов, которым доза торасемида была увеличена или произведена его замена на фуросемид (р = 0,036). 58 (85,3%) пациентов помимо торасемида получали сопутствующую терапию ЛС, которые так же, как и торасемид, метаболизируются с участием СУР2С9. Статистически достоверных различий в отношении количества одновременно принимаемых ЛС - субстратов СУР2С9 и необходимости коррекции диуретической терапии не выявлено
(р = 0,378).
20
фармакология & фармакотерапия / Выпуск № 2, 2023
фармакология/pharmacology vli
analysis of drug therapy in patients with chronic heart failure, taking into account drug interactions at the level of cyp2c9 p450 with focus on the impact to torasemide diuretic therapy
E.V. Shikh, N.M. Gafurova I.M. Sechenov First Moscow State Medical University
For correspondence:
Nupaysat M. Gafurova, [email protected]
Key words:
heart failure, loop diuretics, torasemide, CYP2C9, polypharmacy, drug interactions
For citation:
Shikh E.V., Gafurova N.M. Analysis of drug therapy in patients with chronic heart failure, taking into account drug interactions at the level of CYP2C9 P450 with focus on the impact to torasemide diuretic therapy. Pharmacology & Pharmacotherapy. 2023; 2: 20-25. DOI 10.46393/27132129_2023_2_20
Summary
The purpose of the study: analysis of drug therapy in hospital patients with chronic heart failure (HF), taking into account drug interactions at the CYP2C9 level, and effect assessment of polypharmacy on torasemide diuretic therapy.
Material and methods. The drug therapy of hospital patients with HF was analyzed taking into account drug interactions at the CYP2C9 level. The study included 68 patients (41 men and 27 women, median age 76.5 [69.0-85.0]) with HF treated with torasemide as a loop diuretic therapy.
Results. The analysis of drug therapy in hospital patients with HF indicated that each patient took an average of 8 medications per day (Me 8 [7-10], range from 3 to 14). 58 patients (85.3%), in addition to torasemide, received concomitant therapy with drugs that are metabolized, like torasemide, by CYP2C9. 2 patients (2.9%) received simultaneously 5 drugs that are metabolized by CYP2C9, 18 patients (26.5%) received 4 drug-substrates CYP2C9, 17 patients (25%) received 3 drug-substrates CYP2C9, 21 patients (30.9%) received 2 drug-substrates CYP2C9 and 10 patients (14.7%) took only torasemide. 3 patients (4.4%) on therapy had a CYP2C9 inhibitor, 2 patients (3%) were taking a CYP2C9 inducer. During hospital treatment of 30 patients (44.1%) diuretic therapy remained unchanged, in 27 patients (39.7%) the dose of torasemide was increased or switched to furosemide, in 11 patients (16.2%) the dose of torasemide was reduced or withdrawn from loop diuretic. In the group of patients who required an increase in the dose of torasemide or switched to furosemide pulmonary hypertension (p = 0.03), NT-proBNP (p = 0.043) and serum creatinine (p = 0.034) were higher than in the group of patients with unchanged therapy. The number of concomitantly taken drugs was higher in the group of patients who required an increase in the dose of torasemide or switched to furosemide than in patients without changes in therapy and in those who had a torasemide dose reduction or withdrawal (p = 0.036). There were no statistically significant differences in the number of simultaneously taken drug-substrates CYP2C9 in the groups (p = 0.378). Conclusion. In the current study, each patient with heart failure took an average of 8 medications per day. The number of simultaneously taken drugs was significantly higher in patients with an increase in the dose of torasemide or switched to furosemide (p = 0.036). 58 patients (85.3%), in addition to torasemide, received concomitant therapy with drugs that are metabolized, like torasemide, by CYP2C9. There were no statistically significant differences in the number of simultaneously taken drug-substrates CYP2C9 and the requirement for changes in diuretic therapy (p = 0.378).
Введение
Сердечная недостаточность (СН) является одним из самых частых осложнений целого ряда заболеваний сердечно-сосудистой системы и представляет глобальную проблему. Ее предполагаемая распространенность составляет 38 млн пациентов во всем мире, и этот показатель увеличивается с возрастом населения [1]. Фармакотерапия - ведущий метод лечения хронической сердечной недостаточности (ХСН). В то время как лечение ХСН с низкой фракцией выброса (ФВ) имеет большую доказательную базу для последовательной медикаментозной терапии, при лечении пациентов с сохранной или со слегка сниженной ФВ основной стратегией является контроль симптомов и факторов
риска. Диуретики обеспечивают облегчение симптомов при всех типах сердечной недостаточности, при терапии сердечной недостаточности с низкой ФВ рекомендовано использовать препараты с прогностическими преимуществами: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), антагонисты рецепторов ангиотензина II (АРА), ингибиторы рецепторов ангиотензина-неприлизина (АРНИ), бета-адреноблокаторы (БАБ), антагонисты мине-ралокортикоидных рецепторов (АМКР) и ингибиторы на-трий-глюкозного котранспортера 2-го типа (иНГКТ-2) [2].
Применение препаратов с доказанной эффективностью в соответствии с международными и национальными рекомендациями, с одной стороны, приводит к по-
TW£ фармакология/pharmacology
вышению показателей выживаемости среди пациентов с ХСН, а с другой стороны, предрасполагает к полипраг-мазии, даже без учета необходимости медикаментозной терапии сопутствующих заболеваний [3]. Полипрагмазией обычно называют длительное применение пяти и более лекарственных препаратов. Общие тенденции полипраг-мазии усиливаются во всем мире, что обусловлено ростом мультиморбидности и увеличением доли пожилых людей [4, 5]. Полипрагмазия связана с возрастанием частоты неблагоприятных исходов. Обзор полипрагмазии у пожилых людей подтвердил увеличение проблем, связанных с лекарственными взаимодействиями, госпитализацией и смертностью, а также то, что побочные реакции на лекарства были основной причиной госпитализации у 90% пожилых пациентов с полипрагмазией [5].
Оптимизация диуретической терапии у пациентов с сердечной недостаточностью является сложной задачей со многими нерешенными вопросами. Резистентность к диуретикам связана с неблагоприятным прогнозом и повышенным риском повторных госпитализаций. В то же время из-за возможных электролитных нарушений, ухудшения почечной функции, симптоматической гипотензии и дальнейшей нейрогормональной активации рекомендуется использовать петлевую диуретическую терапию в наименьшей дозе, которая достаточна для поддержания эуволемии [6]. Петлевые диуретики остаются препаратами выбора для лечения пациентов с сердечной недостаточностью и используются почти в 80% случаев [7]. Ряд преимуществ по сравнению с другими петлевыми диуретиками имеет торасемид: высокая биодоступность, более длительный период полувыведения и продолжительность действия, благоприятные нейрогормональные и антифи-бротические эффекты. В метаболическом клиренсе тора-семида, как и многих лекарственных средств (ЛС) (нестероидные противовоспалительные средства, пероральные антикоагулянты, антигипертензивные препараты, пер-оральные гипогликемические средства и др.), участвует CYP2C9. Нарушение активности CYP2C9 вследствие метаболического взаимодействия (индукция, ингибирование) или фармакогенетической изменчивости лежит в основе побочных реакций на лекарственные средства, которые связаны с этим ферментом [8].
Цель исследования состояла в анализе медикаментозной терапии стационарных пациентов с ХСН с учетом лекарственных взаимодействий на уровне CYP2C9 и оценке влияния полипрагмазии на диуретическую терапию то-расемидом.
Материал и методы
Обсервационное исследование проводилось в соответствии с Хельсинкской декларацией. В исследование были включены 68 пациентов с ХСН, получавшие в качестве петлевой диуретической терапии торасемид, из них 41 (60,3%) мужчина, 27 (39,7%) женщин. Возраст исследуемых был от 42 до 93 лет (медиана возраста 76,5 [69,0-85,0] лет). Все пациенты проходили стационарное обследование и лечение в отделении кардиологии ФГБУ «ОБП». Про-
ведение исследования было одобрено локальным этическим комитетом Сеченовского Университета (протокол № 05-18 от 16.05.2018). Критериями исключения являлись: индивидуальная непереносимость торасемида; тяжелая почечная и печеночная недостаточность; выраженные электролитные нарушения; гиповолемия; гликозидная интоксикация; сахарный диабет в стадии декомпенсации, выраженное мнестико-интеллектуальное снижение. Всем участникам проводилось стандартное клинико-лаборатор-но-инструментальное обследование: общий осмотр, оценка субъективного восприятия одышки по десятибалльной шкале Борга, лабораторные исследования (общий анализ крови и мочи, биохимический анализ крови с исследованием NT-proNBP, коагулограмма), электрокардиография в 12 стандартных отведениях, рентгенологическое исследование легких, эхокардиография (ЭхоКГ). Все диагнозы установлены на основании актуальных российских рекомендаций с учетом данных анамнеза пациентов. Анализ путей метаболизма медикаментозной терапии проведен по данным литературы интернет-источников drugs.com, drugbank.com. Статистическая обработка результатов проводилась в SPSS Statistics 26.0. Количественные показатели оценивались на предмет соответствия нормальному распределению с помощью показателей эксцесса и асимметрии, а также критериев Шапиро-Уилка или Колмогорова-Смирнова. Учитывая ненормальное распределение количественных показателей, данные представлены в виде медианы (Ме) и интерквантильного размаха [25%; 75%], а также в виде процентных долей. Сравнительный анализ выполнялся с использованием критерия Краскела-Уолли-са с учетом поправки Бонферрони. Различия считались статистически значимыми при р < 0,05.
Результаты
Основными причинами развития ХСН являлись следующие заболевания: у 31 пациента (46%) - фибрилляция предсердий, у 18 (26%) - постинфарктный кардиосклероз, у 10 (15%) - гипертоническая болезнь, 9 (13%) - приобретенные пороки сердца. Из сопутствующих заболеваний наиболее часто у исследуемых пациентов встречались гипертоническая болезнь (99%), фибрилляция предсердий (74%), ишемическая болезнь сердца (65%), сахарный диабет 2-го типа (31%), обструктивные болезни легких (19%), перенесенное нарушение мозгового кровообращения (13%).
Согласно результатам ЭхоКГ, у 49 (72%) пациентов диагностирована сердечная недостаточность с сохраненной фракцией выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) (> 50%), у 12 (18%) - со слегка сниженной ФВ ЛЖ (41-49%), у 7 (10%) - с низкой ФВ ЛЖ (< 40%).
Все участники исследования получали диуретическую терапию торасемидом, дополнительно назначались следующие диуретики: спиронолактон - 33 (48,6%) пациентам, эплеренон - 10 (14,7%), гидрохлортиазид - 8 (11,8%), индапамид - 2 (2,9%), хлорталидон - 1 (1,5%) пациенту.
Помимо диуретической терапии, 62 (91,2%) пациента принимали иАПФ или АРА, 56 (82,4%) - БАБ, 54 (79,4%) - ги-полипидемические препараты, 50 (73,5%) - антикоагулянты,
фармакология/рнаямасоюсу уи
Таблица 1. Лекарственные средства, применяемые участниками исследования
Группа препаратов Название препарата Кол пац ичество иентов
абс 1%
БАБ Бисопролол 44 64,7
Соталол 10 14,7
Метопролол 2 2,9
АРА Лозартан 18 26,5
Валсартан 13 19,1
Сакубитрил + валсартан 4 5,9
Телмисартан 3 4,4
Азилсартан 2 2,9
Кандесартан 2 2,9
Эпросартан 1 1,5
ИАПФ Периндоприл 12 17,6
Эналаприл 6 8,8
Хинаприл 1 1,5
Антиагреганты Ацетилсалициловая кислота 17 25
Клопидогрел 9 13,2
Тикагрелор 1 1,5
Антикоагулянты Апиксабан 23 33,8
Ривароксабан 23 33,8
Дабигатран 4 5,9
ИПП Пантопразол 34 50
Омепразол 10 14,7
Гиполипидемические Аторвастатин 25 36,8
Розувастатин 25 36,8
Эзетимиб 2 2,9
Симвастатин 1 1,5
Фенофибрат 1 1,5
Диуретики Спиронолактон 33 48,5
Эплеренон 10 14,7
Гидрохлортиазид 8 11,8
Индапамид 2 2,9
Хлорталидон 1 1,5
Блокаторы Са-каналов Амлодипин 11 16,2
Верапамил 2 2,9
Лерканидипин 2 2,9
Нифедипин 1 1,5
Гипогликемические Метформин 9 13,2
средства Вилдаглиптин 7 10,3
Гликлазид 3 4,4
Линаглиптин 3 4,4
Дапаглифлозин 2 2,9
Глимепирид 1 1,5
Эмпаглифлозин 1 1,5
Другие лекарственные Аллопуринол 21 30,9
средства Препараты железа 11 16,2
Тамсулозин 10 14,7
Моксонидин 7 10,3
Левотироксин 6 8,8
Лаппаконитина гидробромид 5 7,4
Гидроксизин 4 5,9
Дигоксин 4 5,9
Амиодарон 3 4,4
Изосорбид 3 4,4
Леводопа 3 4,4
Мемантин 3 4,4
Пирибедил 3 4,4
Урсодезоксихолевая кислота 3 4,4
Дутастерид 2 2,9
Карбамазепин 2 2,9
Силодозин 2 2,9
Алфузозин 1,5
Амитриптилин 1,5
Бенсеразид 1,5
Вилантерола трифенатат 1,5
Умеклидиния бромид 1,5
Бетагистин 1,5
Кветиапин 1,5
Мебеверин 1,5
Панкреатин 1,5
Прамипексол 1,5
Солифенацина сукцинат 1,5
Сульфасалазин 1,5
Тимазол 1,5
Тразодона гидрохлорид 1,5
Фебуксостат 1,5
44 (64,7%) - ингибиторы протонной помпы (ИПП), 27 (39,7%) - антиагреганты, 26 (38,2%) - гипогликемиче-ские препараты, 22 (32,4%) - гипоурикемические средства, 16 (23,5%) - блокаторы Са-каналов и другие ЛС (табл. 1).
По результатам анализа путей метаболизма ЛС, применяемых в терапии пациентов, определено, что ингибитором СУР2С9 являлся амиодарон, индуктором СУР2С9 - карбамазепин, субстратами СУР2С9 - тора-семид, лозартан, валсартан, азилсартан, кандесартан, апиксабан, ацетилсалициловая кислота, клопидогрел, ро-зувастатин, симвастатин, глимепирид, дапаглифлозин, фе-буксостат.
В проводимом исследовании каждый пациент принимал от трех до 14, а в среднем по восемь ЛС в сутки (Ме 8 [7-10]). 58 (85,3%) пациентов помимо торасемида получали сопутствующую терапию ЛС, которые так же, как и торасемид, метаболизируются с участием СУР2С9. При более детальном анализе терапии выявлено, что 2 (2,9%) пациента получали одновременно пять ЛС, которые мета-болизируются с участием СУР2С9, 18 (26,5%) пациентов -четыре ЛС - субстрата СУР2С9, 17 (25%) пациентов - три ЛС - субстрата СУР2С9, 21 (30,9%) пациент - два ЛС - субстрата СУР2С9 и 10 (14,7%) пациентов принимали только торасемид. В сопутствующей терапии у 3 (4,4%) пациентов встречался ингибитор СУР2С9 - амиодарон, 2 (3%) пациента принимали индуктор СУР2С9 - карбамазепин (рис. 1).
В процессе госпитализации у 30 (44,1%) пациентов диуретическая терапия осталась без изменений, 27 (39,7%) пациентам доза торасемида была увеличена или произведена его замена на фуросемид, 11 (16,2%) доза торасемида была уменьшена или произведена отмена петлевых диуретиков. В результате сравнения данных групп по возрасту, индексу массы тела (ИМТ), показателям ЭхоКГ (ФВ ЛЖ и систолическое давление в легочной артерии (СДЛА)), лабораторным показателям (М-терминальный фрагмент натрийуретического пропептида мозгового (МТ-ргоБОТ), сывороточный креатинин), количеству одновременно принимаемых ЛС и ЛС - субстратов СУР2С9 были установлены статистически значимые различия по следующим по-
Ингибитор ОУР2С9
Рис. 1. Сопутствующая терапия лекарственными средствами -субстратами, ингибиторами и индукторами СУР2С9
tmïï фармакология/pharmacology
казателям: СДЛА (p = 0,03), уровень NT-proBNP (p = 0,027), уровень сывороточного креатинина (p = 0,03), количество одновременно принимаемых ЛС (p = 0,036) (табл. 2).
В группе пациентов, которым потребовалось увеличение дозы торасемида или замена его на фуросемид, были выше показатели СДЛА (p = 0,03), NT-proBNP (p = 0,043) и сывороточного креатинина (p = 0,034) по сравнению с группой пациентов, которым коррекция терапии не требовалась. Выявлено, что количество одновременно принимаемых лекарственных препаратов также выше в группе необходимости увеличения дозировки торасемида или замены на фуросемид, чем в группе без коррекции терапии и группе уменьшения дозы торасемида или отмены петлевой диуретической терапии (рис. 2). Статистически достоверных различий по количеству одновременно принимаемых ЛС -субстратов CYP2C9 в группах выявлено не было (p = 0,378).
Обсуждение
Полипрагмазия и сердечная недостаточность становятся все более распространенными вледствие старения населения и роста мультиморбидности [9]. В проведенном исследовании полипрагмазия присутствовала у большинства пациентов, что ожидаемо, так как лечение сердечной недостаточности само по себе предрасполагает к назначению нескольких препаратов, а с учетом наличия сопутствующих заболеваний полипрагмазия практически неизбежна. Популяция людей с сердечной недостаточностью
I m
Р &
О (D
Πd
ГО о
(D
14 -, 12 -10 -8 -6 -4 -
2 -
14
14
3
_
Доза торасемида Увеличение дозы Уменьшение
без изменений торасемида дозы торасемида
или замена или отмена
на фуросемид петлевого диуретика
Петлевая диуретическая терапия Рис. 2. Количество одновременно принимаемых лекарственных средств в зависимости от диуретической терапии
стареет вследствие более эффективного кардиологического лечения, лучшей терапии сопутствующих заболеваний и общих тенденций в ожидаемой продолжительности жизни на уровне населения; как следствие, увеличивается коморбидность и возрастает риск полипрагмазии [10, 11]. В среднем пациенты с СН принимают 6,8 рецептурных препарата в сутки [12], а среднее общее количество рецептурных и безрецептурных препаратов достигает 13,3 [13]. Известно, что сопутствующие лекарства могут вызывать и усугублять сердечную недостаточность посредством прямой миокардиальной токсичности (отрицательные инотропный, лузитропный, хронотропный эффекты) из-за обострения артериальной гипертензии вследствие задержки натрия, а также в связи с лекарственными взаимодействиями, которые ограничивают положительные эффекты препаратов, применяемых при сердечной недостаточности [13]. По мере увеличения количества принимаемых лекарственных препаратов увеличивается вероятность побочных эффектов и взаимодействий между ними. Известно, что у пациентов, принимающих по крайней мере два рецептурных препарата, риск неблагоприятного лекарственного взаимодействия составляет 13%, при применении четырех препаратов он увеличивается до 38%, а при использовании семи и более препаратов возрастает до 82% [14]. В проведенном исследовании пациенты в среднем получали по восемь лекарственных препаратов в сутки. Интересно, что необходимость в увеличении дозы петлевого диуретика то-расемида или его замены на фуросемид была связана с приемом большего количества лекарственных препаратов. С одной стороны, выявленная тенденция может быть обусловлена более выраженными проявлениями ХСН и почечной недостаточности, так как у этих пациентов были выше показатели NT-proBNP и сывороточного креатинина, а с другой стороны, возможно, влияние самой полипрагмазии обусловило необходимость увеличения дозы торасемида или замены его на фуросемид.
По мере того как частота полипрагмазии растет, а схемы лечения становятся более сложными, возрастает риск потенциального CYP450-опосредованного лекарствен-
Таблица 2. Результаты сравнения клинико-лабораторно-инструментальных показателей в зависимости от диуретической терапии
Показатели Диуретическая терапия p
Без изменений (n = 30) Увеличение дозы торасемида или замена на фуросемид (n = 27) Снижение дозы торасемида или отмена петлевой диуретической терапии (n = 11)
Возраст (полных лет), Ме [О1-О3] 75,5 [64-84] 77 [71-88] 78 [69-84] 0,334
ИМТ (кг/м2), Ме [СИ-СУ 30,8 [24,1-35,1] 30,1 [27,2-33] 27,6 [24,6-33,1] 0,641
ФВ ЛЖ по ЭхоКГ (%), Ме [01-03] 66 [60,5-71,5] 60 [47,8-67,3] 62 [45-67,5] 0,273
СДЛА по ЭхоКГ (мм рт. ст.), Ме [Оч-Оз] 36 [30-42] 43,5 [37,5-58,5] 40 [30-48] 0,030* p1-2 = 0,030
ЫТ-ргоВЫР (пг/мл), Ме [Оч-О3] 259 [151-1783] 1272 [733-2816] 1540 [696-4426,5] 0,027* p1-2 = 0,043
Сывороточный креатинин (мкмоль/л), Ме [О1-О3] 81 [73-102] 114,5 [86-148] 89 [68,5-127,5] 0,030* p1-2 = 0,034
Количество одновременно принимаемых ЛС, Ме [О1-О3] 7,5 [7-9] 9 [8-10] 7 [4-9] 0,036*
Количество одновременно принимаемых ЛС - субстратов CYP2C9, Ме [ОЧ-О3] 1 [1-2] 2 [1-3] 2 [1-3] 0,378
Примечание. р - уровень значимости, рассчитанный с помощью критерия Краскела-Уоллиса с учетом поправки Бонферрони. * Различия показателей статистически значимы (р < 0,05).
фармакология/pharmacology vli
ного взаимодействия, так как метаболизм ЛС, осуществляе- 3.
мый системой цитохромов Р450, является основным путем выведения большого количества лекарств [15]. Способность одной изоформы CYP450 метаболизировать несколько суб- 4. стратов ответственна за лекарственные взаимодействия, связанные с конкурентным ингибированием. В соответствии с механизмом конкурентного ингибирования каж- 5. дый субстрат фермента является потенциальным лекарством-ингибитором по отношению к другому субстрату, метаболизируемому тем же ферментом [16]. Метаболизм 6. торасемида в печени происходит при участии изофермента CYP2C9 с образованием трех метаболитов, основной из которых является фармакологически неактивным, а два других метаболита обладают некоторой диуретической активно- 7. стью, но их концентрация слишком мала, чтобы оказывать какое-либо значимое клиническое действие [17]. Гипотетически применение комбинации торасемида с другими ЛС, метаболизм которых также происходит с участием CYP2C9, может приводить к снижению элиминации торасемида, 8. вызывая более выраженный диуретический эффект по механизму конкурентного ингибирования. В проведенном исследовании 58 (85,3%) пациентов в сопутствующей терапии 9. принимали ЛС - субстраты CYP2C9, однако значимых различий по количеству одновременно принимаемых ЛС - субстратов CYP2C9 и необходимостью изменения дозирования 10. торасемида выявлено не было. Данные результаты, с одной стороны, можно объяснить малым объемом выборки пациентов, а с другой стороны, наличием контррегулирующих 11. механизмов, таких как увеличение почечной элиминации торасемида и участие других ферментов, включая CYP2C8, в биотрансформации торасемида [18, 19].
12.
Заключение
Полипрагмазия широко распространена среди пациентов с сердечной недостаточностью. В представлен- 13. ном исследовании каждый пациент с сердечной недостаточностью принимал в среднем по восемь лекарственных препаратов в сутки. Выявлено, что количество одновре- 14. менно принимаемых лекарственных препаратов достоверно выше среди пациентов, которым доза торасемида была увеличена или произведена его замена на фуросе- 15. мид (p = 0,036). 58 (85,3%) пациентов помимо торасемида получали сопутствующую терапию ЛС, которые так же, как и торасемид, метаболизируются с участием CYP2C9. Статистически достоверных различий по количеству од- 16. новременно принимаемых ЛС - субстратов CYP2C9 и необходимости коррекции диуретической терапии не выявлено (p = 0,378).
17.
Литература
1. Braunwald E. The war against heart failure: the Lancet lecture. 18. Lancet. 2015; 385 (9970): 812-824.
2. Ларина В.Н., Скиба И.К., Скиба А.С. Краткий обзор обновлений клинических рекомендаций по хронической 19. сердечной недостаточности Европейского общества кардиологов 2021 года. Российский кардиологический журнал. 2022; 27 (2): 4820.
Roger V.L., Weston S.A., Redfield M.M. et al. Trends in heart failure incidence and survival in a community-based population. JAMA. 2004; 292 (3): 344-350.
Masnoon N., Shakib S., Kalisch-Ellett L., Caughey G.E. What is polypharmacy? A systematic review of definitions. BMC Ger-iatr. 2017; 17 (1): 230.
Wastesson J.W, Morin L., Tan E.C., Johnell K. An update on the clinical consequences of polypharmacy in older adults: a narrative review. Expert Opin. Drug Saf. 2018; 17 (12): 1185-1196. Galve E., Mallol A., Catalan R. et al. Clinical and neurohumoral consequences of diuretic withdrawal in patients with chronic, stabilized heart failure and systolic dysfunction. Eur. J. Heart Fail. 2005; 7 (5): 892-898.
Chioncel O., Lainscak M., Seferovic P.M. et al. Epidemiology
and one-year outcomes in patients with chronic heart failure
and preserved, mid-range and reduced ejection fraction: an
analysis of the ESC Heart Failure Long-Term Registry. Eur.
J. Heart Fail. 2017; 19 (12): 1574-1585.
Rettie A.E., Jones J.P. Clinical and toxicological relevance
of CYP2C9: drug-drug interactions and pharmacogenetics.
Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2005; 45: 477-494.
Beezer J., Al Hatrushi M., Husband A. et al. Polypharmacy
definition and prevalence in heart failure: a systematic review.
Heart Fail. Rev. 2022; 27 (2): 465-492.
Wong C.Y., Chaudhry S.I., Desai M.M., Krumholz H.M.
Trends in comorbidity, disability, and polypharmacy in heart
failure. Am. J. Med. 2011; 124 (2): 136-143.
Rushton C.A., Stromberg A., Jaarsma T., Kadam U.T. Multi-
drug and optimal heart failure therapy prescribing in older
general practice populations: a clinical data linkage study. BMJ
Open. 2014; 4 (1): e003698.
Page R.L. 2nd, O'Bryant C.L., Cheng D. et al. Drugs that may cause or exacerbate heart failure: a scientific statement from the American Heart Association. Circulation. 2016; 134 (6): e32-e69. Cobretti M.R., Page R.L. 2nd, Linnebur S.A. et al. Medication regimen complexity in ambulatory older adults with heart failure. Clin. Interv. Aging. 2017; 12: 679-686. Goldberg R.M., Mabee J., Chan L., Wong S. Drug-drug and drug-disease interactions in the ED: analysis of a high-risk population. Am. J. Emerg. Med. 1996; 14 (5): 447-450. Doan J., Zakrzewski-Jakubiak H., Roy J. et al. Prevalence and risk of potential cytochrome P450-mediated drug-drug interactions in older hospitalized patients with polypharmacy. Ann. Pharmacother. 2013; 47 (3): 324-332. Deodhar M., Al Rihani S.B., Arwood M.J. et al. Mechanisms of CYP450 inhibition: understanding drug-drug interactions due to mechanism-based inhibition in clinical practice. Pharmaceutics. 2020; 12 (9): 846.
Knauf H., Mutschler E. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of torasemide. Clin. Pharmacokinet. 1998; 34 (1): 1-24. Schwartz S., Brater D.C., Pound D. et al. Bioavailability, phar-macokinetics, and pharmacodynamics oftorsemide in patients with cirrhosis. Clin. Pharmacol. Ther. 1993; 54 (1): 90-97. Miners J.O., Coulter S., Birkett D.J., Goldstein J.A. Torsemide metabolism by CYP2C9 variants and other human CYP2C subfamily enzymes. Pharmacogenetics. 2000; 10 (3): 267-270.
